Clostridioides difficile (C. difficile, antiguamente Clostridium difficile) es una bacteria anaerobia estricta, grampositiva y formadora de esporas. Las esporas permiten a C. difficile resistir en el entorno y propagarse desde personas infectadas. Ciertas circunstancias específicas (como la disbiosis causada por antibióticos) favorecen la germinación de las esporas en el intestino grueso, donde toman una forma vegetativa que conduce a una infección clínica (infección por Clostridium difficile [ICD]). En la fase de infección, C. difficile produce dos toxinas, la enterotoxina A y la citotoxina B, que dañan a los colonocitos y desencadenan la respuesta inflamatoria, desembocando en una variedad de cuadros clínicos, desde una colitis de intensidad leve a una colitis pseudomembranosa o un megacolon tóxico [1].

En los últimos años, la ICD se ha convertido en una carga sanitaria y económica considerable en la mayoría de países. Unos estudios realizados en Estados Unidos declaran una incidencia de casi 453 000 casos y de casi 29 000 fallecimientos relacionados por ICD en 2011, mientras que la incidencia en Europa es de 124 000 casos/año, con alrededor de 3 700 muertes/año. El aumento de la morbilidad, de la duración de la hospitalización y de la mortalidad, contribuye al considerable coste económico de la ICD, que representó casi 5000 millones de dólares en EE. UU. y unos 3700 millones en Europa en 2013 [2, 3]. Estas cifras demuestran que la incidencia de ICD ha crecido en todo el mundo, por varios motivos. En primer lugar, el consumo mayor de antibióticos, que son un conocido factor de riesgo en la aparición de la ICD. Es más, la propagación de ribotipos específicos (principalmente el ribotipo virulento 027, pero también el 017 en Asia, el 018 en Italia, el 17 621 en los países de Europa del Este y el 24 422 en Oceanía) ha permitido la aparición de casos agrupados de ICD. Además, se ha producido un aumento en el número de diagnósticos, debido al desarrollo de pruebas diagnósticas ultrasensibles (como la PCR), y a una mayor sensibilización entre los profesionales sanitarios. En términos generales, la principal causa del aumento global en la incidencia de ICD parece ser una mayor tasa de recidivas. Entre 2001 y 2012, la incidencia anual de recidivas de ICD aumentó casi un 189 %, mientras que el incremento en la incidencia global de ICD en el mismo periodo de tiempo fue casi del 43 % [2]. Dado que es menos probable curar una infección recurrente con antibióticos que un primer episodio, también se asocia a un aumento de la duración de hospitalización, de la morbilidad y de la mortalidad.

A pesar del mayor número de diagnósticos de ICD, aún hay muchos diagnósticos incorrectos/infradiagnósticos, como se observó en el estudio EUCLID.

Este hallazgo sugiere que hay un número considerable de pacientes con ICD aún sin diagnosticar, con lo que aumenta el riesgo de difusión de la enfermedad.

Las ICD hospitalarias y extrahospitalarias parecen diferenciarse por varias características. En primer lugar, es más probable que los pacientes hospitalarios presenten un cuadro clínico grave, mientras que los pacientes extrahospitalarios pueden ser incluso portadores asintomáticos, lo que aumenta el riesgo de propagación de ICD. Además, se sabe que la ICD extrahospitalaria se propaga entre pacientes sin factores estándar de riesgo.

Factores de riesgo de una infection por C. difficile

Aunque aún no se han dilucidado los mecanismos patógenos exactos de las ICD, con el tiempo se han identificado varios factores de riesgo [4]. Conocerlos es importante, ya que el control de los factores de riesgo modificables es una medida de prevención contra las ICD. Los factores de riesgo más relevantes son la edad, el consumo de antibióticos o los inhibidores de la bomba de protones, entre otros (Figura 1).

Abordaje terapéutico de la ICD

Tratamiento convencional de la ICD

Tradicionalmente, el metronidazol y la vancomicina han sido las opciones terapéuticas más habituales para tratar la ICD, utilizados ambos como opciones de primera línea, mientras que para tratar las recaídas solo se recomendaba la vancomicina, con una pauta decreciente o intermitente [8].

Sin embargo, en los últimos años, la ICD se ha hecho más complicada de tratar. En concreto, se ha observado que el metronidazol obtenía menores tasas de curación que la vancomicina, de modo que se ha dado preferencia a la vancomicina frente al metronidazol también en caso de primoinfección. Sin embargo, la vancomicina también está perdiendo su eficacia, y las tasas de recurrencia de la enfermedad han aumentado. Es más, han aparecido cepas hipervirulentas de C. difficile, específicamente el ribotipo 027, que es menos sensible al tratamiento antibiótico estándar y se asocia con cuadros clínicos más graves [8].

En los últimos años, la fidaxomicina, un antibiótico de espectro reducido, ha resultado ser superior a la vancomicina para tratar las recurrencias de ICD. Sin embargo, su elevado coste y los pruebas recientes sobre su inferioridad en relación con el trasplante de microbiota fecal (TMF) para tratar la ICD recurrente, son limitaciones posibles para un uso a gran escala [9].

Moduladores terapéuticas de la microbiota: probióticos y transplante de microbiota fecal

Generalmente, los probióticos se consideran como una opción fiable para restablecer una microbiota intestinal sana después de una disbiosis, provocada por ejemplo por un tratamiento antibiótico. En conjunto, se sabe que algunos probióticos son efectivos para tratar la diarrea posantibiótica (AAD), que es un efecto adverso frecuente en los tratamientos antibióticos [10-12]. En un metaanálisis de 21 ensayos aleatorizados, Saccharomyces boulardii disminuyó significativamente el riesgo de AAD (cociente de riesgos: 0,47) [11].

Como la ICD es básicamente un subgrupo de AAD, se investigó la eficacia de los probióticos para prevenir la ICD. Recientemente, una revisión Cochrane ha demostrado en un metaanálisis de 23 ensayos, que los probióticos son inocuos además de eficaces para prevenir la ICD [13]. Sin embargo, solo han demostrado ser eficaces para prevenir una primoinfección por C. difficile los probióticos específicos, como Saccharomyces boulardii, Lactobacillus casei, una mezcla de L. acidophilus y Bifidobacterium bifidum, y una mezcla de L. acidophilus, L. casei y L. rhamnosus, después de antibioticoterapias. En concreto, S. boulardii era eficaz para prevenir ICD en una cohorte de pacientes mayores hospitalizados, con el consiguiente ahorro económico. De hecho, un estudio canadiense demostró que el consumo de probióticos preventivos podía ahorrar 518 $ por paciente en comparación con la asistencia habitual, y reducir el riesgo de ICD [11]. Sin embargo, se necesitan estudios más amplios para confirmar la función de los probióticos específicos en la prevención de la ICD.

A partir de esta extraordinaria evidencia, las sociedades científicas han incluido el TMF como opción terapéutica para la ICD recurrente [14, 15]. El TMF es conocido por aumentar la supervivencia general y disminuir el tiempo de hospitalización en pacientes con ICD recurrente [16].

Aunque el TMF se ha ido estandarizando a lo largo de los años, aún está infrautilizado. Los futuros enfoques basados en la microbiota que garantizarán una amplia difusión del TMF incluyen un TMF en cápsulas y medicamentos a base de microbiota.

Comentario del artículo original de Clooney et al. (Cell Host & Microbe 2019) [1]

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

Probablemente, el viroma sea una de las principales fuerzas que conforman el microbioma intestinal humano, pero quizá sea también su componente menos comprendido. Está dominado por bacteriófagos (fagos), que desempeñan una función vital en numerosas comunidades microbianas al estimular la diversidad, ayudar a renovar los nutrientes y facilitar la transferencia horizontal de genes. Comprender la función de los bacteriófagos en las estructuras de las comunidades microbianas será fundamental para comprender o controlar las alteraciones del microbioma intestinal humano asociadas a numerosas enfermedades Existen numerosas bacterias intestinales (y huéspedes potenciales de bacteriófagos) que son difíciles de cultivar, lo que significa que el análisis del viroma depende en gran medida de la secuenciación metagenómica y de los métodos bioinformáticos.

Sin embargo, no existen genes marcadores universales para los bacteriófagos (como el ARNr 16S para las bacterias) y hay una carencia de información taxonómica, por culpa de bases de datos pobres, lo que significa que es necesario contar con métodos independientes de estas bases de datos. Los primeros estudios metagenómicos han puesto de relieve la diversidad del viroma intestinal humano, pero solo han sido capaces de clasificar una fracción menor (un 2 %) del ADN secuenciado [2]. Las mejoras en las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento han permitido analizar el viroma con un inaudito nivel de detalle. Se ha confirmado que el viroma está increíblemente diversificado, que la mayoría no se alinea con las secuencias conocidas de las bases de datos (denominada la materia oscura viral), y que la composición es única en cada individuo.

Aunque el origen de las EICI sigue sin estar claro, estas enfermedades son multifactoriales y se asocian a alteraciones del microbioma intestinal. Ha aparecido un conjunto de datos que demuestra que el viroma intestinal se encuentra alterado en las EICI [3], con una mayor diversidad global y una mayor abundancia relativa del orden de los Caudovirales. Sin embargo, casi todos los resultados se han obtenido a partir de los cambios de composición de la fracción identificable del viroma, que representa tan solo el 15 % de los datos [3]. Esto limita la comprensión global del viroma y obstaculiza la identificación de los biomarcadores potenciales de la enfermedad. Es fundamental hallar un método de análisis independiente de la base de datos si se desea caracterizar plenamente los cambios del viroma intestinal.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

En el marco de este estudio, los autores han vuelto a analizar un conjunto de datos clave publicados anteriormente [3] y obtenidos a partir de pacientes con enfermedad de Crohn y rectocolitis hemorrágica y de pacientes control sanos. El problema del alto nivel de variación entre individuos se superó utilizando la homología de las proteínas y un algoritmo particular (clúster de Markov) para reagrupar las secuencias virales en rangos taxonómicos supuestos. De esta manera, ha sido posible describir los cambios de composición a través del viroma completo más allá de la minoría conocida. Los autores proponen que, contrariamente al viroma común de personas sanas constituido por bacteriófagos virulentos, el viroma de los pacientes con EICI está alterado, es menos estable y está dominado por bacteriófagos moderados. Han demostrado que las alteraciones del viroma imitan las del bacterioma y que cuando se utilizan conjuntamente, son más eficaces para diferenciar a los pacientes con EICI de las personas sanas (Figura 1). Los resultados se han validado en una cohorte longitudinal de pacientes con RCH. Este planteamiento, independiente de las bases de datos, podría utilizarse para esclarecer la materia oscura viral de numerosos estudios ya publicados.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Estos resultados confirman que el viroma intestinal está alterado en las EICI y que puede asociarse a elementos de la microbiota bacteriana: podría utilizarse como biomarcador diagnóstico e incluso pronóstico. Por otro lado, las alteraciones observadas sugieren que el viroma podría ser parcialmente responsable de las alteraciones de la microbiota bacteriana observada en las EICI. Por tanto, en el futuro, el viroma intestinal podría ser un objetivo o una herramienta terapéutica para las EICI.

Microbiota, factores relacionados con el ambiente y con el hospedador en la salud y en la enfermedad

La microbiota intestinal se ha asociado a un gran número de enfermedades, pero aún no se ha definido claramente lo que es una microbiota “sana” o “enferma”. Un extenso estudio holandés basado en la población (OP178 R Gacesa et al.) demostró la existencia de patrones microbianos comunes a varias enfermedades (como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el síndrome del intestino irritable (SII), el asma, la diabetes y los trastornos mentales), lo que ha permitido definir grupos de microbios y funciones intestinales relacionados con la salud y la enfermedad. En concreto, se observó que la microbiota asociada a las enfermedades se caracterizaba por un aumento significativo de la prevalencia y la abundancia de patógenos oportunistas de los géneros Clostridium, Gordonibacter y Eggerthella, por una reducción del catabolismo de los carbohidratos y de la síntesis de aminoácidos y vitaminas, y por un aumento de la síntesis de ácidos grasos de cadena larga. Por otro lado, en la microbiota sana se observó una gran abundancia de comensales productores de butirato de los géneros Alistipes, Roseburia, Faecalibacterium y Butyrivibrio. Los autores observaron, además, que la microbiota era influenciada principalmente por el entorno y el estilo de vida, por lo que llegaron a la conclusión de que se puede modular la microbiota mediante mejoras de la alimentación, del estilo de vida y del entorno, así como del consumo de probióticos. Además, un estudio de seguimiento longitudinal (OP201 L Chen et al.) puso de manifiesto que las variaciones microbianas a lo largo del tiempo parecen estar determinadas por las exposiciones ambientales y pueden afectar a la salud metabólica del hospedador.

La microbiota en las enfermedades intestinales

La restricción del consumo de lactosa es fundamental en el tratamiento de problemas gastrointestinales (GI) en personas con malabsorción de lactosa causada por una deficiencia de lactasa. Sin embargo, sigue sin esclarecerse el motivo por el que varía sustancialmente la gravedad de síntomas intestinales como las flatulencias, las distensiones abdominales y las diarreas, que aparecen tras la ingesta de lactosa en estas personas. Gracias a los análisis del Dutch Microbiome Project (OP177 MDF Brandao Gois et al.), se demostró que la microbiota intestinal, probablemente, actúa como mediador entre la ingesta de productos lácteos y la aparición de síntomas intestinales en pacientes con deficiencia de lactasa y, en concreto, se observó que el género Bifidobacterium podía ser particularmente relevante. Por lo tanto, la modulación de la composición de la microbiota intestinal puede influir en la sensibilidad a los productos lácteos en personas con intolerancia a la lactosa.

Aunque los mecanismos exactos que explican los síntomas gastrointestinales relacionados con los alimentos en pacientes con SII siguen sin estar claros, distintas modificaciones en la alimentación permiten mejorar los síntomas gastrointestinales en subconjuntos de pacientes. Un análisis a posteriori de un ensayo clínico ya publicado (P0786 E Colomier et al.) reveló la existencia de patrones de factores psicológicos, nutricionales y microbianos que tanto pueden predecir la respuesta a la dieta tradicional recomendada por el NICE (National Institute for Health and Care Excellence) para combatir el SII, como la respuesta a la dieta baja en oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles fermentables (FODMAP) para combatir síntomas específicos. Esto apunta a que, en un futuro próximo, será posible personalizar las recomendaciones para el tratamiento dietético del SII.

Los microbios intestinales y sus metabolitos están implicados en la fisiopatología de varias enfermedades intestinales, como el SII y la EII, aspecto en el que hicieron hincapié varios de los resúmenes presentados durante la UEG Week 2020. En la EII, un extenso estudio de cohortes confirmó precisamente la presencia de disbiosis intestinal tanto en la colitis ulcerosa (CU) como en la enfermedad de Crohn (EC) (OP002 A Vich Vila et al.), y que esto repercutía en el perfil de los metabolitos fecales. Este perfil quizá podríautilizarse como biomarcador para distinguir entre la EII y una enfermedad que no sea EII, y entre la CU y la EC. En concreto, los metabolitos relacionados con la síntesis de esfingolípidos aumentaron en la EII, mientras que los metabolitos de ácidos grasos disminuyeron. Además, según un estudio preliminar de eficacia (OP045 L Oliver et al.), una combinación de cuatro marcadores del microbioma (Faecalibacterium prausnitzii y uno de sus filogrupos (PHG-II), Ruminococcus sp. y Methanobrevibacter smithii) podría predecir la respuesta al tratamiento con anti-FNT, con un valor predictivo positivo del 100 % y un valor predictivo negativo del 75 %. Esto indica que los análisis de la microbiota podrán utilizarse para personalizar el tratamiento de la EII en un futuro próximo. La función de la microbiota intestinal en el SII se subrayó en varias sinopsis, como por ejemplo en un estudio que confirma los efectos beneficiosos a largo plazo para la EII del trasplante de microbiota fecal (OP059 M El-Salhy et al.), que se asociaba a cambios en los perfiles bacterianos fecales y los ácidos grasos de cadena corta, y con un aumento de células enteroendocrinas (P0783 M El Salhy et al.). Asimismo, otro estudio demostró la existencia de un perfil microambiental intestinal diferente en el SII relacionado con el trastorno del tránsito intestinal predominante del paciente (P0651 C Iribarren et al.), donde la diferencia entre SII y la salud, y entre los subtipos de SII (SII con predominio con diarrea frente a SII con predominio con estreñimiento) estaba principalmente causada por los metabolitos implicados en el metabolismo de los aminoácidos y ciertas funciones celulares y moleculares. Por lo tanto, parece ser más importante lo que hacen los microbios que su composición por sí misma. También hubo sinopsis centrados en modelos animales relevantes para la fisiopatología del SII. Estos estudios subrayaron la importancia de la microbiota intestinal en la aparición de interacciones anormales entre el cerebro y el intestino (P0052 M Constante et al.), así como la influencia del estrés en la aparición de la disbiosis intestinal y la hipersensibilidad visceral (OP056 C Petitfils et al.). Los estudios son de gran relevancia para nuestra comprensión de las interacciones intestino- cerebro en el SII y la función de los microorganismos intestinales y sus metabolitos en estas interacciones, y encajan bien con el concepto de que el SII y otros trastornos gastrointestinales funcionales ahora se conocen como “trastornos de las interacciones intestino-cerebro”.

Microbiota en enfermedades extraintestinales

Por último, también hubo estudios que se centraron en la microbiota intestinal en enfermedades extraintestinales. Se presentaron alteraciones de la microbiota intestinal tanto en receptores de trasplantes renales como hepáticos (OP180 JC Swarte et al., y OP112 y Li et al.). Los pacientes con enfermedad renal en fase terminal se caracterizaban por una baja diversidad microbiana intestinal, una mayor riqueza de factores de virulencia y genes de resistencia a los antibióticos. La diversidad microbiana se redujo aún más tras el trasplante renal y la composición de la microbiota intestinal no se reconstituyó. Es más, los agentes inmunosupresores tuvieron un notable impacto sobre la composición de la microbiota intestinal. Los autores reconocieron que estos cambios pueden tener implicaciones importantes en el futuro de los trasplantes renales. Se observaron hallazgos similares en los receptores de trasplantes de hígado en cuanto a la diversidad microbiana, la composición de la microbiota intestinal y el efecto de los agentes inmunosupresores, y, curiosamente, la diversidad microbiana se asoció con la supervivencia tras el trasplante de hígado, lo que reveló un posible biomarcador u objetivo terapéutico nuevo.

Impacto del consumo ingente de antibióticos

Según el informe de la OMS de 2018 [2], la cantidad total de antibióticos consumida por los humanos se encuentra muy por encima de las 6500 toneladas anuales (datos de 65 países, China y EE. UU. no están incluidos). Una media de 18 de cada 1000 habitantes consume diariamente una dosis definida de antibióticos, lo que significa que cada día del año se consumen 139 millones de dosis. La media es menor en los países africanos (12 de cada 1000) que en Europa (17,8) o América (18,2), mientras que las infecciones causan hasta el 36,6 % del total de las muertes en África, pero solo el 2,7 % o el 4,5 % en Europa o América. Los países de renta baja siguen teniendo elevadas tasas de mortalidad debido a enfermedades infecciosas, pero tasas bajas de consumo de antibióticos. El acceso limitado, el uso de fármacos no adecuados o de pautas de tratamiento erróneas, puede contribuir a la aparición de infecciones resistentes en países de renta baja, como la tuberculosis.

En los países desarrollados, hasta la mitad de las recetas de antibióticos pueden considerarse inadecuadas [2]. El consumo innecesario de antibióticos acelera el desarrollo de resistencias, y las cepas multirresistentes de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, están aumentando [2].

Disbiosis provocada por antibióticos

Aunque la mayoría de tratamientos con antibióticos no producen efectos secundarios inmediatos y evidentes, existe la preocupación de que los daños colaterales alteren la composición de la microbiota intestinal y sus funciones [3]. La diarrea postantibiótica es la complicación más comúnmente reconocida causada por antibióticos, y se presenta entre el 15 y el 25 % de los pacientes. La mayoría de los episodios de diarrea causada por antibióticos son leves y remiten espontáneamente. Sin embargo, en un creciente número de casos aparecen formas más severas, como la diarrea causada por Clostridioides difficile. Los trastornos relacionados con los antibióticos promueven la germinación de esporas de C. difficile en el intestino, la hiperproliferación de formas vegetantes y la producción de toxinas que derivan en daño epitelial y colitis. La presentación clínica es variable desde diarrea benigna autolimitada o recurrente, a megacolon tóxico, colitis fulminante y muerte [4].

Desde el nacimiento, la microbiota intestinal humana aumenta rápidamente su diversidad durante los tres primeros años de vida, antes de estabilizarse en el estado adulto. A partir de ahí, el núcleo de especies dominantes es estable pero la abundancia de las distintas bacterias puede fluctuar como respuesta a factores externos (alimentación, medicamentos, viajes, etc.). Los estudios han mostrado que los efectos de los antibióticos dan lugar a variaciones muy grandes en abundancias relativas. En pacientes tratados con betalactámicos o quinolonas, el núcleo de la microbiota se redujo de 29 a 12 taxones, el número total de taxones observados disminuyó en un 25 % y se produjo un cambio de Faecalibacterium a Bacteroides como género dominante [5].

El uso de antibióticos indujo una disminución de la diversidad microbiana (pérdida de la riqueza del ecosistema) y una hiperproliferación de especies resistentes, que produjo un aumento general de la carga microbiana, es decir, del número de bacterias por gramo de heces [5]. Se han notificado casos extremos de proliferación causada por antibióticos con monodominancia de una sola cepa que alcanzaba el 92 % de abundancia relativa en muestras fecales después del tratamiento con ceftriaxona intravenosa [6]. (Figura 1).

En voluntarios sanos, una intervención de cuatro días con antibióticos condujo a sobrecrecimiento de enterobacterias y otros microbios patógenos (Enterococcus faecalis, Fusobacterium nucleatum), y a la reducción de especies de Bifidobacterium y de productoras de butirato [7]. La microbiota intestinal tardó 6 semanas en recuperar una composición similar a la inicial, aunque 9 especies comunes que estaban presentes en todos los pacientes antes del tratamiento se mantuvieron indetectables tras 180 días. (Figuras 2 y 3).

La disbiosis es una alteración de la composición y las funciones de la microbiota que perturba el ecosistema microbiano hasta el punto de superar sus capacidades de resistencia y resiliencia [8]. El impacto funcional de los antibióticos en los productores de ácidos grasos de cadena corta, y de butirato en particular, puede tener consecuencias a largo plazo, ya que origina una ruptura del equilibrio simbiótico entre microbiota y anfitrión. La incapacidad de producir butirato aumenta el flujo de oxígeno hacia la mucosa y perturba el microecosistema de manera que favorece la supervivencia de bacterias resistentes al oxígeno (enterobacterias) e impide la recuperación de productoras de butirato como Faecalibacterium, que son anaerobias estrictas [9]. Esos cambios afectan críticamente a la capacidad de resiliencia del ecosistema y perpetúan el desequilibrio hacia la cronicidad.

El resistoma

El resistoma es la agrupación de todos los genes bacterianos que contribuyen directa o indirectamente a la resistencia a los antibióticos. Los genes de resistencia no parecen haber sido seleccionados como respuesta a la reciente exposición a antibióticos. Los antibióticos se remontan a cientos de millones de años, al igual que la resistencia, y la cantidad de genes del resistoma es el reflejo de la coevolución continua de organismos productores de antibióticos y sus destinatarios. La composición del resistoma y la prevalencia de genes de resistencia en bacterias vinculadas a los seres humanos se adaptan a las fuerzas selectivas derivadas de la acción humana.

Se ha demostrado que las especies que albergan genes de resistencia a los betalactámicos se seleccionan durante y después del consumo de este tipo de antibióticos [7]. Del mismo modo, albergar genes de resistencia a los aminoglicósidos aumenta las posibilidades de colonización de novo durante el tratamiento antibiótico. Ser portador de genes de resistencia a los antibióticos modula el proceso de recuperación tras el consumo de antibióticos [7].

El microbioma intestinal humano acoge un diverso repertorio de genes de resistencia a los antibióticos, que puede investigarse mediante tecnologías de secuenciación molecular [10]. Un estudio realizado en 252 muestras fecales humanas de diferentes países descubrió que los genes de resistencia más prevalentes en el microbioma corresponden a antibióticos que también se usan en animales y a antibióticos disponibles en el mercado desde hace mucho tiempo [11]. Los datos de los países sobre el uso de antibióticos en humanos y animales coincidían con las diferencias observadas en la prevalencia de genes de resistencia en cada país. En conjunto, los datos sugieren una correlación positiva entre la exposición a antibióticos y la prevalencia de genes de resistencia a antibióticos..

Algunos genes de resistencia a antibióticos se intercambian fácilmente entre bacterias mediante la transferencia horizontal de genes. Los estudios han demostrado que, bajo el estrés provocado por los antibióticos, las bacterias oportunistas propagan los genes de resistencia en la comunidad microbiana. En un estudio longitudinal del microbioma intestinal en niños finlandeses se observó que el consumo de antibióticos promovía la expansión de los genes en el intestino, debido a la proliferación de bacterias que albergan genes de resistencia y a la mayor movilización de genes de resistencia por plásmidos [12]. Los genes de resistencia a antibióticos integrados en el cromosoma mostraban un pico de abundancia tras el tratamiento con antibióticos seguido de un brusco descenso, mientras que la abundancia de genes de resistencia transportados en elementos móviles persistió mucho tiempo después de que finalizara la terapia antibiótica. Esto se explica por el hecho de que los genes episómicos pueden propagarse ampliamente a múltiples especies mediante transferencia horizontal de genes.

Es posible que la micr humana sea el reservori de genes de resistencia El tratamiento antibiótico etapas de la vida se asoc sidad microbiana reduci con un mayor riesgo de d tencia a los antibióticos.

Antibióticos y riesgo de enfermedad

Las perturbaciones del ecosistema microbiano intestinal durante las primeras etapas de la vida, combinadas con una susceptibilidad genética, pueden tener un impacto duradero en el sistema inmunitario que conduzca a enfermedad o a predisposición a enfermedad en el futuro. De hecho, se ha demostrado que las enfermedades intestinales inflamatorias, los trastornos metabólicos (diabetes de tipo 2, obesidad) y las enfermedades atópicas están asociadas a una composición alterada de la microbiota intestinal.

La principal hipótesis relacionada con la patogénesis de los trastornos inflamatorios es que las alteraciones de la microbiota intestinal causadas por la exposición repetida a los antibióticos desencadena la inflamación. Se observó que los lactantes que reciben antibióticos antes del año de edad tienen un riesgo 5,5 veces mayor de padecer una EII que los no expuestos [13]. Asimismo, la exposición a los antibióticos en los dos primeros años de vida, cuando se desarrollan las poblaciones de adipocitos en el anfitrión, se relaciona con el diagnóstico de obesidad infantil [14]. La riqueza microbiana intestinal reducida se asocia con aumento de adiposidad, resistencia a la insulina y a la leptina, y fenotipo inflamatorio más pronunciado.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

La proporción de desnutrición crónica con retraso en el crecimiento es del 25% en bebés con más de 5 episodios de diarrea. Estas infecciones intestinales recurrentes desembocan en DEA, un trastorno caracterizado por una atrofia vellosa que combina una reducción de la superficie intestinal y de las capacidades de absorción, una alteración de la barrera intestinal y una inflamación de la mucosa. Datos más recientes indican que la disbiosis de la microbiota de la porción alta del tubo digestivo puede producirse en la DEA.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Este estudio incluyó a 110 bebés con una edad media de 18 meses de Dhaka, Bangladesh, que presentaban desnutrición crónica con retraso en el crecimiento, definida por intervención nutricional. Las biopsias duodenales confirmaron la presencia de DEA en 80 de ellos. Se analizó la microbiota del aspirado duodenal de 36 de estos bebés; en más del 80% había un grupo de 14 taxones bacterianos, relacionados negativamente con la relación cociente talla/edad (r = – 0,049; p = 0,003) (Figura 1. El estudio proteómico de las biopsias duodenales reveló una relación positiva entre estos 14 taxones y 10 proteínas, entre las que había 2 péptidos antimicrobianos, un marcador de inflamación intestinal (LCN2), además de una relación negativa con 10 proteínas producidas por los enterocitos (Figura 2).

En los 80 bebés que presentaban DEA, el estudio proteómico del plasma puso de relieve una importante correlación positiva entre REG3A y LCN2.

La comparación de la microbiota fecal de los bebés con DEA con la de los 27 del grupo de control reveló un aumento significativo de las bacterias del género Veillonella, y estas presentaron una mayor correlación con las proteínas duodenales implicadas en la inflamación gastrointestinal.

Tras el cultivo de 39 cepas bacterianas procedentes de los aspirados duodenales de bebés con disfunción entérica ambiental, entre las que había 11 de los 14 taxones en cuestión, estas se administraron por sonda gástrica a ratones a los que se había alimentado con una alimentación similar a la de un bebé de 18 meses de Dhaka. Se encontraron 23 de estas bacterias con una abundancia relativa > 0,1% en al menos una parte del intestino. Los ratones del grupo de control recibieron la microbiota cecal de ratones criados de forma convencional mediante alimentación por sonda gástrica. A diferencia de los ratones del grupo de control, en los ratones que recibieron bacterias que provenían de una «disfunción entérica ambiental» se observó una infiltración de células mononucleares inflamatorias en la lámina propia del intestino delgado, además de anomalías epiteliales y de una distorsión estructural, con criptas alargadas. Estas anomalías se localizaban en placas en el intestino delgado, pero no se extendían al colon.

Desde un punto de vista funcional, en estos ratones, los resultados pusieron de relieve un aumento de la expresión del ARNm de los péptidos antimicrobianos (Reg3b y Reg3g), un aumento de una metaloproteasa (MMP8) y una reducción del ARNm que codifica las proteínas de unión estrecha. Estas alteraciones de la respuesta inmunitaria innata y de la barrera epitelial de la mucosa pueden explicar la traslocación bacteriana sistémica al bazo (Escherichia coli y Enteroccocus hirae).

Disbiosis vaginal y fracasos repetidos de implantación

Fu M, Zhang X, Liang Y, et al. Alterations in vaginal microbiota and associated metabolome in women with recurrent implantation failure. mBio 2020 ; 11 : e03242-19.

El fracaso repetido de implantación (FRI) se define como un fracaso para conseguir un embarazo clínico después de haber implantado al menos cuatro embriones de buena calidad a una mujer de menos de 40 años. Factores embrionarios o uterinos o enfermedades multisistémicas de la madre pueden causar FRI, pero en algunas mujeres la etiología no es reconocible. Los autores se centraron en la microbiota vaginal y el metaboloma de mujeres con FRI. Observaron que las pacientes con FRI sufrían disbiosis vaginal, ya que presentaban bacterias más diversas y abundantes, con un aumento de bacterias anaeróbicas y aeróbicas, que podían estar relacionadas, respectivamente, con la vaginosis bacteriana y la vaginitis aeróbica o con infecciones urinarias. Por el contrario, su microbiota vaginal presentaba una reducción del género Lactobacillus (LB): había un descenso de L. iners mientras que L. crispatus era la especie más abundante en el grupo FRI. Una mayor diversidad bacteriana vaginal, la disminución de LB y los cambios metabólicos asociados podrían servir como biomarcadores capaces de predecir el riesgo de FRI.

Función de la microbiota vaginal en las infecciones urinarias

Lewis A, Gilbert NM. Roles of the vagina and the vaginal microbiota in urinary tract infection: evidence from clinical correlations and experimental models. GMS Infect Dis 2020 ; 8 : Doc02.

Esta revisión resume la función que desempeña la microbiota vaginal en las infecciones urinarias (IU) ante las crecientes evidencias que indican que la vagina podría servir como un reservorio de uropatógenos y aumentar la susceptibilidad a UI. Escherichia coli es la causa más común de UI y puede colonizar la vagina, donde puede crecer si la colonización vaginal de Lactobacillus (LB) es reducida. Se suelen detectar algunas bacterias vaginales en la orina, pero sus características como uropatógenos se infravaloran, ya que son difíciles de detectar en la práctica clínica habitual. Por ejemplo, la vaginosis bacteriana (VB) se caracteriza por anaerobios gramnegativos, especies que pertenecen a los tipos Actinobacteria y Firmicutes mientras que LB es reducido y las pacientes con VB presentan un mayor riesgo de IU. En la VB se detecta Gardnerella vaginalis, que puede causar una IU aguda o recurrente. Los Streptococcus del grupo B pueden causar tanto vaginitis aeróbica como IU. Por último, algunas bacterias vaginales pueden acceder a las vías urinarias y transitarlas brevemente, causar una inmunomodulación o lesiones, y desequilibrar las interacciones huésped-patógeno, lo que influye en la evolución de la uropatogénesis.

Microbiota y cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal esporádico (CCR), tercer cáncer más frecuente en el hombre, se desarrolla por interacciones entre el huésped y el entorno que podrían implicar a la MI [1]. El profesor Sobhani presentó los resultados de un estudio que examinó la relación entre los mecanismos epigenéticos promovidos por bacterias de la MI en la aparición de los CCR [2]. En ratones a los que se habían trasplantado heces de pacientes con CCR aparecieron lesiones cólicas precancerígenas, asociadas a un aumento de genes hipermetilados. Los donantes con CCR presentaban anomalías de metilación de ciertos genes promotores asociados a una disbiosis intestinal. Un estudio piloto (n = 266) llevado a cabo en humanos utilizó firmas microbianas y epigenéticas identificadas para perfeccionar un análisis de sangre que permita diagnosticar el CCR. Se identificó un índice de metilación acumulado (CMI por sus siglas en inglés, que mide el nivel de hipermetilación de 3 genes) como un factor predictivo de la aparición de CCR. Estos resultados fueron confirmados en una cohorte prospectiva de 1000 pacientes. La disbiosis intestinal de los pacientes con CMI positivo se caracterizaba por un aumento de especies bacterianas que favorecen la metilación. Estos trabajos indican que es posible que la disbiosis intestinal asociada al CCR promueva la carcinogénesis del colon mediante una alteración de la metilación de ciertos genes. El índice acumulado de hipermetilación (CMI) y/o las bacterias que favorecen la metilación podrían ser, por tanto, marcadores para el diagnóstico, o utilizarse en la evaluación de los efectos de tratamientos moduladores de la MI en el CCR.

Un nuevo marcador de disbiosis en la enfermedad de Crohn

En un estudio coordinado por el profesor Seksik, los autores analizaron la función de la MAM (molécula antinflamatoria de la microbiota, producida por Faecalibacterium prausnitzii y reducida en pacientes con enfermedad de Crohn, EC [3]) como biomarcador de disbiosis intestinal y como ayuda para el diagnóstico de la EC. Los autores han demostrado que la pérdida de MAM está asociada al diagnóstico de la EC. Este estudio preliminar realizado con un número reducido de pacientes (24 pacientes durante un brote, 24 en remisión y 12 testigos sanos) abre la vía al diagnóstico de la EC a partir de la MI, pero estos resultados preliminares tendrán que ser confirmados con cohortes independientes.

Una nueva pista terapéutica en las EICI

Se sabe que las bacterias detectan señales ambientales y responden a ellas (aptitud conocida como «Quorum Sensing »). De entre las moléculas de este sistema, la 3-oxo-C12:2 se reduce en los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas intestinales (EICI), disminución que parece estar correlacionada con la disbiosis intestinal observada [4]. En un estudio presentado por el doctor Aguanno, los autores analizaron el impacto de esta molécula en las células epiteliales del intestino, y demostraron que esta no modifica la permeabilidad paracelular, pero atenúa las alteraciones de las uniones estrechas inducidas por las citocinas proinflamatorias. En un segundo estudio, Coquant et al. demuestran que la 3-oxo-C12:2 ejerce un efecto antinflamatorio en las células inmunitarias, en parte mediado por el receptor T2R138. Por tanto, es posible que esta molécula tenga efectos protectores en la barrera intestinal, module la respuesta inflamatoria y, por consiguiente, represente una nueva pista terapéutica en las EICI.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

La microbiota intestinal de los recién nacidos se caracteriza por una menor diversidad bacteriana y una proporción más importante de bacterias patógenas. Además, su sistema inmunitario intestinal es inmaduro. Estos dos factores alteran la barrera epitelial intestinal y favorecen la producción de mediadores proinflamatorios.

La enterocolitis úlceronecrosante (ECUN) es una afección isquémica e inflamatoria digestiva que afecta a los recién nacidos prematuros. La fisiopatología de la ECUN aún no se conoce totalmente, pero se produce una disbiosis intestinal, además de un proceso inflamatorio. La utilización de antibióticos y de antiácidos favorece la disbiosis y también aumenta el riesgo de aparición de ECUN.

Existen otras afecciones isquémicas e inflamatorias que pueden afectar a los recién nacidos, como el vólvulo intestinal y las perforaciones digestivas localizadas.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Este estudio piloto monocéntrico caracterizó la MF y la MM así como la células mononucleares de la lámina propia y las citocinas proinflamatorias de dos grupos de recién nacidos a término o prematuros. Siete bebés presentaban una isquemia intestinal extensa (IIE) (5 ECUN, 1 vólvulo intestinal y 1 isquemia cólica total) y otros siete una isquemia intestinal localizada (IIL) (4 perforaciones aisladas y 3 atresias intestinales). Se utilizó como referencia la MF de 9 recién nacidos a término. La MM de los recién nacidos con una IIE, comparada con los que tenían una IIL, contenía: más proteobacterias (p = 0,049) y menos bacteroidetes (p = 0,007) y verrucomicrobios (p = 0,01) (Figura 1) ; menos Bacteroides, Lachnospiracee, Ruminococcaceae y Akkermansia muciniphila (p < 0,05).

La MF presentaba una menor diversidad (índice de Shannon) en los pacientes con IIE que en los que tenían IIL (p = 0,01). La abundancia relativa fue similar a la MM entre IIE e IIL para las proteobacterias y firmicutes (p < 0,05). Asimismo, se encontró una distribución bacteriana con más Enterobacteriaceae en los pacientes con IIE y más Ruminococcaceae, Bacteroides, Lachnospiracee y Staphylococcaceae en los pacientes con IIL.

El grupo IIE presentaba un aumento de los linfocitos B, T y NK (Natural Killer), en concreto linfocitos T CD3+, TH17 (Figura 2A) y un descenso de linfocitos T reguladores (Tregs), con un aumento de las células que expresaban el FNTa (Figura 2B) y el IFNa (Figura 2C).

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Este estudio piloto confirma que una diversidad bacteriana reducida y la predominancia de Enterobacteriaceae son factores de riesgo de ECUN, al igual que la reducción de las tasas de Akkermansia muciniphila. Es posible que una corrección de esta disbiosis permita modificar el desequilibrio TH17/Tregs y reducir la producción de mediadores de la inflamación (FNTa e IFNa).

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

On El colesterol es una molécula biológica clave que funciona como un componente estructural de todas las membranas celulares animales y es un precursor de las hormonas esteroides, de la vitamina D y de los ácidos biliares. Dos fuentes principales de colesterol influyen en su concentración en el suero: el colesterol endógeno sintetizado en el hígado y el colesterol exógeno derivado de componentes alimenticios de origen animal (Figura 1). El colesterol sintetizado en los hepatocitos se transporta hacia la vesícula biliar y después se secreta en el intestino delgado con otras sales biliares. En el intestino, el colesterol biliar (~ 1-2 g/día) se mezcla con el colesterol alimenticio (~ 0,2-0,4 g/día en la alimentación americana media) y, finalmente, ambas son transportadas en los enterocitos para ser acondicionadas en partículas de lipoproteínas y secretadas en el plasma. La hipercolesterolemia es un factor de riesgo de las enfermedades cardiovasculares (ECV), causantes de un cuarto de todos los fallecimientos en los países industrializados.

La reducción del transporte del colesterol en el intestino es una estrategia clínicamente aprobada para reducir el índice de colesterol sérico. Una serie de bacterias intestinales metabolizan y modifican las moléculas alimenticias derivadas del huésped en el intestino delgado. Como ambas fuentes de colesterol atraviesan este entorno, es posible que la microbiota intestinal influya en los índices de colesterol sérico. De hecho, la transferencia de microbiota de donantes humanos con índices de colesterol sérico elevados es capaz de transmitir este fenotipo hipercolesterolémico a ratones [2, 3]. Otros estudios indican que la administración de especies bacterianas particulares puede tener efectos hipocolesterolemiantes [4]. Sin embargo, en la actualidad se desconocen los mecanismos precisos en que se fundamentan estas observaciones. Es posible que la microbiota intestinal ejerza efectos hipocolesterolemiantes metabolizando el colesterol intestinal en coprostanol (Figura 1), lo que reduciría la cantidad de colesterol absorbida por el intestino.

Desde principios de 1900, se sabe que esta transformación, que depende de la microbiota, se produce en los humanos. Se ha informado de la existencia de varias bacterias intestinales que generan coprostanol con características físicas y bioquímicas similares, a partir de varias fuentes, en concreto ratas, babuinos y humanos. Sin embargo, la mayoría de las cepas no está disponible actualmente y nunca se ha secuenciado. Los primeros trabajos han mostrado que la formación de coprostanol por este grupo de bacterias intestinales pasa por una vía de reducción indirecta que implica la oxidación inicial del colesterol (1) en colestenona (2), seguida de una reducción del doble enlace D4,5 para formar la coprostanona (3), y de la rerreducción posterior de la cetona para generar coprostanol (4) (Figura 1). Las enzimas bacterianas responsables de este metabolismo aún no se han identificado. Más recientemente, otros informes han implicado a otras bacterias intestinales filogenéticamente diversas en la formación del coprostanol [5]. A pesar de que los esfuerzos que han intentado elucidar cómo afecta el metabolismo microbiano intestinal del colesterol a los índices de colesterol sérico se remontan a más de 100 años, los elementos mecanísticos siguen siendo desconocidos a causa de una comprensión limitada de las bacterias intestinales, genes y enzimas responsables de la formación del coprostanol.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Los autores han utilizado una estrategia multidisciplinar para descubrir las enzimas bacterianas intestinales. Esta estrategia, basada en correlaciones entre datos de metagenómica y de metabolómica provenientes de cohortes humanas existentes, ha permitido identificar y caracterizar una extensa familia de enzimas deshidrogenasa del colesterol a partir de un grupo de bacterias intestinales no cultivadas que intervienen en el metabolismo del colesterol en coprostanol. En primer lugar, la enzima responsable de la primera etapa de degradación del colesterol, denominada ismA, se identificó en Eubacterium coprostanoligenes, una bacteria que ya se conocía por esta función. El análisis de los datos de secuenciación de cohortes humanas permitió identificar, a continuación, enzimas homólogas en un grupo de bacterias anaerobias no cultivadas.

La presencia de estos genes ismA en el microbioma estaba asociada a la presencia de coprostanol en las heces y a una reducción de los índices de colesterol fecal. Por último, para demostrar el potencial de estas bacterias de influir en la salud humana, los autores han demostrado que la presencia de genes ismA en los metagenomas humanos está asociada a una disminución de las concentraciones de colesterol total en el plasma, comparable a los efectos observados a partir de variantes de genes humanos implicados en la homeostasia lipídica.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

En conjunto, estos resultados confirman la función del metabolismo bacteriano intestinal en la modulación de los niveles de colesterol del anfitrión en el intestino, pero, lo que es más importante, también a nivel sistémico. Estos trabajos abren la vía a la utilización de la microbiota intestinal como biomarcador predictivo del riesgo de hipercolesterolemia y sientan las bases de intervenciones terapéuticas dirigidas a la microbiota.

Comentario sobre el artículo original de Mars et al. Cell 2020¹

TEl microbioma intestinal está implicado en gran cantidad de tr astornos gastrointestinales crónicos en humanos. Sin embargo, la falta de correlación entre estudios hechos en animales y en humanos y la ausencia de una perspectiva multiómica integrada de los cambios fisiológicos específicos de l a enfermedad dificultan la determinación de su función. Los autores han integrado datos multiómicos longitudinales del microbioma intestinal, del metaboloma, del epigenoma del hospedador y del transcriptoma, en el contexto de la fisiología de pacientes con síndrome del intestino irritable (SII). Asimismo, han identificado variaciones específicas de subtipos de SII en la composición y l as funciones microbianas, y relacionadas con la sintomatología. Un subconjunto de cambios identificados en metabolitos microbianos corresponde a mecanismos fisiológicos del huésped pertinentes para el SII. Los autores, tras recopilar varios niveles de datos, han identificado el metabolismo de las purinas como una nueva v ía del metabolismo hospedador-microbiota en el SII, con una aplicación terapéutica potencial. Este estudio hace hincapié en el interés que presentan el mues treo longitudinal y la integración de datos multiómicos complementarios para identificar los mecanismos funcionales que pueden ser dianas ter apéuticas en una estrategia de tratamiento global de las enfermedades intestinales crónicas.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

IEl síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno observado en pacientes de todo el mundo que se caracteriza por un dolor o una incomodidad abdominal recurrente. El SII, que se manifiesta principalmente en mujeres, está asociado a cambios en la forma o la frecuencia de las heces; son esas formas las que definen los subtipos del SII: con predominio de estreñimiento (SII-E), con predominio de diarrea (SII-D) o mixto (SII-M).

La patogénesis del SII conlleva modificaciones en la motilidad gastrointestinal, en la secreción intestinal, en la hipersensibilidad visceral y en la permeabilidad intestinal, y todas ellas pueden ser modificadas por el microbioma intestinal [2]. Además, los síntomas del SII se ven afectados por el régimen alimenticio, la genética del huésped y el entorno, factores conocidos por modular el microbioma intestinal humano [2]. Las pruebas experimentales que corroboran la función del microbioma intestinal en el SII provienen de experimentos de trasplantes de pacientes a ratones gnotobióticos, en los que se reproducen ciertos síntomas asociados al SII-E y al SII-D (tiempo de tránsito, sensación de dolor, permeabilidad intestinal...). Sin embargo, a falta de modelos robustos de animales con SII, se necesitan estudios en humanos para determinar las interacciones entre el microbioma intestinal y las vías patológicas específicas del ser humano. Los estudios en humanos sobre el SII suelen verse limitados por un muestreo transversal y una falta de estratificación por subgrupos de pacientes, lo que se traduce en una falta de concordancia entre los resultados obtenidos en una cantidad importante de estudios sobre el microbioma [4].

La influencia bien descrita del tránsito gastrointestinal en el microbioma intestinal aumenta todavía más la variabilidad de los estudios. Por otro lado, el SII, al igual que otros trastornos gastrointestinales crónicos, se caracteriza por periodos de remisión y reaparición de los síntomas, pero las muestras transversales no tienen en cuenta la variabilidad de la enfermedad a lo largo del tiempo. Por último, las diferencias inherentes en la fisiología del hospedador entre estudios en seres humanos y en animales han sido un obstáculo para el avance de nuestra comprensión de las funciones del mecanismo del microbioma intestinal en el SII. Los autores han llevado a cabo un estudio longitudinal en subgrupos de pacientes con SII, en el que han integrado mediciones multiómicas, incluido el metagenoma microbiano, el transcriptoma del huésped y el metiloma, con una evaluación de las funciones del anfitrión. Esto ha permitido identificar mecanismos específicos del subtipo de SII, inducidos por un metabolismo microbiano alterado, que correspondía a cambios simultáneos en la fisiología del huésped.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

En el estudio que nos ocupa, los autores han realizado un estudio prospectivo observacional longitudinal con análisis multiómico del microbioma intestinal y de las células del hospedador. Se compararon personas sanas con pacientes con SII-E y SII-D. En total, 77 pacientes proporcionaron al menos una muestra de heces (se obtuvo un total de 474 muestras de heces), y 42 participantes se sometieron a una sigmoidoscopia para obtener biopsias del colon. Para identificar los factores microbianos que determinan los síntomas específicos de los subtipos de SII, se realizaron una secuenciación metagenómica y un análisis metabolómico de las muestras de heces. El análisis metabolómico y las mediciones de citocinas se realizaron en las muestras de suero. Por último, se realizó una secuenciación del gen 16S y un análisis del metaboloma, del transcriptoma y del metiloma en las biopsias del colon.

Los autores hallaron diferencias en la composición y la diversidad de la microbiota intestinal entre las personas sanas y los pacientes SII-E o SII-D.

El análisis metabolómico de las heces reveló un aumento de la triptamina, un metabolito del triptófano producido por ciertas bacterias intestinales, en los pacientes con SII-D (Figura 1). Dado que la triptamina produce un efecto de aceleración del tránsito debido a una acción sobre el receptor de la serotonina 5-HT4, es posible que influya en el fenotipo de estos pacientes. De forma similar, la proporción de ácidos biliares primarios era más elevada en pacientes con SII-D, lo que indica una disfunción en su transformación por la microbiota. Los experimentos in vitro sugirieron que los ácidos biliares primarios aumentan la secreción cólica por lo que también es posible que influyan en el fenotipo.

Por último, la integración de los datos multiómicos reveló un posible nuevo mecanismo en el SII. Los resultados sugieren que en los pacientes con SII se produce un mayor deterioro de los nucleótidos de purinas, y en concreto de la hipoxantina, por parte de la microbiota y de las células del hospedador, lo cual provoca estrés en el colon. Es posible que esto cause una respuesta compensatoria con un aumento de la recuperación de purinas. Niveles bajos de nucleótidos de purinas pueden llevar a una disminución del estado de energía epitelial y de la capacidad para reparar la mucosa intestinal, lo que también podría contribuir a la fisiopatología del SII.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Estos datos sugieren que la microbiota intestinal influye en la fisiopatología del SII, con diferencias entre el SII-E y el SII-D. Por otro lado, estos resultados sugieren que también puede afectar una insuficiencia de nucleótidos de purinas, en concreto, a causa de un consumo excesivo de hipoxantina por parte de la microbiota y de las células del huésped. Estos resultados abren el camino a tratamientos que estimulen la producción de hipoxantina microbiana o que inhiban localmente la xantina oxidasa en el intestino.