Síndrome del intestino irritable y microbiota 

El síndrome del intestino irritable (SII) es una enfermedad crónica que cursa con dolor y cambios en la consistencia y en la frecuencia de las heces. La influencia de composición de la microbiota intestinal ha sido objeto de estudio [1]. Se ha descrito una disminución de la diversidad alfa con un aumento de la relación Firmicutes/Bacteroidetes y una mayor abundancia de Streptococcus y Ruminococcus. A pesar de que el tratamiento del SII con probióticos aún no está totalmente listo, hay numerosos estudios que han mostrado resultados prometedores. Una proliferación bacteriana en el intestino delgado (PBID) se ha asociado con el SII en un subgrupo de pacientes y se están utilizando pruebas de aliento de malabsorción de lactulosa/ glucosa para diagnosticar la PBID

Durante un taller de Biocodex titulado «Estrategias Basadas en el Microbioma en el manejo del SII», el profesor Magnus Simren hizo hincapié en que la microbiota intestinal se ve alterada en un subgrupo de pacientes con SII. Se ha propuesto un marco de trabajo integrado de la fisiopatología del SII, en el que es posible que la microbiota intestinal interactúe con el sistema inmunitario intestinal, la barrera epitelial y el eje intestino-cerebro. Es posible que una firma microbiana intestinal específica esté relacionada con la severidad de los síntomas del síndrome del intestino irritable. Además, los probióticos también podrían producir cambios en la hipersensibilidad visceral, disfunción neuromotora, disbiosis, alteración de la barrera intestinal e inflamación de baja intensidad. De hecho, la mayoría de los metaanálisis preconiza el uso de probióticos en el SII [2]. El problema sigue siendo determinar qué probióticos son útiles para cada paciente

En un estudio comparativo versus placebo, Bifidobacterium longum (anteriormente B. infantis) se ha mostrado superior al placebo en la evaluación general de alivio sintomático del SII de todos los subtipos [3]. El mecanismo propuesto es una normalización del equilibrio entre las citocinas anti y proinflamatorias Il-10 y Il- 12 respectivamente.

En cuanto al manejo del SII, recientemente se ha propuesto una alimentación baja en FODMAP. El efecto a largo plazo en la composición de la microbiota y las consecuencias nutricionales deben ser objeto de más estudios. El grado de respuesta a una intervención de este tipo podría predecirse con perfiles bacterianos fecales.

Durante el congreso se presentaron muchos estudios apasionantes que abordaron el síndrome del intestino irritable y la microbiota.

El trasplante de microbiota fecal (TMF) se ha convertido en un candidato prometedor en el tratamiento del SII. Sin embargo, un metaanálisis reciente [4] no ha revelado ninguna diferencia entre el placebo y el TMF. La disponibilidad de un superdonante (atlético, joven y sano, que haya tomado antibióticos tres veces en su vida) según se expuso en el estudio presentado por M. El Salhy, puede ser la clave para obtener mejores resultados.

En un poster presentado por V. Passananti, Bifidobacterium infantis mostró mejoría en los síntomas de pacientes que no habían respondido a una alimentación baja en FODMAP. Los resultados fueron similares para la severidad y frecuencia del dolor y para la distensión abdominal. Además, el número de casos graves de SII se redujo a la mitad. Hubo también una reducción significativa en las puntuaciones de ansiedad (p < 0,005) y depresión (p < 0,006).

D. Vera expuso un estudio sobre el efecto del probióticoSaccharomyces boulardii (Sb) solo o multiespecies (Lactobacillus casei, L. rhamnosus, L. acidophilus, L. bulgaricus, Bifidobacterium longum y B. brevis) en 53 pacientes con distensión y dolor abdominal. Sendos probióticos revelaron una disminución en la distensión y el dolor abdominal con un mayor efecto de Sb en el alivio del dolor abdominal (p < 0,001).

L. Bustos Fernández evaluó el impacto de Saccharomyces boulardii (Sb) en el SII D en pacientes con PBID. Se halló una tendencia a una mayor disminución del área bajo la curva (ABC) en el test de hidrógeno espirado en comparación con los valores de referencia en el grupo de pacientes Sb, con una mejora en el cuestionario de gravedad del síndrome del intestino irritable (IBS-SSS) y una normalización de las heces según la escala de Bristol, en comparación con el grupo control. Faecalibacterium prausnitzii era más abundante en los pacientes que tenían una marcada mejoría clínica con Sb, lo que se traducía en una normalización de la consistencia de las heces (+ 120 %), un test PBID negativo con una mejora de los síntomas relacionados con el SII (+ 400 %) y una reducción del dolor abdominal (- 76,5 %). Los análisis de la microbiota revelaron modificaciones significativas de Sb y del linaje filogenético relacionado (Saccharomyces [+ 27 %], Debaryomyces [– 88 %]) y Filobasidium [> 1,000 %]). Además, el género Penicilium y su linaje superior relacionado fueron 100 veces más abundantes en muestras sin PBID tras el tratamiento con Sb.

Microbiota y obesidad 

La función de la microbiota en la obesidad ha suscitado un gran interés al sugerir que ciertas firmas de microbiota podrían aumentar la capacidad de obtención de energía.

P. Enck insistió en el hecho de que una diversidad pobre de la microbiota intestinal podría utilizarse también como un biomarcador para la obesidad y de que una firma bacteriana específica podría conducir a las personas a preferir alimentos de alto contenido calórico. Se ha propuesto como posible causante una relación alterada de Firmicutes/Bacteroidetes, pero esta característica no es específica de la obesidad. Esta hipótesis no se ha confirmado en metaanálisis recientes [5].

Para ser relevante como un biomarcador putativo para la obesidad, la composición de la microbiota debe responder a los cambios de peso, que no siempre se observan en la cirugía bariátrica y, a la inversa, modificar la microbiota debería inducir un cambio de peso. Ni los pre/probióticos ni el TMF han logrado este objetivo.

Incluso aunque se sabe que la microbiota intestinal está implicada en la obesidad, a día de hoy no es posible encontrar una firma concreta como biomarcador. En los ensayos clínicos en humanos interfieren la alimentación diaria y otros factores como los probióticos, el ejercicio y el TMF.

La microbiota y el eje cerebro-intestino

La microbiota intestinal desempeña una función determinante en la salud mental y se ha tratado con los denominados “psicobióticos”. La utilización de probióticos, prebióticos, alimentación, el TMF y la alteración de los consorcios microbianos y sus metabolitos suponen un campo para la investigación interesante relacionado con los trastornos por estrés

G. Clarke presentó estudios que muestran que la microbiota intestinal puede modular el volumen del núcleo amigdalino y que se observa una hipertrofia dendrítica en las neuronas de la amígdala basolateral en animales axénicos. La serotonina y el triptófano, un precursor de la serotonina, influyen en el eje cerebro-microbiota intestinal. La microbiota puede regular el sistema serotoninérgico del hipocampo y la reducción de triptófano normaliza los comportamientos depresivos. Además, la alteración de la microbiota se asocia con el comportamiento de desesperación producido por el estrés en ratas, y restaurar los niveles intestinales de Lactobacillus normaliza los comportamientos producidos por el estrés y mejora la producción de serotonina. También se presenta una diversidad microbiana reducida en la depresión, con una disminución de Prevotella. A través de la microbiota intestinal se puede transferir un comportamiento propio de la anhedonia, ansiedad y el metabolismo del triptófano. El trabajo presentado por G. Clarke muestra que B. longum podría desempeñar un papel antidepresivo en ratas y reducir la respuesta al estrés en voluntarios sanos y saludables.

¿QUÉ SABEMOS SOBRE ESTE TEMA?

Los índices clínicos, biológicos y/o endoscópicos, como el PUCAI (pediatric ulcerative colitis activity index), permiten clasificar la severidad de la PCH en el niño. Se distinguen las formas mínimas (PUCAI 10-30), las moderada a severas (35-60) y la severa/fulminante (≥ 65). Los 5-aminosalicilatos pueden ser eficaces en las formas mínimas, mientras que los corticoides se utilizan en las formas moderadas; sin embargo, un cierto número de niños serán córticodependientes o refractarios y necesitarán una escalada terapéutica (hacia inmunomoduladores, e incluso anti-TNFα).

Sin embargo, no existen estudios prospectivos que hayan evaluado la respuesta a un tratamiento estandarizado en el diagnóstico de la PCH.

¿CUÁLES SON LOS PRINCIPALES RESULTADOS QUE APORTA ESTE ESTUDIO?

En este estudio prospectivo multicéntrico, realizado en 29 centros en Estados Unidos y Canadá entre 2012 y 2015, se seleccionaron 467 niños de entre 4 y 17 años (Figura 1). El criterio principal de evaluación era la remisión, definida por un PUCAI< 10, en la semana 52, sin más tratamiento que la mesalazina (sin corticoides ni colectomía). Los autores definieron la severidad inicial como mínima (tratamiento por mesalazina o corticoides orales con PUCAI < 45) y moderada a severa (corticoides orales con PUCAI ≥ 45 o corticoides intravenosos). Además de los parámetros clínicos y biológicos habituales, este estudio evaluó la expresión génica a partir de biopsias rectales, así como el microbioma rectal y fecal antes del tratamiento. 428 niños comenzaron el tratamiento: la edad media fue de 12,7 años, con un 50 % de niñas, un 42 % de formas mínimas (PUCAI medio de 31,9 ± 12,1 DE) y un 58 % de formas moderadas a severas (PUCAI medio de 62,9 ± 13,2 DE). A las 52 semanas, 150 (38 %) de los 400 participantes evaluables estaban en remisión sin corticoides, de los cuales 80 (49 %) padecían una forma mínima y 70 (30 %) padecían una forma de moderada a severa (tabla 1).

En otro estudio prospectivo independiente que incluía a 307 niños se validaron parámetros clínicos, biológicos y endoscópicos que estaban asociados a una remisión sin corticoides. Hay que señalar que la remisión sin corticoides se consiguió antes de 16 semanas en el caso de las formas moderadas a severas (después de lo cual ya no se obtuvo) mientras que pudo tardar hasta 52 semanas en las formas mínimas. Además, incluso algunos niños con formas muy severas pudieron obtener una remisión sin corticoides a las 52 semanas (41/133 [31 %] con PUCAI ≥ 65) y, al revés, a algunos niños que padecían una forma mínima se les administró anti- TNFα a las 52 semanas (13/90 [14 %] con PUCAI < 35).

Los autores descubrieron que 33 genes se habían expresado de manera diferente en los pacientes con una forma moderada a severa que habían conseguido una remisión sin corticoides (n = 51) o no (n = 101). De entre estos genes, 18 estaban sobreexpresados, asociados al transporte celular y a canales; 15 estaban infraexpresados, asociados a la respuesta antimicrobiana (Figura 2). La vía de señalización de las α-defensinas antimicrobianas tenía la mayor asociación negativa con una remisión sin corticoides en la semana 52. Sin embargo, el conjunto de estos 33 genes se asociaba negativamente con la necesidad de una escalada terapéutica hacia los anti-TNFα.

¿CUÁLES SON LAS CONSECUENCIAS EN LA PRÁCTICA?

Es importante recordar los factores predictivos de remisión sin corticoides y de escalada terapéutica determinados según los análisis multivariados.

Los factores predictivos de una remisión sin corticoides a las 52 semanas fueron:

• PUCAI < 45, Hb ≥ 10 g/dL;
• remisión a las 4 semanas;
• expresión débil de los genes antimicrobianos;
• abundancia relativa aumentada de Ruminococcaceae y reducida de Sutterella.

Los factores predictivos de una escalada hacia los anti-TNFα fueron:

• índice Mayo total ≥ 11;
• número de esinófilos en biopsias rectales < 32 por campos de gran aumento;
• 25-OH-vitamina D < 20 ng/mL;
• Hb < 10 g/dL;
• ausencia de remisión a las 4 semanas;
• disminución de los genes implicados en el transporte y de los genes antimicrobianos;
• abundancia relativa disminuida de Oscillospira.

¿Qué sabemos sobre este tema?

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurológica invalidante que afecta a más del 1 % de la población mundial de más de 60 años. El principal medicamento utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson es la levodopa (L-dopa) [2]. Para que sea eficaz, la L-dopa debe penetrar en el cerebro y convertirse en dopamina (neurotransmisor) gracias a una enzima humana, la descarboxilasa de los aminoácidos aromáticos (AADC). Sin embargo, el tracto gastrointestinal es también una zona importante para la descarboxilación de la L-dopa, y este metabolismo es problemático, dado que la dopamina generada en la periferia no puede cruzar la barrera hematoencefálica y provoca efectos secundarios indeseables. Así, la L-dopa se coadministra con fármacos que bloquean su metabolismo periférico, incluida la carbidopa, que es un inhibidor del AADC. Incluso con estos medicamentos, hasta el 56 % de la L-dopa no llega al cerebro. Además, la eficacia y los efectos secundarios del tratamiento por L-dopa son extremadamente heterogéneos en los pacientes afectados por Parkinson, y dicha variabilidad no puede explicarse completamente por las diferencias de metabolismo del huésped. Ciertos estudios anteriores realizados en humanos y en modelos animales han demostrado que la microbiota intestinal puede metabolizar la L-dopa [3]. La principal vía propuesta implica una descarboxilación inicial de la L-dopa en dopamina, seguida por una conversión de la dopamina en m-tiramina mediante una reacción de deshidroxilación.

Aunque estas actividades metabólicas se hayan producido en muestras de microbiota intestinal, los organismos específicos, los genes y las enzimas responsables siguen siendo desconocidos. Los efectos de los inhibidores dirigidos al huésped, como la carbidopa, sobre el metabolismo microbiano intestinal de la L-dopa tampoco están claros. Para dar un primer paso hacia la comprensión de la importancia de la microbiota intestinal en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, los autores han querido aclarar las bases moleculares del metabolismo microbiano intestinal de la L-dopa y de la dopamina.

¿Cuáles son los principales resultados que aporta este estudio? 

Los autores tomaron como hipótesis que la descarboxilación de la L-dopa podría necesitar una enzima dependiente del piridoxal fosfato (PLP). Seguidamente analizaron los genomas de las bacterias intestinales e identificaron una tirosina descarboxilasa conservada (TyrDC) en Enterococcus faecalis (Figura 1A). Ciertos experimentos genéticos y bioquímicos revelaron que TyrDC descarboxila simultáneamente la L-dopa y su sustrato preferido, la tirosina. Después, utilizaron métodos de enriquecimiento para aislar una cepa de Eggerthella lenta capaz de deshidroxilar la dopamina (Figura 1A). Un análisis transcriptómico permitió identificar que la enzima responsable de esta actividad es una deshidroxilasa dependiente del molibdeno (Dadh). Inesperadamente, la presencia de esta enzima en la microbiota intestinal no está correlacionada con el metabolismo de la dopamina. De hecho, es un polimorfismo genético en un nucleótido (SNP) en el gen Dadh el que predice la actividad. La capacidad para metabolizar la L-dopa siguiendo esta vía era variable de un individuo a otro (Figura 1B). En la microbiota intestinal de los pacientes con Parkinson, la abundancia de E. faecalis, de TyrDC, y del SNP de Dadh está correlacionada con el metabolismo de la L-dopa y de la dopamina, lo que confirma su pertinencia. Los autores demostraron a continuación que la carbidopa, que inhibe el AADC humano, solo tenía un efecto mínimo en la descarboxilación de la L-dopa por E. faecalis, y un efecto nulo en la microbiota intestinal compleja de pacientes, lo que sugiere que probablemente este fármaco no puede impedir el metabolismo microbiano de la L-dopa in vivo. Dada la preferencia de TyrDC por la tirosina, los autores buscaron moléculas que «imiten» la tirosina. Identificaron la (S)-α-fluorometiltirosina (AFMT) como inhibidor selectivo de la descarboxilación bacteriana intestinal de la L-dopa. La AFMT, administrada conjuntamente la L-dopa y la carbidopa a ratones colonizados con E. faecalis, permitía aumentar la concentración sérica de L-dopa.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Estos resultados demuestran que la microbiota intestinal es un actor del metabolismo de la L-dopa y que puede estar implicada en su eficacia y su toxicidad. Este estudio abre la vía a la puesta a punto de biomarcadores predictivos de la eficacia y de la toxicidad de la L-dopa. Por otro lado, puesto que se han descrito los mecanismos moleculares, se puede plantear la utilización de inhibidores específicos del metabolismo de la L-dopa por la microbiota intestinal en pacientes portadores de actividades bacterianas perniciosas en su microbiota.

Sin embargo, también tuvieron un efecto perjudicial en la microbiota :

• la disbiosis producida por antibióticos, que se asocia con consecuencias para la salud tanto a corto como a largo plazo ;

• un conjunto de genes y organismos de resistencia antimicrobiana específicos del huésped que se desarrollan como resultado del uso inadecuado o excesivo de los antibióticos.

Esto apunta a la necesidad de que los antibióticos se manejen con cuidado y que se adopte un uso más racional de estos.

Qué hacer ? 

Para prevenir la disbiosis

• adoptar una dieta más diversa, rica en fibra : la dieta tiene una influencia considerable en la composición de la microbiota intestinal⁵ ;
• utilizar probióticos⁶: cuando se administran en cantidades adecuadas, estos microorganismos vivos (hongos o bacterias) otorgan una ventaja definitiva a la salud del huésped⁷ ;
• utilizar prebióticos : sustrato que es utilizado selectivamente por microorganismos huéspedes que otorgan una ventaja a la salud⁸.

Para promover la reconstrucción y la funcionalidad de una microbiota en disbiosis

• utilizar probióticos⁶ (hongos o bacterias) pueden ser de ayuda ;
• considerar el trasplante de microbiota fecal únicamente para tratar la infección recurrente por Clostridioides difficile⁹.

Para combatir la resistencia antimicrobiana

• explorar la fagoterapia¹⁰: los fagos, los depredadores naturales de las bacterias, se utilizaban para tratar las infecciones bacterianas antes de la llegada de los antibióticos ;
• investigar la técnica CRISPR-Cas9¹¹: estas “tijeras moleculares” podrían utilizarse para introducir correcciones en los genes ;
• considerar las terapias basadas en nanomateriales¹²: las propiedades físicas de ciertos nanomateriales los dotan de la capacidad de apuntar a biopelículas.

Históricamente, los pulmones de las personas sanas se consideraban estériles ; la descripción de la microbiota del tracto respiratorio inferior (TRI, desde la laringe hasta los alvéolos pulmonares¹) es un logro reciente^2,3. Junto con las comunidades de virus y de hongos, seis filos bacterianos prevalecen en una microbiota pulmonar sana: Firmicutes, Bacteroidetes, Fusobacteria, Proteobacteria, Acidobacteria y Actinobacteria^1,2,4.

Una périda de diversidad en la microbiota pulmonar

La disbiosis microbiana se observa en una serie de trastornos respiratorios, como la infección pulmonar, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la fibrosis quística (FQ)^5,6. Pero solo unos pocos estudios han explorado los efectos directos de los antibióticos en la microbiota pulmonar. Se ha demostrado en investigaciones recientes que el tratamiento con azitromicina disminuyó la diversidad bacteriana en pacientes con asma crónica e incontrolada¹; sin embargo, los ventajas clínicas siguen siendo controvertidas^1,7,8. En los pacientes con EPOC, el tratamiento con azitromicina redujo la diversidad de los alfa¹ ; en los que sufren de FQ, los antibióticos parecen ser los principales impulsores de la disminución de la diversidad de la microbiota en las vías respiratorias⁵.

La plaga de los antibióticos de amplio espectro

Si bien se sabe que el uso indebido de los antibióticos conduce a la aparición y selección de bacterias resistentes, la profilaxis con antibióticos, sin un diagnóstico microbiano, sigue siendo muy utilizada para tratar las infecciones pulmonares⁴. De los 12 “patógenos prioritarios” resistentes a los antibióticos listados por la OMS, 4 afectan a los pulmones: P. aeruginosa, S. pneumoniae, H. influenzae y S. aureus^4,9. Existe un acuerdo entre la comunidad científica, como vía clave para reducir al mínimo la resistencia a los antimicrobianos (RAM), en el sentido de que es necesario mejorar el tratamiento de las infecciones pulmonares^4,10,11.

Lo que comúnmente se denomina “microbiota de oídos, nariz y garganta (ORL)” está compuesta no por una sino por varias microbiotas. Es probable que los antibióticos afecten a cada una de estas microbiotas, que van desde la cavidad oral hasta la faringe, pasando por el interior de los senos paranasales e incluso el oído medio. Este capítulo está dedicado principalmente a los efectos de los antibióticos en la microbiota de la vía aérea superior (VAS), que es un excelente caso ilustrativo: la microbiota de la VAS es una protección de la salud auricular, pero se ve amenazada por los antibióticos prescritos con este fin, en particular en los casos de otitis media aguda.

La microbiota de la vas: ¿una aliada de la salud auricular?

La microbiota de la VAS es colonizada directamente después del nacimiento por una variedad de comensales (Dolosigranulum, Corynebacterium, Staphylococcus, Moraxella, Streptococcus). Cada vez hay más pruebas que indican que una mayor abundancia relativa de especies comensales (Dolosigranulum spp. y Corynebacterium spp.) y una mayor diversidad en la microbiota nasofaríngea¹ están asociadas a una menor incidencia de la colonización de la VAS por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis^2,3, tres microorganismos otopatógenos implicados en la otitis media aguda (OMA).

Tratamiento con antibióticos: mucho riesgo y poco beneficio

La exposición a los antibióticos repercute en la microbiota de la VAS al disminuir la abundancia de especies protectoras y aumentar la abundancia de bacterias gram-negativas (Burkholderia spp., Enterobacteriaceae, Comamonadaceae, Bradyrhizobiaceae)^4,5, así como S. pneumoniae, H. influenzae y M. catarrhalis⁵. Como resultado de la adquisición de resistencia a los antimicrobianos, estas bacterias, que de otro modo no podrían competir con éxito en este nicho, tienen la oportunidad de multiplicarse durante el tratamiento hasta el punto de volverse patógenas⁶. Además, se considera poco probable que los antibióticos confieran algún beneficio en la mayoría de los casos de OMA pediátrica (la razón principal para recetar antibióticos a los niños⁷) y otras infecciones de la VAS (dolores de garganta o resfriados comunes)^7,8, debido a la naturaleza a menudo no bacteriana de estas afecciones: del 60 % al 90 % de los niños con OMA se recuperan sin antibióticos^9,10. Por último, los antibióticos provocan una disbiosis de la microbiota intestinal que puede traducirse en efectos secundarios como la diarrea asociada a los antibióticos^3,11 (véase el apartado 4 sobre la microbiota intestinal).

Durante mucho tiempo considerada principalmente como una fuente de infección, hoy en día, la microbiota de la piel humana se acepta comúnmente como un importante impulsor de la salud y el bienestar¹. Al promover la respuesta inmunológica como mecanismo de defensa, desempeña un papel clave en la reparación de los tejidos y en las funciones de barrera al inhibir la colonización o la infección por microbios patógenos oportunistas².

Para cada sitio de la piel, su propia microbiota

La microbiota de la piel alberga millones de bacterias, así como también hongos y virus en menor abundancia relativa. Corynebacterium, Cutibacterium (antes conocida como Propionibacterium), Staphylococcus, Micrococcus, Actinomyces, Streptococcus y Prevotella son los géneros de bacterias más comunes que se encuentran en la piel humana³. Sin embargo, la abundancia relativa de taxones bacterianos depende en gran medida del microambiente local del área de piel concreta que se esté considerando, y especialmente de sus características fisiológicas, es decir, si es sebácea, húmeda o seca. Por consiguiente, las especies lipofílicas de Cutibacterium dominan los sitios sebáceos, mientras que las especies de Staphylococcus y Corynebacterium son particularmente abundantes en las zonas húmedas⁴.

De la fisiología a la patología: el rol ambivalente de C. acnes

El anaerobio aerotolerante C. acnes es una de las especies bacterianas más abundantes en el microbioma de la piel. Ha estado implicado en el acné, un trastorno inflamatorio crónico de la piel con una patogénesis compleja⁵. A diferencia de lo que se pensaba anteriormente, hay estudios recientes indican que la hiperproliferación de C. acnes no es el único factor implicado en el desarrollo del acné⁶. De hecho una pérdida de equilibrio entre las diferentes cepas de C. acnes, junto con una disbiosis de la microbiota de la piel, provocaría el acné⁶. Además, las interacciones entre S. epidermidis y C. acnes son de importancia crucial en la regulación de la homeostasis de la piel: S. epidermidis inhibe el crecimiento de C. acnes y la inflamación de la piel. A su vez, C. acnes, al secretar ácido propiónico que participa, entre otras cosas, en el mantenimiento del pH ácido del folículo pilosebáceo, inhibe el desarrollo de S. epidermidis. Se cree que Malassezia, el hongo cutáneo más abundante, también desempeña un papel en el acné refractario al reclutar células inmunitarias, aunque es necesario seguir explorando su implicación⁶.

El tratamiento del acné: una importante fuente de resistencia a los antibióticos

A pesar de que se utilizan habitualmente para tratar el acné, los antibióticos tópicos y orales han demostrado ser problemáticos de varias maneras. Una primera preocupación expresada por los expertos es la alteración de la microbiota de la piel, aunque los datos precisos sobre el tema siguen siendo escasos. En este sentido, un reciente estudio longitudinal comparó la microbiota de las mejillas de 20 pacientes con acné antes y después de seis semanas de tratamiento con doxiciclina oral. Curiosamente, la exposición a los antibióticos se asoció a un aumento de la diversidad bacteriana; según los autores, esto podría deberse a una disminución de la colonización por C. acnes, que liberaría espacio para permitir el crecimiento de otras bacterias⁷.

Sin embargo, la preocupación más importante sobre el uso de antibióticos para el tratamiento del acné se refiere a la resistencia bacteriana.. Observada por primera vez en la década de 1970, ha sido una de las principales preocupaciones de la dermatología desde los años 80⁸. La resistencia de C. acnes es, con mucho, la más documentada: los últimos datos apuntan a que las tasas de resistencia alcanzan más del 50 % para la eritromicina en algunos países, el 82-100 % para la azitromicina y el 90 % para la clindamicina. En cuanto a las tetraciclinas, aunque siguen siendo muy eficaces contra la mayoría de las cepas de C. acnes, sus tasas de resistencia están aumentando y oscilan entre el 2 % y el 30 % en diferentes regiones geográficas⁹. Y la resistencia a los antibióticos no se limita a C. acnes : mientras que los antibióticos tópicos utilizados por los pacientes con acné (especialmente como monoterapia) han demostrado aumentar la aparición de bacterias cutáneas resistentes como S. epidermidis, los antibióticos orales se han asociado al aumento de la aparición de S. pyogenes orofaríngea resistente a los antibióticos^10,8. Además, se ha informado de que el aumento de las tasas de infección de las vías respiratorias superiores y de faringitis está relacionado con el tratamiento antibiótico del acné^11,12.

Un llamado a un uso limitado de antibióticos en los casos de acné

Las posibles consecuencias de la resistencia a los antibióticos desencadenada por el tratamiento del acné son numerosas: fracaso del propio tratamiento del acné (véase el caso clínico), infección por microbios patógenos oportunistas (a nivel local o sistémico) y propagación de la resistencia entre la población⁸. A pesar de ello, las cantidades de recetas de antibióticos para el acné siguen siendo elevadas y de mayor duración que la recomendada en las directrices¹³. En este contexto de crecientes preocupaciones, los especialistas llaman a un uso más limitado de los antibióticos en el tratamiento del acné¹³. En particular, la Alianza Mundial para Mejorar los Resultados del Acné ha propuesto una estrategia al respecto (véase el recuadro a continuación).

Obesidad, síndrome metabólico y diabetes

La obesidad es una epidemia mundial que ningún país ha sido capaz de invertir a día de hoy. La prevalencia global de obesidad se ha triplicado en los Estados Unidos y en muchos países europeos desde los años 1980, lo que convierte a esta enfermedad en uno de los mayores retos para la salud pública del siglo XXI. De hecho, la obesidad presenta altas tasas de comorbilidades, lo que supone un factor de riesgo importante para la aparición de multitud de enfermedades no transmisibles. La resistencia a la insulina provocada por la obesidad se considera un factor causal clave del síndrome metabólico, que a menudo conlleva una disfunción de las células β pancreáticas, y que acaba por desencadenar la aparición de DMT2 [1].

Inflamación metabólica: de la obesidad a las comorbilidades crónicas

Actualmente, se ha documentado ampliamente que el estado inflamatorio crónico asociado a la obesidad y relacionado causalmente con complicaciones metabólicas afecta al tejido adiposo y a otros órganos, como el cerebro, los músculos, el hígado, el páncreas y los intestinos, y que muestran diferentes particularidades [1, 2]. Concretamente, la implicación del sistema inmunológico intestinal y los microbios que crecen ante la exposición a dietas poco saludables han surgido recientemente como factores adicionales de inflamación metabólica asociada a la obesidad y podrían representar, a su vez, objetivos terapéuticos [2, 3].

¿Cuál es la implicación de la microbiota intestinal?

La implicación de la microbiota intestinal en la obesidad se ha deducido en parte gracias a estudios observacionales que han registrado casos de disbiosis en personas obesas frente a personas delgadas en evaluaciones transversales. La evidencia de los cambios en la microbiota intestinal durante intervenciones de tipo dietético, médico o quirúrgico destinadas a la pérdida de peso y para mejorar las complicaciones metabólicas ha permitido establecer relaciones similares en las que la obesidad se asociaba con una disminución de la diversidad de especies y un aumento de los taxones de bacterias como Proteobacteria (enterobacterias) y Bilophila wadsworthia. Contrariamente, los fenotipos metabólicos sanos a menudo se asociaron con un aumento de la proporción de los filos Bacteroidetes, de la relación Bacteroidetes/Firmicutes o de los géneros Bacteroides, Prevotella, Akkermansia, Faecalibacterium o Christensenella [4, 5]. Sin embargo, los hallazgos no fueron completamente congruentes entre los estudios, en parte por la heterogeneidad de los estudios y las limitaciones metodológicas. Otros metaanálisis han indicado que el único biomarcador que podía generalizarse para la obesidad era una diversidad reducida de especies bacterianas [6]. Además, las personas obesas probablemente tampoco tienen todas el mismo patrón disbiótico, especialmente si se tiene en cuenta la elevada variabilidad interindividual de la microbiota y la complejidad de los fenotipos metabólicos (obesidad con y sin otras complicaciones). Más recientemente, se ha descubierto que las alteraciones de la microbiota intestinal que preceden el desarrollo de la obesidad han sido identificadas como agentes causales de la enfermedad. Cabe destacar un estudio longitudinal reciente que muestra que una diversidad reducida de especies bacterianas, vinculada a dietas poco saludables, ofrece unas condiciones favorables a la proliferación de Proteobacteria (enterobacterias), que precede la aparición de sobrepeso, según se observó durante un seguimiento de 4 años realizado en niños [7].

Se ha obtenido una prueba aún más definitiva de la función causal de la microbiota en la definición del fenotipo metabólico de la persona gracias al TMF. Al transferir la microbiota disbiótica de personas enfermas a nuevos receptores animales, la mayoría de estos experimentos han mostrado que el TMF era suficiente para replicar el fenotipo metabólico del donante (delgado u obeso) [8].

Mecanismos de acción en los que interviene la microbiota

La microbiota intestinal influye en el metabolismo de la energía gracias a su capacidad para aumentar la capacidad humana para metabolizar nutrientes y extraer calorías de la alimentación, así como para regular la absorción de glúcidos y lípidos y su depósito en los tejidos periféricos [8]. Los microbios intestinales y sus productos metabólicos también intervienen en la regulación del sistema enteroendocrino, por ejemplo, a través de la producción de ácidos grasos de cadena corta, que inducen la síntesis de hormonas intestinales (p. ej.: GLP-1, PYY) que actúan mediante vías endocrinas y neuronales que regulan el apetito, la ingesta de alimentos y el metabolismo de la glucosa [9]. Además, la microbiota intestinal es un importante regulador de la barrera intestinal y del sistema inmunológico, cuyas alteraciones están implicadas en la inflamación de baja intensidad y la resistencia a la insulina, relacionadas con la obesidad, como se detalla a continuación y se esquematiza en la (Figura 1) [2,3].

Funcionamiento deficiente de la barrera mucosa en la obesidad

Una alimentación desequilibrada provoca deficiencias en la barrera mucosa intestinal afectando a su penetrabilidad y favoreciendo la translocación de los componentes bacterianos, como el lipopolisacárido bacteriano (LPS) y el peptidoglucano o incluso microorganismos enteros, que pueden activar la inmunidad innata en los órganos metabólicamente activos. Se atribuye una barrera mucosa intestinal deficiente a la inflamación local causada por dietas ricas en grasas saturadas y la disbiosis que provocan, así como a trastornos en la capa de moco [10] y en la producción de péptidos antimicrobianos por las células de Paneth (Reg3γ, lisozima 1) [11]. Por ejemplo, se ha observado que un aumento de los niveles séricos de LPS (conocida como «endotoxemia metabólica ») causaba obesidad y disfunción metabólica en modelos animales y que se asociaba con un índice de masa corporal elevado, una dieta rica en grasas, inflamación posprandial y un riesgo de DMT2 en humanos. Esto puede verse favorecido por la proliferación de bacterias gramnegativas como las enterobacterias, que son una fuente de LPS ante una dieta rica en grasas. Los LPS podrían activar la inmunidad innata en el intestino y más allá, e inducir el reclutamiento de células inmunitarias inflamatorias en tejidos metabólicos, como los macrófagos. Las dietas ricas en grasas saturadas también podrían promover el crecimiento de otras bacterias gramnegativas como Bilophila wadsworthia, que genera ácido sulfhídrico, un metabolito tóxico para los enterocitos que conduce a una hiperpermeabilidad intestinal, inflamación y disfunción metabólica [12]. Por último, es posible que una dieta rica en grasas (DRG) también aumente los peptidoglucanos circulantes, probablemente debido a los cambios provocados por la dieta en la expresión del péptido antimicrobiano lisozima 1, que hidroliza los componentes de las paredes celulares bacterianas. Según el tipo de peptidoglucano, pueden actuar como ligandos de Nod1 de macrófagos proinflamatorios del tejido adiposo o del hígado, causando resistencia a la insulina, mientras que los efectos opuestos parecen producirse en las células beta del páncreas, posiblemente como un mecanismo de compensación [13].

Trastorno de la regulación de las células inmunocompetentes intestinales en la obesidad

Al igual que otros órganos metabólicos, incluidos el tejido adiposo y el hígado, se ha observado una degradación de la homeostasis inmunológica en el intestino durante la obesidad. En la obesidad causada por la alimentación existen varios subconjuntos de células inmunitarias innatas y adaptativas en el intestino que adoptan un fenotipo proinflamatorio, demostrado principalmente por un aumento de macrófagos proinflamatorios y citocinas (IFNγ). Paralelamente, se producen reducciones en las proporciones de linfocitos T reguladores y de células linfoides innatas (CLI) de tipo 3 productoras de IL- 22, que ayudan a mantener la integridad de la mucosa y la homeostasis intestinal en personas delgadas [2,3].

Algunas de estas alteraciones se invierten mediante la disminución de la microbiota (p.ej.: con un tratamiento antibiótico) o la administración de, por ejemplo, Bifidobacterias específicas que también restauran la disbiosis intestinal causada por la alimentación en la obesidad, reforzando el papel causal de la microbiota intestinal en la inflamación metabólica [3]. Además, las células inmunitarias intestinales IgA+ actúan como mediadores mucosos de la regulación glicémica sistémica en la obesidad causada por una alimentación rica en grasas.

Este tipo de dieta reduce el número de células inmunitarias IgA+ e IgA secretoras. La reducción de IgA podría reforzar los efectos de la dieta rica en grasas y añadir otro nivel de desestabilización para la comunidad bacteriana, relacionado con el aumento de la permeabilidad intestinal y la inflamación del tejido adiposo [14].

Qué impacto podría tener la modulación de la microbiota en la microbiota en la evolución de la enfermedad

TMF

un estudio clínico mostró que la sensibilidad a la insulina podía mejorar en pacientes con síndrome metabólico 6 semanas después de haber recibido un trasplante de microbiota intestinal de un donante delgado y sano [5]. Además, se observó un aumento en la diversidad microbiana y una abundancia de las bacterias productoras de butirato. En otro estudio realizado en personas con síntomas de síndrome metabólico que recibieron la microbiota de pacientes que respondían bien a la cirugía bariátrica, se observaron cambios en la expresión de los receptores de dopamina, lo que podría justificarse por un mejor control de la ingesta de alimentos, pero no confirmó los efectos en la resistencia a la insulina*. Se han registrado muchos otros ensayos para evaluar los efectos del TMF en la obesidad, pero los resultados aún no se han publicado [5]. Por lo tanto, la evidencia científica que apoya el uso de esta estrategia para abordar las complicaciones de la obesidad todavía es muy limitada.

Fibras vegetales

as dietas con ingesta de fibra por encima de las recomendaciones actuales (25 g/día para adultos) mejoran el mantenimiento del peso y reducen el riesgo de cardiopatía coronaria y DMT2, según un amplio corpus de pruebas en humanos. Algunos de los efectos de estas fibras se deben a sus propiedades físico- químicas (p. ej.: indigestibilidad, viscosidad, etc.), que contribuyen a reducir las respuestas glucémicas y el consumo de energía, así como a mejorar el perfil lipídico de la sangre. Otros efectos podrían estar producidos por su impacto en la microbiota intestinal de la persona, que fermenta fibras que generan metabolitos como ácidos grasos de cadena corta (AGCC: butirato, propionato, etc.) con un papel activo en el metabolismo del hospedador. Los AGCC inducen la producción de péptidos enteroendocrinos (GLP-1, GLP-2, PYY) que refuerzan la barrera intestinal, inducen saciedad, mejoran el metabolismo de la glucosa y ejercen efectos antiinflamatorios en la obesidad. La ingesta de fibra también aumenta la diversidad de la microbiota intestinal que se asocia a un fenotipo metabólico saludable. Además, los efectos benéficos de las fibras dependen no solo del tipo y de la cantidad de fibras, sino también de la estructura de la microbiota de la persona, de su diversidad y de la presencia o ausencia de especies bacterianas específicas implicadas en su utilización [15]. Todo esto apunta a la necesidad de avanzar hacia unas recomendaciones alimenticias más personalizadas [15].

Bacterias beneficiosas

primera y segunda generación de probióticos: la mayoría de estudios clínicos sobre eficacia se han realizado con cepas bacterianas tradicionalmente utilizadas como probióticos para humanos, «primera generación de probióticos », que se compone básicamente de Lactobacillus y Bifidobacterium. En la Tabla 1 se recogen algunos ejemplos, aunque se pueden encontrar muchos más en la literatura, con resultados positivos y negativos. También se han hecho algunos intentos de aislar nuevas especies bacterianas de la microbiota humana indigena, constantemente asociada con un fenotipo metabólico sano, con vistas a crear una «segunda generación de probióticos». Estos podrían ayudarnos a proporcionar a nuestra microbiota intestinal los microorganismos que le falten. La Tabla 2 recoge algunos de los estudios realizados en modelos animales (ensayos preclínicos) y el único realizado en humanos hasta el momento.

Históricamente, y hasta los últimos trabajos científicos, la orina se consideraba estéril. Comparado con otras microbiotas, este ecosistema tiene poca biomasa¹. Aunque todavía no se ha llegado a un consenso sobre la composición exacta, se han identificado unas 100 especies de 4 filos principales (Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria y Bacteroidetes)². Y aunque el papel de la microbiota urinaria es actualmente objeto de debate, se entiende bien que la disminución de la diversidad parece ser un factor de riesgo para las infecciones del tracto urinario.

Sin embargo, la microbiota vaginal se beneficia por otro lado por tener una baja diversidad y estar dominada en gran medida por los lactobacilos³. A pesar de la considerable variabilidad entre las mujeres, se han descrito 5 clases de comunidades bacterianas (CST, por su sigla en inglés) en la flora vaginal: 4 dominadas por una o varias especies del género Lactobacillus (L. crispatus, L. gasseri, L. iners o L. jensenii) y una polimicrobiana⁴. En ambos casos, la disbiosis posterior al tratamiento con antibióticos puede aumentar el riesgo de infección⁵.

Un espectro de hongos en cada tratamiento con antibióticos

Esto es lo que temen muchas mujeres que están siendo tratadas con antibióticos: padecer una candidiasis vulvovaginal post-antibiótica. Esta ansiedad está más que justificada: se cree que la terapia antibacteriana, ya sea sistémica o aplicada localmente en la vagina, es uno de los principales factores que conducen a la candidiasis vulvovaginal⁵. Esta infección puede estar asociada a la alteración de la microbiota vaginal junto con la proliferación del hongo Candida (C. albicans en la mayoría de los casos). Los signos clínicos más comunes de esta infección son el prurito vulvar, una sensación de ardor acompañada de dolor o la irritación vaginal que puede provocar dispareunia o disuria⁶.

El círculo vicioso de la vaginosis becteriana

Aunque su etiología sigue sin estar clara,la disbiosis producida por antibióticos podría formar parte de la aparición posterior de la vaginosis bacteriana (VB), la principal forma de infección vaginal: los lactobacilos dominantes son suplantados por la flora polimicrobiana derivada de numerosos géneros bacterianos (Gardnerella, Atopobium, Prevotella, etc.). Se podría iniciar un círculo vicioso: si bien se pueden utilizar antibióticos para tratar la VB, estos también se encuentran entre los numerosos factores de riesgo asociados a este tipo de infección, junto con los antecedentes sexuales, las duchas vaginales, el uso de anticonceptivos, la edad, la etapa del ciclo menstrual, el consumo de tabaco, etc⁷.

Microbiota urunaria: un caso ilustrativo de resistencia a los antibióticos

Las infecciones de las vías urinarias (IVU) afectan a millones de personas, tanto hombres (una tasa de incidencia anual del 3 % en los EE. UU.) y mujeres (10 %) cada año⁸. Las IVUs recurrentes contribuyen en gran medida a esta incidencia: a pesar de que reciben una terapia antibiótica adecuada, más del 30 % de las mujeres sufrirán una infección en los 12 meses siguientes⁸. Las IVUs son cada vez más difíciles de tratar debido a la rápida propagación de la resistencia a los medicamentos entre los microorganismos gram-negativos, en particular la ECUP (Escherichia coli uropatógena), que causa aproximadamente el 80 % de las IVU⁸.

Paradójicamente, los antibióticos de amplio espectro utilizados para tratar las IVU tanto extrahospitalarias como intrahospitalarias se han convertido en un factor de riesgo para su aparición⁸. Se sospecha que existen mecanismos que involucran tanto a la microbiota intestinal como a la vaginal: en el intestino, el último reservorio de la ECUP, la exposición a los antibióticos aumenta la inflamación y favorece la proliferación de E. coli; en la vagina, disminuye la colonización por especies de Lactobacillus que suprimen la invasión vaginal de la ECUP y la posterior ascensión bacteriana desde la vagina hacia el tracto urinario. Por eso, los expertos recomiendan hoy en día que se usen con precaución y que se desarrollen tratamientos que no destruyan la microbiota⁸.