A bexiga não é um ambiente estéril e a recente descoberta da microbiota urinária gerou novas linhas de investigação. Sob esta perspetiva, foi realizado um estudo transversal num grande centro médico dos Estados Unidos, que incluiu 224 mulheres adultas que não sofrem de incontinência, com uma idade média de 48 anos e, na sua maioria, caucasianas (66%) e com excesso de peso (IMC* médio de 29,96 kg/m2). As participantes realizaram um exame físico para um potencial prolapso e completaram um questionário (bexiga hiperativa, qualidade de vida, peso, idade, etc.). Uma amostra de urina foi obtida, com recurso a um cateter, de forma a caracterizar a sua microbiota urinária.

Os dois métodos escolhidos

Compararam-se três métodos diferentes de análise: o método padrão, a cultura expandida quantitativa de urina ou protocolo EQUC (grande volume de urina, incubação sobre diversas condições, incubação prolongada) e a sequenciação de RNA. Com o método padrão, foram detetadas bactérias em 13 amostras (6%), com o protocolo EQUC em 115 amostras (51%) e com a sequenciação de RNA em 141 amostras (63%), das quais 89 eram comuns com o protocolo EQUC. O protocolo EQUC e/ou a sequenciação de RNA parecem ser os melhores métodos, enquanto que o método padrão não é recomendado devido à quantidade de falsos negativos que produz.

Os diferentes tipos de microbiota urinária

Os resultados obtidos mostram que a microbiota na bexiga é variável, permitindo a definição de tipos de microbiota baseados na predominância (> 50%) de um grupo taxonómico. O tipo de microbiota mais comum é o dominado por Lactobacillus (19%), sem diferenças relacionadas com a idade, menopausa, ter ou não filhos, relações sexuais ou até mesmo a etnia (embora se saiba que a microbiota de mulheres com etnia africana é normalmente dominada por lactobacilli). De seguida observou-se Streptococcus, misto (sem nenhum grupo taxonómico predominante), Gardnerella e Escherichia tipos de microbiota. O tipo Gardnerella foi o mais comum entre mulheres mais jovens (média de 36 anos) e a Escherichia nas mulheres com mais idade (média de 60 anos). O tipo de microbiota misto foi frequentemente observado em mulheres afro-americanas (46%).

Causas e consequências?

Uma possível explicação para os vários tipos de microbiota são as hormonas, especialmente por ser conhecido o seu efeito benéfico no crescimento de Lactobacillus na vagina e no trato urinário inferior. De qualquer forma, as suas consequências biológicas ainda são desconhecidas. Os diferentes tipos de microbiota podem conferir proteção ou dar origem a uma predisposição a distúrbios urinários, incluindo incontinência, hiperatividade ou infeções. De qualquer forma, os peritos insistem que o tratamento médico deve preservar ou restaurar a microbiota urinária nativa, especialmente lactobacilli, pois uma alteração nesta comunidade microbiológica poderá aumentar a suscetibilidade à infeção.

^{* Índice de massa corporal}

Os doentes com insuficiência renal sofrem frequentemente de distúrbios metabólicos graves. A diabetes é a principal causa de doença renal em estádio final e subsequente transplante renal (TR), enquanto 20% dos doentes normoglicémicos anteriormente ao TR desenvolveram diabetes pós-transplante renal (DMPT) no prazo de um ano da operação. O tratamento imunossupressor feito pelos doentes após TR é largamente responsável por isso, já que se sabe que é indutor de resistência à insulina, mas isso não explica o porquê de alguns doentes serem mais resistentes ao desenvolvimento de DMPT do que outros.

Suspeita-se da microbiota intestinal

Uma equipa francesa comparou a microbiota fecal de 50 indivíduos com insuficiência renal antes e (3 a 9 meses) depois do TR. 16 indivíduos tinham diabetes tipo 2 (DMT2) já antes do transplante, 15 desenvolveram DMPT e os restantes 19 (indivíduos controlo) não eram diabéticos antes nem depois do TR. Os investigadores focaram-se em nove marcadores bacterianos* já associados a diabetes, ou a distúrbios metabólicos, em ratinhos e/ou doentes que não receberam transplante renal.

Diferenças pré e pós transplante

Antes do TR, Lactobacillus sp era detetado com menos frequência em indivíduos de controlo (60%) do que em doentes com DMPT (87,5%) ou em doentes com DMT2 pré-transplante (100%). Após o TR, a sua abundância relativa aumentou por um fator de 20 ou 25 nos grupos DMPT e DMT2, respetivamente. Por outro lado, Akkermansia muciniphila diminuiu por um fator de 2500 no grupo DMPT e 50000 no grupo DMT2. No entanto, estas alterações não foram observadas em indivíduos pós-transplantados do grupo controlo. Por último, antes do TR, a abundância relativa de Faecalibacterium prausnitzii era 30 vezes inferior em doentes com DMT2 do que nos do grupo controlo.

A disbiose pré-transplante é responsável por DMPT?

As conclusões dos autores? A disbiose antes do TR (caraterizada, entre outras coisas, pela presença de lactobacilos) pode predispor os doentes ao desenvolvimento de DMPT, no seguimento do consumo de fármacos imunossupressores que favorecem o seu desenvolvimento. Estudos prospetivos em larga escala, que não se limitem aos nove marcadores bacterianos considerados aqui, tornarão possível descrever em maior detalhe o papel da microbiota intestinal no desenvolvimento de DMPT.

^{* Rácio Firmicutes/Bacteroidetes, grupo Bacteroides-Prevotella, Lactobacilos, Bifidobacteria, Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii, Escherichia coli, Clostridium coccoides e Clostridium leptum.}

Todos os anos, a puberdade precoce afeta 20 em cada 10000 raparigas em todo o mundo e a obesidade infantil aumenta o risco de que ocorra. Desde 2010, tem-se dado mais atenção aos efeitos da microbiota intestinal na homeostase energética e na obesidade. Embora muitos fatores possam influenciar a microbiota intestinal (a utilização de antibióticos, etc.), a amamentação parece desempenhar um papel essencial no seu desenvolvimento. Investigadores têm manipulado a dieta de ratinhos fêmeas a amamentar para determinar a influência da dieta no risco de obesidade e de puberdade precoce nos seus descendentes. Durante três semanas após o nascimento das suas ninhadas, ratinhos fêmea foram alimentados com uma dieta normocalórica (DNC) contendo 12% de gordura ou com uma dieta rica em gordura (DRG) contendo 60% de gordura. 21 dias após o nascimento, as crias foram desmamadas, alimentadas com uma dieta calórica normal e distribuídas aleatoriamente por jaulas que continham quatro ratinhos de mães com DNC, quatro ratinhos de mães com DRG ou dois ratinhos de mães com DNC e dois ratinhos de mães com DRG. O objetivo era medir o impacto desta coabitação e aferir se reverteu alguns dos efeitos da dieta materna rica em gordura nas crias.

Impacto da dieta materna durante a amamentação

Uma dieta materna rica em gordura durante a lactação influenciou o desenvolvimento da microbiota das crias. Por exemplo, houve um aumento na proporção de Streptococcaceae e de Peptostreptococcaceae na microbiota intestinal de ratinhos jovens. Adicionalmente, as crias descendentes de mães com DRG tinham uma uma microbiota significativamente mais pobre. A dieta materna rica em gordura também provocou obesidade infantil, puberdade precoce, irregularidades nos ciclos menstruais e distúrbios no metabolismo da glucose nos ratinhos fêmea da descendência. No entanto, a puberdade precoce não foi observada em machos.

Os efeitos da partilha da microbiota

Os ratinhos são animais coprófagos, partilham microbiota por via orofecal. Após a coabitação com as crias descendentes de mães com DCN, as crias de mães com DRG viram diminuir a abundância da sua microbiota, revertendo os efeitos da dieta materna rica em gordura. Isto também protegeu as fêmeas contra a puberdade precoce e a resistência à insulina. Contudo, não foi observado nenhum efeito protetor ao nível do peso nem da gordura corporal nos descendentes de mães com DRG.

Uma nova abordagem terapêutica para distúrbios metabólicos?

De acordo com os autores, a amamentação desempenha um papel crítico no desenvolvimento das funções metabólicas e reprodutivas normais da descendência. A resistência à insulina associada à disbiose da microbiota aumenta a probabilidade de puberdade precoce, resultante de uma dieta materna rica em gordura. Consequentemente, a microbiota representa um novo alvo terapêutico no tratamento de doenças metabólicas e reprodutivas.

A relação entre a microbiota das vias respiratórias e a asma em crianças ainda é pouco conhecida. Um estudo prospetivo analisou as ligações entre a abundância relativa de bactérias em 319 amostras nasais recolhidas em dois pontos temporais – com a asma controlada e no início de um ataque – e os ataques de asma de 254 crianças em idade escolar com asma de estádio II, 75,7% dos quais tiveram um ataque durante os 320 dias de seguimento (e dois ataques em 43,4% das crianças incluídas no período de seguimento).

Grupos bacterianos associados com risco de asma

Os resultados mostram que o risco de ataque ou agravamento varia consoante os tipos de bactérias que colonizam as vias respiratórias superiores. Especificamente, microbiotas em que os géneros Corynebacterium e Dolosigranulum são predominantes, estão associados a um menor risco de ataque de asma quando comparados com microbiotas com maior prevalência de bactérias patogénicas, especialmente dos géneros Staphylococcus, Streptococcus e Moraxella. Para além disso, uma mudança para Moraxella no início de um ataque (com um pico de valor na zona amarela) está associada a um maior risco de agravamento. Estas observações são consistentes com outros estudos prévios que mostram que a colonização das vias respiratórias superiores por agentes patogénicos oportunistas, em especial Streptococcus, Moraxella e Haemophilus, é mais comum em asmáticos do que em indivíduos saudáveis.

Bactérias de proteção

Adicionalmente, no início de um ataque de asma, a abundância relativa de Corynebacterium foi inversamente associada à probabilidade de um maior agravamento. É importante mencionar que o Corynebacterium (o género mais abundante identificado na microbiota nasal) é encontrado menos frequentemente na microbiota nasal de adultos asmáticos, sugerindo um efeito protetor, possivelmente através da colonização por competição. É possível que Corynebacterium e Dolosigranulum possam inibir o crescimento de Streptococcus através da libertação de substâncias antibacterianas.

Causa ou consequência?

Assim, a microbiota das vias respiratórias superiores está associada aos eventos que ocorrem nas vias respiratórias inferiores. De qualquer forma, o desenho do estudo impede que sejam retiradas conclusões sobre a relação de causalidade. Ainda não são conhecidas se as mudanças na microbiota I) aumentam a atividade asmática, II) se são uma consequência ou a causa de infeções víricas, ou III) se são resultado de uma comunicação entre a microbiota e a resposta imunitária do hospedeiro a nível da mucosa durante os ataques e agravamento. As mudanças na microbiota podem, também, resultar de um controlo da asma realizado de forma incorreta ou uma inflamação das vias respiratórias.

Mais eficaz e menos tóxica que a quimioterapia, a imunoterapia com células CAR-T é o objeto de um número crescente de ensaios clínicos. Este tratamento modifica geneticamente as células T, dando-lhes um Recetor Antigénico Quimérico (CAR), que lhes permite reconhecer e matar, de forma específica, células tumorais. Apesar dos resultados impressionantes em alguns doentes, a resposta clínica às células CAR-T continua a ser altamente variável.

A hipótese dos autores

Nesta revisão, os autores sugerem que manipular a microbiota pode melhorar as respostas às células CAR-T, ainda que não haja atualmente resultados publicados que o confirmem. O único estudo disponível, um estudo monocêntrico observacional com 25 doentes a receber células CAR-T, mostra que os respondedores têm uma composição microbiana diferente dos não-respondedores, sugerindo uma possível ligação entre a microbiota intestinal e a resposta das células CAR-T. No entanto, os autores baseiam a sua hipótese em vários pontos: a crescente evidência clínica e não clínica, que coloca o foco nos mecanismos de escape dos não-respondedores às células CAR-T; evidência clínica de melhoria nas respostas à terapia com inibidores de checkpoint de imunidade (ICI*) através da manipulação da microbiota intestinal (diversidade e composição); e, finalmente, as características imunológicas comuns das células CAR-T e dos ICI.

Quais são as recomendações práticas?

Se a microbiota está envolvida nas respostas à terapia com células CAR-T, a utilização de antibióticos de largo espetro durante a imunoterapia poderá resultar em disbiose, numa resposta reduzida ao tratamento e numa taxa de sobrevivência também reduzida. No que diz respeito aos probióticos, embora alguns grupos bacterianos possam ter um efeito positivo nas respostas à imunoterapia, os resultados de estudos clínicos não são sempre suficientemente consistentes para separar claramente as taxa em categorias “favoráveis” e “não favoráveis”. Consequentemente, um “cocktail” de bactérias vivas preparado cientificamente continua fora do alcance. Por agora, a equipa recomenda que não se utilizem probióticos disponíveis comercialmente durante o tratamento oncológico, já que estes podem diluir a flora intestinal nativa e potencialmente torná-la menos diversificada. Semelhantemente, a equipa aconselha a não utilização imprudente de antibióticos de largo espetro durante a imunoterapia e a terapia com células CAR-T.

^{* checkpoints de imunidade são usados pelos tumores para se protegerem dos ataques do sistema imunitário e podem ser bloqueados por terapia ICI, de forma a recuperar a função do sistema imunitário.}

As microbiotas dos epitélios nos humanos estão sujeitas aos mecanismos de defesa imunitária nas mucosas e, a sua composição microbiana varia significantemente durante o desenvolvimento do sistema imunitário na fase inicial da vida. A sua falta de maturação está associada a determinadas doenças, no entanto os mecanismos para o desenvolvimento de uma microbiota saudável ainda são pouco estudados. A parte nasal do sistema respiratório é um dos locais com epitélio menos estudados, embora as narinas possam conter agentes patogénicos responsáveis por várias infeções respiratórias sistémicas sérias, tais como Staphylococcus aureus ou Moraxella catarrhalis. Isto explica a importância deste estudo da microbiota nasal em 467 voluntários saudáveis em 3 grupos etários: 155 crianças (com uma média de idades de 5 anos), 171 jovens adultos (com uma média de idades de 19 anos) e 141 idosos (com uma média de idades de 82 anos) escolhidos para representar grupos etários onde o status imunitário ainda não está desenvolvido, está maduro ou em declínio, respetivamente.

Uma microbiota característica de cada grupo etário

A análise dos 6 filos microbianos dominantes mostrou que a composição da microbiota nasal mudou significantemente com a idade e que a diversidade microbiana decresceu ao atingir a fase adulta. Enquanto a Moraxella foi predominante em crianças, nos outros grupos etários quase não foi detetada. A abundância de Staphylococcus multiplicou 4,4 vezes durante a transição para adultos, tornando-se a espécie predominante em jovens adultos. O patógeno oportunista Dolosigranulum pigrum, que pode causar infeções to sistema respiratório superior, pneumonia nosocomial e septicemia, decresceu num fator de 2,4 vezes entre as crianças e os jovens adultos. Nos sujeitos mais idosos, o aumento de Staphylococcus e o decréscimo de Dolosigranulum observados nos jovens adultos foram revertidos parcialmente.

O efeito protetor de S. epidermidis

Baseando-se nos resultados, os investigadores propuseram um potencial mecanismo, onde Staphylococcus epidermidis poderia atuar em conjunto com o sistema imunitário do hospedeiro, levando à eliminação de patógenos nasais. S. epidermidis poderá estimular a produção de péptidos antimicrobianos pelos queratinócitos nasais que, por sua vez, matam as bactérias patogénicas, enquanto S. epidermidis é resistente devido ao seu biofilme. Este mecanismo de interação simbiótica entre uma bactéria da microbiota nasal e a defesa inata do hospedeiro poderia contribuir para a eliminação de agentes patogénicos, estabilização da microbiota e, ajudar o sistema imunitário do hospedeiro a diferenciar entre bactérias patogénicas e comensais.

O papel da microbiota intestinal já foi demonstrado em várias condições médicas (obesidade, diabetes, etc.): os metabolitos e outros sinais microbianos podem afetar a quantidade de lípidos circulantes, incluindo os triglicéridos e a HDL. Vários estudos estabeleceram também uma ligação entre a microbiota intestinal e vários aminoácidos implicados na diabetes e nas doenças cardiovasculares. Tendo em conta o progresso da área da metabolómica, uma equipa avaliou a relação entre a microbiota intestinal e os metabolitos circulantes. Esta avaliação foi realizada através da caracterização do metaboloma (todos os metabolitos) de 2309 indivíduos de 2 estudos prospetivos cohort (Rotterdam e LifeLines-DEEP). Desta caraterização emergiu um total de 32 grupos bacterianos que foram associados a determinados metabolitos circulantes depois do ajuste para idade, sexo, índice de massa corporal (IMC) e medicação (incluindo agentes de redução lipídica, inibidores de bombas de protões e metformina).

A microbiota e as lipoproteínas

Entre os 32 grupos taxonómicos de bactérias identificados, 18 foram associados com as partículas VLDL (associadas, por sua vez, com doenças metabólicas e cardíacas, e diabetes do tipo 2), e outros 22 com partículas de HDL (bem conhecidos devido ao seu efeito protetor), mas com diferenças dependendo do tamanho das partículas de HDL, sugerindo que esta classe de lipoproteínas é heterogénea relativamente aos seus efeitos e função metabólica (de proteção ou prejudicial).Treze grupos taxonómicos – dos quais alguns são conhecidos pela sua associação com o IMC (Christensenellaceae), outros são conhecidos pela sua associação com o metabolismo da bílis (Clostridiaceae 1), etc. – foram associados com as partículas VLDL e HDL. No entanto, esta associação pouco clara entre a microbiota intestinal e as partículas LDL e IDL* sugere a existência de diferentes relações dependendo da classe de lipoproteínas. Por último, 15 grupos bacterianos, que incluem o grupo de Ruminococcus gnavus (sinal de uma microbiota menos diversa e com maior presença em doentes com aterosclerose), foram associados com triglicéridos séricos.

Corpos cetónicos, aminoácidos, etc.

Foram também reportadas associações entre a microbiota intestinal e :

• Corpos cetónicos, nomeadamente acetatos de ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) produzidos por bactérias coloniais que poderiam promover síndrome metabólica

• Aminoácidos, incluindo a isoleucina, associados a diabetes mellitus e às doenças cardiovasculares.

• Marcadores inflamatórios de fase aguda, nomeadamente glicoproteínas implicadas em doenças inflamatórias e no cancro e associadas com as doenças cardiovasculares.

De acordo com os autores, os potenciais mecanismos pelos quais a microbiota intestinal pode afetar a quantidade de lípidos circulantes poderá implicar a bílis e os AGCC. Se tal se confirmar, a microbiota intestinal pode ser um potencial alvo para intervenções curativas ou preventivas.

^{* IDL = lipoproteínas de densidade intermédia}

A doença de Crohn (DC), uma patologia inflamatória que pode afetar qualquer parte do trato digestivo, está a tornar-se exponencialmente mais comum entre as crianças. Tal como todas as formas de doença inflamatória intestinal (DII), parece estar intimamente relacionada com perturbações da microbiota intestinal. Por forma a obter uma visão geral da sua estrutura num estádio inicial da doença, uma equipa estudou a microbiota em amostras de fezes de 64 crianças não tratadas e de 18 indivíduos de controlo saudáveis.

Diversidade reduzida

A abundância (número de taxa) e diversidade (abundância relativa) da microbiota em doentes jovens com DC era menor do que nos indivíduos de controlo: 11 géneros e 17 espécies diferiram significativamente entre os dois grupos, com menos Actinobacteria e Firmicutes e uma abundância muito maior de Enterococcus no grupo com DC. Os autores também reportaram uma redução significativa na abundância de alguns géneros e espécies produtores de butirato como as Bifidobacterium adolescentis. Estes resultados são consistentes com os de estudos prévios feitos em crianças e adultos.

Inflamação local

Além disso, uma menor abundância de vários taxa e uma menor diversidade da microbiota são observados quando os níveis de calprotectina fecal (um marcador inflamatório) e a atividade da doença aumentam, sugerindo uma ligação entre a disbiose e a inflamação do trato gastrointestinal. Enquanto continua a não ser claro se a disbiose causa a inflamação ou é uma consequência da mesma, os autores sugerem que se trata de um círculo vicioso, com a inflamação persistente a reforçar a disbiose e vice-versa. Por outro lado, a não alteração da diversidade da microbiota está associada a marcadores bioquímicos como a proteína C reativa (PCR), sugerindo que a inflamação local no trato gastrointestinal traduzida por níveis elevados de calprotectina é mais importante do que a inflamação generalizada.

Rumo a tratamentos direcionados à microbiota?

De acordo com os autores, se a disbiose da microbiota intestinal é um dos fatores de risco para o desenvolvimento e/ou persistência da inflamação na DII, então os tratamentos direcionados à microbiota (antibióticos, pré e probióticos, transplante da microbiota fecal) devem ser alvos terapêuticos. Além disso, as vantagens dos tratamentos profiláticos baseados na microbiota para grupos de alto risco são claras. Por fim, a ausência de Fecalibacterium prausnitzii e B. adolescentis (ou até a baixa abundância de Roseburia) nas fezes, podem servir de biomarcadores de disbiose, indicadores de DC.

O cancro colorretal é uma das doenças malignas mais comuns em todo o mundo e está associado a uma elevada taxa de mortalidade. Parece ser o resultado de interações complexas entre o hospedeiro e o seu ambiente: fatores de stress parecem causar alterações ao ADN das células do cólon envolvidas na fase inicial de aparecimento do cancro. Um dos fatores de que se suspeita é da disbiose intestinal.

Resultados em ratinhos…

Uma equipa francesa estudou alterações ao ADN em 136 ratinhos sem microbiota e que receberam, via transplante de microbiota fecal (TMF), amostras recentes de fezes ou de 9 doentes com CCR ou de 9 indivíduos com resultados normais de colonoscopia. Sete semanas após o TMF, os ratinhos que tinham recebido as amostras fecais de doentes com CCR apresentaram inflamaçãoo ligeira. Uma observação do seu cólon às 7 e às 14 semanas revelou mais lesões pré-cancerígenas, chamadas focos de criptas aberrantes (FCA), com um aumento do número de genes hipermetilados. Provou-se que algumas espécies bacterianas estavam associadas a lesões pré-cancerígenas (Firmicutes, Clostridia), tal como a uma menor abundância de certos tipos de bactérias conhecidas pelos seus efeitos anti-inflamatório ou produtor de butirato.

…confirmado em humanos

Para determinar se a metilação de genes observada em ratinhos também estava associada a disbiose intestinal em humanos, a equipa analisou tecido, sangue e fezes dos 18 indivíduos com CCR e controlo da experiência inicial. Isto confirmou a correlação entre a composição da microbiota e o nível de alteração epigénica do ADN, tendo-se demonstrado que os níveis de metilação de 3 genes eram diferentes entre os indivíduos saudáveis e os doentes com CCR.

Imediatamente após, foi desenvolvido um teste sanguíneo simples e reprodutível, com o propósito de diagnosticar tumores colorretais em estádio inicial entre doentes assintomáticos, com base no índice cumulativo de metilação (ICM) de genes específicos. Foi validado num estudo piloto que incluiu 266 indivíduos (95% de especificidade (sidenote: Especificidade Capacidade de detetar só aqueles que tenham a doença (de obter o menor número de falsos positivos) ) , 59% de sensibilidade (sidenote: Sensibilidade Capacidade de detetar todos o que tenham a doença (de obter a menor quantidade de falsos negativos) ) ) e posteriormente confirmado num estudo prospetivo com 999 indivíduos assintomáticos que iriam fazer uma colonoscopia (97% de especificidade, 43% de sensibilidade).

UM marcador de CCR?

Este trabalho sugere que a disbiose, associada a CCR, pode promover a carcinogénese, via desregulação epigénica do genoma. De acordo com os investigadores, o ICM de certos genes pode constituir um marcador para CCR; pode até prever a eficácia da suplementação com prebióticos em indivíduos que apresentem risco moderado.

O objetivo deste estudo caso-controlo finlandês era simples: avaliar o impacto da exposição a antibióticos sobre o risco de desenvolver a doença de Parkinson (DP) Embora se saiba que os doentes com DP apresentam alterações na microbiota intestinal e que a exposição a antibióticos pode afetar a composição da microbiota, a possível ligação entre a exposição a antibióticos e o risco de DP nunca foi estudada.

Estudo caso-controlo

A equipa identificou todos os doentes diagnosticados com DP entre 1998 e 2014 na Finlândia (13 976 indivíduos) e comparou as suas aquisições de antibióticos orais entre 1993 e 2014 com as de 40 697 indivíduos controlo. O estudo encontrou correlações entre o uso de antibióticos e o risco de DP, sendo o mais alto risco observado para macrólidos e lincosamidas. Estes antibióticos são excretados na bílis, e, portanto, podem ser encontrados em elevada concentração nas fezes, e são responsáveis por grandes e duradouras alterações na microbiota: os doentes que adquiriram cinco destes antibióticos tiveram um risco aumentado de 42 % de desenvolver DP dentro de 10 a 15 anos, um atraso normalmente observado entre o início de lesões periféricas e os primeiros sinais motores. No entanto, na opinião dos autores, esta associação é discutível, pois não passou na análise de Benjamini-Hochberg que controla a taxa de falsos positivos (Taxa de Falsas Descobertas ou TFD).

Uma forte correlação para alguns antibióticos

Por outro lado, mesmo após a correção da TFD, entre um a quatro antibióticos com efeitos antianaeróbicos foram associados a um risco aumentado de 14 % de DP no período de 10-15 anos. Com base em resultados anteriores, este período de tempo pode corresponder a uma alteração da microbiota seguida por uma cascata de eventos fisiológicos que conduziram às primeiras lesões periféricas e ao diagnóstico alguns anos mais tarde. Da mesma maneira, o uso de tetraciclinas (10 a 15 anos antes) ou de sulfonamida e trimetropim (1 a 5 anos antes) estavam fortemente correlacionados com a DP. Por último, tomar fármacos antifúngicos também aumentava o risco de DP, mas até 26 % para duas aquisições 1 a 5 anos antes. Consequentemente, as ligações entre o uso de antibióticos e o risco de DP variam de acordo com a classe dos antibióticos, e são mais fortes naqueles que têm efeitos antianaeróbicos. Além disso, observou-se uma correlação positiva entre o uso de antibióticos de largo espectro e o risco de DP.

Alteração da microbiota?

De acordo com os autores, uma vez que a microbiota intestinal é principalmente composta por bactérias anaeróbicas, os antibióticos antianaeróbicos e de largo espectro são os mais passíveis de ter um forte impacto na sua população microbiana. Ora isto vem em auxílio da ideia ainda não confirmada de que uma alteração da microbiota pelos antibióticos explica a ligação entre o uso de antibióticos e o risco de DP.