Desarrollo y variaciones de la microbiota intestinal sana

La microbiota es una comunidad microbiana compleja establecida en ecosistemas individualmente variables (como el intestino humano). Por eso, su formación depende de una amplia gama de estímulos y ofensas, según lo expuso Georgina Hold (Universidad de Nueva Gales del Sur, Australia). Hay billones de microbios que han evolucionado junto con los humanos, y se están adaptando continuamente a la fisiología humana. Dichas variaciones, desde el nacimiento, dependen de factores como el tipo de parto, la alimentación, la geografía, las exposiciones tempranas (a contaminación y antibióticos), el envejecimiento y las bases genéticas del anfitrión. Sin embargo, parece que los factores medioambientales desempeñan una función más importante que las bases genéticas del anfitrión en el modelado de la microbiota [1].Los primeros años de edad en el desarrollo de la microbiota son un factor determinante para entender el crecimiento de enfermedades crónicas como asma, alergias, eccema, enfermedad inflamatoria del intestino (EII), enfermedad celiaca u obesidad, especialmente en sociedades urbanas.

No existe «un solo» patrón normal de microbiota en personas sanas, ya que los patrones metabólicos y funcionales de la microbiota no están determinados solamente por las especies de bacterias presentes. Del mismo modo, en la formación de la microbiota intestinal, las variantes entre países son más importantes que las variantes entre personas [2]. La información facilitada por los pacientes de la cohorte HELIUS, de Stijn Meijnikman (Centro Médico Académico, Holanda), demostró que la diversidad bacteriana está relacionada con los orígenes étnicos (probablemente determinados por la alimentación y los antepasados). Se piensa que una proporción alta de Bacteroides y una baja de Prevotella está relacionada con una dieta occidental; sin embargo, los análisis de la funcionalidad de la microbiota suelen arrojar resultados contradictorios. Por consiguiente, el término «disbiosis» es impreciso si los términos microbiota «sana», «enferma» o simplemente «diferente» no están definidos en cada caso.

Microbiota y enfermedad intestinal

La interacción entre la microbiota y el anfitrión tiene una comunicación en dos sentidos, por ejemplo el lipopolisacárido (LPS) que es un importante mediador producido por gramnegativos, desencadena inflamación intestinal, proliferación de células adiposas y resistencia a la insulina, según explicó Remy Burcelin (Universidad Paul-Sabatier, Francia). La translocación bacteriana al tejido adiposo es otro rasgo importante del síndrome metabólico. Además, unas concentraciones elevadas de ADN microbiano en los adipocitos pueden considerarse como biomarcadores moleculares de diabetes tipo 2.

El síndrome del colon irritable (SCI) es una enfermedad compleja en cuya fisiopatología interactúan la microbiota y el anfitrión, según la presentación de Magnus Simrén (Hospital Universitario de Sahlgrenska, Suecia). Hay pacientes con SCI en los que no existe un patrón de microbiota microbiana clara comparada con controles sanos. Sin embargo, se han asociado algunos patrones específicos de microbiota con la gravedad de los síntomas de SCI [3]. Además, se ha encontrado que se pueden mejorar los síntomas de pacientes con SCI modulando los patrones de la microbiota (mediante probióticos o antibióticos no absorbibles).

Efectos de la toma de medicamentos en la microbiota intestinal

La toma de medicamentos interactúa directamente con la microbiota intestinal, según explicó Rinse K. Weersma (Centro Médico Universitario de Groningen, Holanda). Se pueden dar tres situaciones: el medicamento afecta a la microbiota intestinal, cambiando su composición/ función, la microbiota metaboliza el medicamento activándolo/desactivándolo, o la microbiota ejerce un efecto indirecto en la respuesta al medicamento [4]. En el primer caso, se ha demostrado que el uso de inhibidores de la bomba de protones aumenta las bacterias potencialmente dañinas (Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus y Escherichia). Se ha observado que hay otros medicamentos que tienen un impacto significativo en la microbiota intestinal, como la metformina, los laxantes, los antidepresivos y los antibióticos. En el segundo caso, los medicamentos más estudiados son sulfasalazina (activada por la microbiota), y digoxina (desactivada con cepas bacterianas específicas).

Se ha observado el efecto indirecto de la microbiota intestinal en la respuesta al medicamento en inmunoterapias antitumorales, según Harry Sokol (Hospital Saint-Antoine, Francia). El efecto de la inmunoterapia anti PD-1 para el melanoma, el carcinoma broncopulmonar no microcítico, el carcinoma renal y otros, se ve directamente afectado por la toma de antibióticos. Además, el efecto positivo de ipilimumab en el melanoma está directamente relacionado con la presencia de Faecalibacterium prausnitzii [5].

La función de la microbiota cutánea en el prurito

Kim HS, Yosipovitch G. The Skin Microbiota and Itch: Is There a Link? J Clin Med 2020 ; 9 : 1190.

Los autores examinan la función de la microbiota cutánea en la patogénesis del prurito La sensación de prurito está mediada por las fibras nerviosas epidérmicas (pruriceptores) impulsadas por mediadores químicos que se originan gracias a una interacción compleja entre queratinocitos (QC), células inflamatorias, terminaciones nerviosas y la microbiota cutánea, y así, transmiten las señales de prurito al cerebro. La disbiosis cutánea se caracteriza por la producción de proteasas, de PAMP (pathogen-associated molecular patterns, estructuras moleculares asociadas a patógenos) y de toxinas que provocan daños de la barrera cutánea. La degranulación de los mastocitos inducida por la toxina delta da lugar a inflamación y a prurito. La microbiota cutánea y el cerebro se comunican mediante neuroquímicos (acetilcolina, histamina, catecolaminas, corticotropina) originados en la microbiota cutánea. El estrés intensifica el prurito a través del eje piel-cerebro, donde parece que la amígdala modula la sensación de prurito mediante señales microbianas. El estrés crónico aumenta la producción de cortisol, activa directamente las bacterias de la piel aumentando la virulencia de los patógenos cutáneos, lo que conduce a un debilitamiento de la barrera cutánea y a un empeoramiento de la sensación de prurito. Los autores concluyen que los cosméticos/fármacos transdérmicos que modulan la microbiota cutánea podrían mejorar el prurito.

Microbiota cutánea y psoriasis

Quan C, Chen X-Y, Li X, et al. Psoriatic lesions are characterized by higher bacterial load and imbalance between Cutibacterium and Corynebacterium. J Am Acad Dermatol 2020 ; 82 : 955-61.

Los autores examinaron la microbiota en lesiones psoriásicas y piel sana de pacientes con psoriasis común (PC) y personas sanas de referencia mediante PCR cuantitativos y secuenciación de 16S rRNA. Se observó una mayor carga bacteriana y menor diversidad en las lesiones de PC que en la piel sana de pacientes y del grupo de referencia. En las lesiones se observó una reducción de Cutibacterium (Cu) y un aumento de Corynebacterium (Cr). Comparada con la piel sana de los pacientes, la proporción Cr/Cu + Cr era más elevada en las lesiones. Estos hallazgos indican que la PC fue la causa principal del desequilibrio entre Cu y Cr en las lesiones y la piel sana o personas del grupo de referencia. Se observó una relación entre la carga de Cr y la gravedad de las lesiones de PC, mientras que la carga de Cu mostró una relación con la anormalidad de la capacidad de la piel. El presente estudio sugiere que la microbiota cutánea puede desempeñar una función significativa en la patogénesis de la PC.

El microbioma de la vagina puedo pronosticar la gravedad de la endometriosis

^{Perrotta AR, Borrelli GM, Martins CO, et al. The vaginal microbiome as a toll to predict rASRM stage of disease in endometriosis: a pilot study. Reprod Sci. 2020.}

¿Las microbiotas intestinal y vaginal podrían pronosticar el estadio de la endometriosis?

Según este estudio, no se detectaron diferencias entre las muestras de pacientes y de personas sanas del grupo control en las fases folicular y menstrual del ciclo menstrual. A nivel individual, la distribución de los tipos de estado comunitarios (community state types, CST) era significativamente diferente entre las dos fases. Entre las pacientes, las unidades taxonómicas operacionales (operational taxonomic units, OTU) del género Anaerococcus (en concreto A. lactolyticus y A. degenerii) eran significativamente diferentes entre los estadios 1-2 y los estadios 3-4 de la enfermedad (clasificación revisada de la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva, rASRM). Los autores llegaron a la conclusión de que la microbiota vaginal podría pronosticar el estadio de la enfermedad.

Microbiota vaginal y cáncer de cuello uterino

^{Pourmollaei S, Barzegari A, Farshbaf-Khalili A, et al. Anticancer effect of bacteria on cervical cancer: molecular aspects and therapeutic implications. Life Sci 2020.}

La disbiosis vaginal podría estar asociada a la aparición, la evolución y la estabilidad del cáncer de cuello uterino (CaCU), pero no está claro si la relación entre ambos es causal o correlativa

Para averiguar si las bacterias cervicovaginales también tienen un efecto antineoplásico, en este artículo se planteó el uso de microorganismos en el tratamiento contra el cáncer (especialmente CaCU): probióticos, inmunoterapia con bacterias, toxinas y esporas bacterianas, vectores en terapia génica e inhibidores de la angiogénesis tumoral. Ciertas bacterias inhiben el CaCU mediante la activación de linfocitos Natural Killer y la maduración de células dendríticas. Otros mecanismos son producir compuestos citotóxicos, regular la diferenciación de las células inmunitarias, e inhibir la migración de células cancerosas. En resumen, las bacterias genéticamente manipuladas pueden suponer un tratamiento efectivo contra el CaCU en el futuro. Se necesitan estudios con mayor tamaño de muestra para evaluar esta posibilidad.

La 9.a edición de este simposio abordó diferentes aspectos de la microbiota, como los factores alimenticios y no alimenticios que configuran la microbiota intestinal y la importancia de la microbiota en la función encefálica y en la modulación del sistema inmunitario.En una sesión plenaria introductoria, Colin Hill (Cork, Irlanda) señaló algunos de los obstáculos para la aplicación clínica de la investigación sobre la microbiota. Hizo un llamamiento para adoptar definiciones consensuadas y utilizar un lenguaje preciso. El objetivo es conseguir una aproximación más rigurosa, más basada en números exactos de bacterias en lugar de abundancias y proporciones relativas únicamente. La tendencia consiste en abordar la complejidad relacionada con la individualidad de la microbiota y a controlar la complejidad de las cifras, para no abrumar a los lectores.

Asimismo, señaló que la elección de la metodología, como métodos biológicos en lugar de informáticos, influye de manera significativa en los resultados.

Por ejemplo, el microbioma fecal no es más que una aproximación muy vaga al microbioma intestinal, los tiempos de tránsito intestinal afectan a la composición de la microbiota y la conversión de métodos informáticos a in vivo no siempre es sencilla. La investigación de la microbiota debería ser una ciencia en la que se aplicaran normas estrictas y no un sistema de creencias.

Factores alimenticios que configuran la microbiota intestinal

Existen estudios transversales previos que ya indicaban que la composición de la microbiota fecal depende del régimen alimenticio. En concreto, las personas que tienen una alimentación vegetal poseen una microbiota más diversa y con una mayor proporción de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en comparación con aquellas que siguen una alimentación de tipo occidental, con un elevado contenido en carbohidratos refinados y grasas. El cambio de una alimentación estándar americana a una alimentación vegetal modificó la microbiota de los pacientes obesos y mejoró notablemente su respuesta metabólica, según observó Hana Kahleova (Washington DC, EE. UU.) Los participantes que pasaron a una alimentación vegetal durante 16 semanas perdieron 5,8 kg de peso corporal, de los cuales alrededor de dos tercios eran grasa, y la sensibilidad a la insulina mejoró en comparación con el grupo de control que no adaptó su alimentación. Los Bacteroidetes fecales y Faecalibacterium prausnitzii aumentaron en la dieta vegetal, mientras que Bacteroides fragilis disminuyeron en ambas dietas, pero menos en la vegetal. Además, los cambios en la composición bacteriana estaban correlacionados con los cambios en los parámetros metabólicos.

Interacciones microbiota-fármacos

Como destacó Rinse K. Weersma (Groningen, Holanda), los fármacos interaccionan con la microbiota intestinal de formas diferentes. Algunos fármacos, como los inhibidores de la bomba de protones (IBP), afectan a la composición y la funcionalidad de la microbiota. El aumento local del pH en el intestino producido por la toma de IBP da lugar a una “oralización” de la microbiota intestinal ya que las bacterias bucales consiguen penetrar con más profundidad en el tracto gastrointestinal. El antidiabético oral metformina también afecta a la composición de la microbiota intestinal con un número elevado de Akkermansia muciniphila y una mayor producción de AGCC, lo que contribuye a su efecto antihiperglucemiante. La inmunoterapia no afecta directamente a la microbiota, pero dado que está implicada en la homeostasis del sistema inmunitario,determina indirectamente la respuesta a esos fármacos antineoplásicos. Es más, la microbiota también modifica la actividad de los fármacos activándolos o inactivándolos, o influyendo en su toxicidad. Por ejemplo, la conversión de la levodopa por la microbiota intestinal la hace menos biodisponible para el cerebro, lo que puede explicar parte de las respuestas variables de los pacientes a este fármaco. Para activarse, el profármaco sulfasalazina necesita escindirse por azorreducción bacteriana en el colon para liberar 5-ASA y sulfapiridina mientras que la digoxina, un glucósido cardiotónico, es inactivado por metabolismo microbiano. Por último, la conversión microbiana intestinal del fármaco oral brivudina en bromovinil uracilo está implicada en su toxicidad.

Athanasios Typas (Heidelberg, Alemania), destacó que el impacto de fármacos no antibióticos en la microbiota es considerable. Con el cribado in vitro de 1200 fármacos comercializados frente a 40 cepas de bacterias intestinales representativas, se observó que al menos una cuarta parte de los fármacos no antibióticos dirigidos a células humanas inhibió al menos una cepa [1]. Esta inhibición in vitro se reflejó en los efectos secundarios de los fármacos en humanos y concordaba con los ensayos clínicos existentes, que confirmaban la utilidad de esta estrategia de cribado. Sorprendentemente, se produjo una notable superposición en la susceptibilidad de las cepas bacterianas intestinales a los fármacos dirigidos a células humanas y a los antibióticos, que se atribuyó al hecho de que las mismas bombas, transportadores y mecanismos de desintoxicación se utilizan para ambos grupos de fármacos. Estos resultados hacen presuponer que la politerapia puede ser un factor importante en la resistencia a los antibióticos.

La función de la microbiota intestinal en el eje intestino-cerebro/h2>

En los últimos 30 años se han hecho muy pocos progresos en el tratamiento de las enfermedades mentales. John Cryan (Cork, Irlanda), sostuvo que, aunque aún es pronto, la microbiota intestinal puede ofrecer un nuevo objetivo para mejorar la salud mental, puesto que la microbiota intestinal afecta a la salud mental en distintas etapas de la vida. El tipo de parto, que influye en la microbiota intestinal, se ha asociado a trastornos del desarrollo neurológico [2]. Los ratones que nacieron por cesárea mostraron una reacción mayor al estrés, más ansiedad y deficiencias en la sociabilidad. Estos efectos pueden ser revertidos actuando sobre la microbiota intestinal. El hecho de que también haya ratones axénicos que muestran un desarrollo neurológico inadecuado, en particular con deficiencias a nivel de la memoria del miedo, un aumento del dolor visceral y deficiencias sociales, confirma la función de la microbiota gastrointestinal. Además, al principio de la adolescencia, el cerebro es sensible a las señales microbianas. Los ratones que recibieron una alimentación rica en grasas durante el periodo adolescente presentaron diferencias duraderas en la composición de la microbiota intestinal en la edad adulta, junto con diferencias en la expresión de los genes, relacionada con la neuroinflamación o la neurotransmisión, aunque no se observara ningún problema de comportamiento en la edad adulta [3]. En ratones macho viejos, estos cambios en la microbiota para adoptar un perfil anteriormente asociado a enfermedades inflamatorias se asociaron a una mayor permeabilidad intestinal, inflamación periférica y problemas comportamentales, como deficiencias en la memoria espacial y un comportamiento más ansioso.

La serotonina, a menudo denominada “hormona de la felicidad”, tiene en realidad una función biológica mucho más compleja. Está implicada en la densidad ósea y en las funciones neurológica, plaquetaria y gastrointestinal lo que la convierte en una opción interesante para mejorar la salud. La gran mayoría de la serotonina se produce en los tejidos gastrointestinales. Jonathan Lynch (Los Angeles, EE. UU.) señaló que la microbiota intestinal regula de forma esencial la producción de serotonina por parte del huésped. Especialmente, las bacterias endógenas esporoformadoras estimulan la biosíntesis de serotonina mediante la producción de metabolitos solubles que transmiten directamente las señales a las células del colon. Esta inducción de serotonina mediada por bacterias regula la motilidad gastrointestinal y la función plaquetaria en ratones [4]. Además, las concentraciones de serotonina en la luz del intestino también modulan la colonización bacteriana en el intestino. La abundancia relativa de bacterias esporoformadoras, en concreto de Turicibacter sanguinis, aumenta cuando los niveles de serotonina en la luz del intestino son elevados. T. sanguinis expresa un receptor homólogo al transportador de la serotonina de los mamíferos (SERT) que permite importar la serotonina dando lugar a la expresión de factores de esporulación y a transportadores de membrana. Estos efectos son revertidos mediante la exposición a la fluoxetina, un inhibidor de la recaptura de serotonina.

Microbiota intestinal y sistema inmunitario

Los recién nacidos adquieren microbios durante el parto mediante la transmisión vertical de su madre. Esta colonización posnatal sería el estímulo principal para el desarrollo y la maduración del sistema inmunitario. Kathy McCoy (Calgary, Canadá) demostró, utilizando un modelo de colonización transitoria de ratones hembra, que ya durante la gestación la microbiota intestinal materna configura la función del sistema inmunitario de las crías. Las crías axénicas nacidas de madres colonizadas transitoriamente tenían niveles más elevados de células de la inmunidad innata en el intestino, y una mayor expresión de genes que codifican los péptidos antibacterianos epiteliales y el metabolismo de las moléculas microbianas, comparadas con las crías de madres axénicas [5]. Esta educación del sistema inmunitario mediada por la microbiota materna necesita de anticuerpos maternos que se transmiten a la cría durante el embarazo a través de la leche. Además, la microbiota intestinal materna protege a las crías de la inflamación excesiva. La administración de LPS desencadenó una respuesta inflamatoria importante en crías de madres axénicas mientras que esta respuesta estuvo atenuada en crías de madres colonizadas.

El periodo entre el nacimiento y el destete, es decir, el momento de la inducción de una alimentación más variada, es importante para la ontogenia del sistema inmunitario, como subrayó Gérard Eberl (París, Francia). La expansión de la microbiota intestinal que se produce durante el destete induce una potente respuesta inmunitaria que se asocia con la inducción de linfocitos T reguladores [6]. La exposición de ratones axénicos a microorganismos antes del destete produce esa reacción inmunitaria (normal), mientras que cuando se expone a los ratones a microorganismos solo después del destete no se produce ninguna reacción, lo que indica que el sistema inmunitario necesita exponerse a los microorganismos en un intervalo de tiempo concreto. La consecuencia patológica generada fue una mayor susceptibilidad a patologías inmunitarias en etapas vitales posteriores.

Comentario del artículo original de Kang et al. (Sci Rep 2019) [1]

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

Padecen diversos síntomas gastrointestinales (estreñimiento, diarrea, distensión abdominal). Además, en los niños con autismo, existe una disbiosis de la microbiota intestinal caracterizada por un aumento de la proporción Firmicutes/Bacteroidetes debido a una disminución de Bacteroidetes. Es posible que esta disbiosis perturbe el eje intestino-cerebro, favoreciendo a la vez los síntomas digestivos y de la conducta relacionados con el autismo.

El tratamiento por transferencia de la microbiota incluye una preparación digestiva inicial con antibioticoterapia por vancomicina durante 14 días y una preparación cólica a los 15 días, seguida de un trasplante fecal con una alta dosis inicial de microbiota digestiva humana estandarizada (por vía oral o rectal) y una dosis baja de mantenimiento durante 7-8 semanas, combinadas con un tratamiento con inhibidores de la bomba de protones a partir de D12. Previamente, Kang et al., habían declarado que este tratamiento permitió una reducción del 80 % de los síntomas digestivos y una reducción menor de los síntomas conductuales de los niños con autismo, asociadas a una modificación de la microbiota intestinal, con un seguimiento de 8 semanas [2].

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

En este artículo, los autores volvieron a evaluar a los 18 niños autistas dos años después del tratamiento inicial por transferencia de microbiota. La mejora de los síntomas digestivos, medidos mediante un cuestionario (Gastrointestinal Symptom Rating Scale), se mantuvo con una reducción del 58 % (Figura 1). Todos los síntomas digestivos mejoraron (dolores, dificultades de digestión, diarrea y estreñimiento) En todos los casos se observó una mejora del tránsito, con una reducción del 26 % del porcentaje de días con heces anormales.

Las familias declararon que se había producido una mejora constante de los signos autísticos. La intensidad de los TEA, evaluada mediante la Childhood Autism Rating Scale, remitió en un 47 % respecto del inicio del estudio (Figura 2). Según la Aberrant Behavior Checklist se observó una mejora del 35 % de las conductas; mejora que continuó, pues era del 24 % al finalizar las ocho semanas. Se analizó la microbiota intestinal de 16 de los 18 niños con el análisis ARN 16S. La diversidad bacteriana era mayor a los dos años que después de ocho semanas de seguimiento (Figura 3). A los dos años persistía una abundancia relativa aumentada de Bifidobacterium y Prevotella, mientras que la de Desulfobivrio no persistía de manera significativa.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Estos resultados demuestran que el tratamiento por transferencia de la microbiota tiene un efecto duradero a largo plazo en la microbiota intestinal. Asimismo, permite mejorar de manera significativa y duradera los síntomas digestivos y comportamentales. Ahora es indispensable realizar un estudio aleatorizado controlado doble ciego en niños con autismo que presenten o no signos digestivos. Efectivamente, es posible que exista una disbiosis con un impactoen el eje intestino-cerebro, incluso en ausencia de signos digestivos. Los resultados de este estudio deben confirmarse antes de utilizarlos en la práctica clínica.

Comentario del artículo original de Lindfors et al. (Gut 2019) [1]

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

La enfermedad celíaca es una patología autoinmunitaria que aparece en personas genéticamente predispuestas con un genotipo HLA DQ2 y/o DQ8 positivo. Se caracteriza por la presencia de una atrofia vellositaria y de una infiltración linfocitaria en el epitelio del intestino delgado. El gluten presente en la alimentación induce una respuesta autoinmunitaria dirigida contra la transglutaminasa tisular. La aparición de anticuerpos antitransglutaminasa (TG) define la autoinmunidad de la enfermedad celíaca.

El aumento de la incidencia de las enfermedades autoinmunitarias lleva a sospechar que hay una influencia de factores medioambientales en su patogénesis. Ciertos estudios observacionales sugieren que las infecciones virales podrían inducir una ruptura de la tolerancia oral al gluten y la aparición de la enfermedad celíaca

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Se trata de un estudio caso-control realizado en la cohorte de nacimiento TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) compuesta por 8676 niños menores de 4 meses y medio, y con un seguimiento durante 15 años. El objetivo principal de esta cohorte es identificar a los factores genéticos y medioambientales asociados a la diabetes de tipo 1 y a la enfermedad celíaca. Después de juntar de dos en dos a los niños en función de sus antecedentes familiares de diabetes de tipo 1, sexo y lugar de inclusión en el estudio, se hizo el seguimiento de 83 pares (niños con predisposición y control) en el análisis final, para los cuales los datos del viroma fecal estaban disponibles después de la introducción del gluten. Entre esos pares, 16 tenían antecedentes familiares de diabetes de tipo 1. Durante el seguimiento, en 28 casos de autoinmunidad de la enfermedad celíaca apareció la enfermedad.

Cada mes se recogieron muestras fecales, desde los 3 meses hasta los 2 años; se hizo una búsqueda de enterovirus, adenovirus, astrovirus, norovirus, reovirus y rotavirus. Cada 3 meses, se enviaba un cuestionario alimenticio para recoger información sobre la lactancia materna y la edad de introducción de alimentos que contienen gluten. Un registro alimenticio durante 3 días permitió calcular las cantidades de gluten ingeridas a los 6, 9, 12, 18 y 24 meses.

El porcentaje de muestras de heces positivas para cualquier virus variaba del 22 al 50 %, sin pico relacionado con la edad, y el de los enterovirus del 0 al 21 % después de 6 meses. Entre los 1 y 2 años, se detectaron enterovirus en 31 casos frente a 16 en los controles (Tabla 1). El número acumulado de muestras de heces positivas para cualquier virus estaba asociado a un mayor riesgo de autoinmunidad de la enfermedad celíaca (OR 1,60; p = 0,01), con una mayor asociación en el caso de los enterovirus (OR 2,56; p = 0,02).

El riesgo de autoinmunidad de la enfermedad celíaca no aumentaba con las infecciones virales que aparecían después de la edad de introducción del gluten, cuando se mantenía la lactancia materna. En cambio, después del destete, en las muestras de heces recogidas entre los 1 y los 2 años, cuando se había introducido el gluten, existía una relación entre el número acumulado de virus (OR 1,41; p = 0,05) y de enterovirus encontrados (OR 2,47; p = 0,03) y el riesgo de autoinmunidad de la enfermedad celíaca. Existía una interacción significativa entre la presencia de enterovirus encontrados entre los 1 y los 2 años y la cantidad integrada de gluten hasta los 2 años sobre el riesgo de autoinmunidad de la enfermedad celíaca (p = 0,30). Este riesgo aumentaba con la cantidad ingerida de gluten: alta (OR 8,3), media (OR 2,9) y baja (OR 1,0) (Figura 1).

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Los resultados de este estudio son interesantes para prevenir la aparición de auto-anticuerpos de la enfermedad celíaca en niños con riesgo genético. Para ello, habría que prestar atención a las cantidades ingeridas de gluten, en concreto en caso de exposición a los enterovirus, sobre todo cuando el niño ya no está tomando leche materna.

Preeclampsia grave y microbiota

Lin CY, Lin CY, Yeh YM, et al. Severe preeclampsia is associated with a higher relative abundance of Prevotella bivia in the vaginal microbiota. Sci Rep 2020; 10: 18249.

La preeclampsia grave (PEG) es un trastorno hipertensivo del embarazo que puede ocasionar graves complicaciones tanto para el bebé como para la madre. Se caracteriza por hipertensión y manifestaciones de trastornos multiorgánicos. Aún no se conoce la función que puede desempeñar la microbiota vaginal en la patogénesis de la PEG. El presente estudio reveló que las mujeres con PEG presentaban una mayor abundancia relativa de Prevotella bivia (Pb) vaginal. Pb es una especie bacteriana anaerobia gramnegativa que antiguamente se asociaba a la enfermedad inflamatoria pélvica y a la vaginosis bacteriana. Estudios anteriores demostraron que la obesidad era un factor de riesgo para la PEG y que la microbiota vaginal de mujeres obesas se caracterizaba por una mayor diversidad y predominancia de Prevotella spp. En este estudio, el Índice de Masa Corporal (IMC) era el predictor más importante de la PEG y los autores sugieren que la mayor abundancia relativa de Pb en las bacterias vaginales, que está estrechamente regulada por el IMC, puede estar involucrada en la patogénesis de la PEG.

El moco cervical es esencial para la salud reproductiva femenina

Lacroix G, Gouyer V, Gottrand F, Desseyn JL. The cervicovaginal mucus barrier. Int J Mol Sci 2020; 21: 8266.

Esta revisión aborda los conocimientos actuales sobre el moco cervicovaginal (MC) y el tapón mucoso cervical (TMC) y las interacciones entre el moco del aparato genital femenino y las comunidades microbianas, tanto en situación fisiológica como en presencia de vaginosis bacteriana. El moco cervical (MC) es clave para la salud femenina: protege el epitelio vaginal y ayuda a preservar la fertilidad y la fecundidad. En este estudio, los autores evaluaron su función en situación fisiológica, así como en caso vaginosis bacteriana. Durante el embarazo, se forma un tapón mucoso cervical (TMC) para impedir que los microbios vaginales accedan al útero, y protege al feto frente a los patógenos. El tapón mucoso contiene moco, compuestos antimicrobianos y células inmunitarias. La microbiota vaginal normal se caracteriza por una dominancia de Lactobacillus spp. Para la salud vaginal es necesario que haya una cooperación continua entre la microbiota vaginal, el MC y las células del anfitrión. Esto incluye una acidificación por ácido láctico, la producción de especies de oxígeno reactivo, la interacción entre mucinas y células, y la difusión de células de señalización. La vaginosis bacteriana, que puede producir un parto prematuro, se caracteriza por la disminución de Lactobacilli, lo que conduce al deterioro de la función de barrera vaginal. Se ha encontrado un tapón mucoso cervical más corto, más permeable y menos mucoadhesivo en mujeres con alto riesgo de parto prematuro, en comparación con otras con bajo riesgo. Además de mediante antibióticos administrados por vía oral o vaginal, la vaginosis bacteriana puede tratarse restaurando la flora vaginal de Lactobacillus. En conclusión, el MC es crucial para la fertilidad y protege frente la vaginosis bacteriana e infecciones de transmisión sexual, que aumentan el riesgo de infertilidad y de partos prematuros.

Comentario sobre el artículo de Ghosh et al. Gut 2020 [1]

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

La fragilidad que acompaña al envejecimiento implica el decaimiento de varios sistemas fisiológicos y una activación persistente de la respuesta inflamatoria inmunitaria innata. La fragilidad puede incluir la aparición de una inflamación crónica de bajo grado, una alteración de la función cognitiva, sarcopenia y la aparición de enfermedades crónicas como la diabetes y la arterosclerosis. Se ha sugerido que la modificación de las pautas alimenticias, como la adopción de una dieta mediterránea, puede ser una importante estrategia terapéutica para combatir la fragilidad [2]. La dieta mediterránea se caracteriza por un mayor consumo de verduras, leguminosas, fruta, nueces, aceite de oliva, pescado, y un bajo consumo de carne roja, productos lácteos y grasas saturadas. La adherencia a este tipo de alimentación se asocia a una menor mortalidad y a un aumento de la actividad antioxidante, así como a una reducción de la incidencia de varias enfermedades y de la inflamación.

Varios estudios han demostrado que la adopción de esta dieta está vinculada a una reducción de la fragilidad. Más allá de la asociación negativa con la enfermedad, una adherencia más elevada a la dieta mediterránea se ha relacionado con cambios beneficiosos en la composición de la microbiota intestinal (reducción de la abundancia de proteobacterias, aumento de los niveles de producción de ácidos grasos de cadena corta [AGCC]). Sin embargo, en el mundo, pocas personas mayores siguen esta alimentación y un gran número adolece de una alimentación limitada asociada a una microbiota intestinal poco diversificada. Cambiar esto supone un gran reto, en particular en el caso de personas que viven en residencias geriátricas.

En trabajos previos, los autores utilizaron un análisis bioinformático para identificar a los taxones microbianos específicos que se pierden progresivamente durante la transición de una microbiota diversificada de personas sanas a una microbiota poco diversificada de personas frágiles. En un estudio reciente que analizó una intervención alimenticia de 6 meses suplementada con 5 prebióticos (hasta 20 g/día) en personas mayores, se modificaron varios taxones microbianos, pero no se observó ningún cambio en la diversidad global de la microbiota o en los marcadores inflamatorios. Por tanto, los autores determinaron que era necesaria una intervención dietética más drástica. El objetivo del proyecto NU-AGE era estudiar el efecto de la administración de una dieta mediterránea personalizada durante 12 meses a una gran cohorte de más de 1200 personas de 65 a 79 años, repartidas en cinco países europeos. Se observó una asociación significativa entre una mayor adherencia a la dieta mediterránea y una mejora en la capacidad cognitiva global y en la memoria episódica [3].

Además, se demostró que una mayor adherencia reducía el índice de disminución de masa ósea en personas con osteoporosis y mejoraba la función inmunitaria innata, la tensión y la rigidez arteriales [4-6]. En el presente estudio, los autores analizaron la microbiota intestinal de un subgrupo de pacientes del estudio.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

En total, se analizaron 612 personas (289 testigos: 145 hombres, 144 mujeres y 323 con dieta mediterránea: 141 hombres, 182 mujeres). En el estado basal, se observaron diferencias en términos nutricionales y de microbiota entre los distintos países. Además, se detectaron asociaciones entre la dieta mediterránea y la microbiota intestinal. Entre los taxones asociados a una buena adherencia a la dieta mediterránea (DietPositive), se encuentra una sobrerrepresentación de especies como Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium y Roseburia, la mayoría de las cuales se asocia a un buen estado de salud (incluida la producción de AGCC y efectos antiinflamatorios). A la inversa, los taxones habían disminuido en caso de una gran adherencia a esta alimentación y algunos se asociaron con la diabetes de tipo 2, el cáncer colorrectal, la cirrosis o las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. Estos resultados sugieren colectivamente que la adherencia a la dieta mediterránea puede modular la microbiota en una dirección asociada positivamente a la salud.

Por último, los autores observaron que la abundancia de taxones DietPositive estaba correlacionada de forma negativa con ciertos marcadores inflamatorios (PCR ultrasensible – PCRas e IL-17), y con puntuaciones clínicas más altas en caso de fragilidad (puntuaciones de Fried, prueba de velocidad de la marcha). Al contrario, la abundancia de estos taxones se correlacionaba de forma positiva con una mejora de las funciones cognitivas (puntuación de Constructional Praxis, puntuación de memoria de BabCock) y con una reducción de fragilidad (apretón de manos) y de dos marcadores antiinflamatorios (adiponectina y sGP130). Se observó la tendencia opuesta con los taxones DietNegative (Figura 1). El análisis de perfiles de metabolitos microbianos inferidos indicó que el cambio de microbiota modulado por la alimentación se asociaba a un aumento de la producción de ácidos grasos de cadena corta/ramificada y a una menor producción de ácidos biliares secundarios, de p-cresol, de etanol y de dióxido de carbono.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Estos resultados confirman que la alimentación es un medio eficaz para actuar sobre el estado de salud, al menos en parte, mediante una modulación de la microbiota intestinal. Por supuesto, se puede aconsejar a personas mayores que adopten una dieta mediterránea, pero la viabilidad de una intervención nutricional así plantea preguntas a largo plazo. Este estudio, que ha identificado bacterias asociadas a los efectos beneficiosos de la dieta mediterránea, abre la vía a su utilización en forma de probióticos de nueva generación. Para esta indicación, habría que estudiar este tipo de enfoque basado en bacterias de la microbiota intestinal.

Recomendado por nuestra comunidad

Perfiles de microbiota cutánea en función con la edad

Li Z, Bai X, Peng T, et al. New insights into the skin microbial communities and skin aging. Front Microbiol 2020: 11: 565549.

El envejecimiento intrínseco de la piel es un proceso de envejecimiento natural determinado por factores internos, mientras que el fotoenvejecimiento es el envejecimiento acelerado de la piel causado por una exposición repetida a la radiación ultravioleta (UV). Se sabe poco sobre la manera en que influye la microbiota cutánea en el proceso de envejecimiento (ya sea natural o por fotoenvejecimiento), así como sobre los efectos de los microbios de la piel según la edad en sendos procesos de envejecimiento. Para responder a esta cuestión, los autores analizaron 160 muestras de piel de las mejillas y el abdomen de 80 personas de distintas edades para describir perfiles de microbiota según la edad. Observaron que la abundancia de Cyanobacteria era superior en el grupo de niños y estaba asociada a un menor daño cutáneo causado por los rayos UV y pigmentación. En jóvenes y adultos, Staphycococcus, Cutibacterium y Lactobacillus mejoraron la barrera cutánea y protegieron frente al fotoenvejecimiento. Es posible que Cutibacterium module las respuestas inmunitarias, suprima la inflamación y ralentice los procesos de envejecimiento. En personas jóvenes y adultos, puede que Staphylococcus proteja del envejecimiento cutáneo intrínseco y mantenga la homeostasis de la microbiota cutánea. Los autores sugieren que estos hallazgos pueden tener un gran valor clínico y en la innovación, y que el desarrollo y la utilización de reguladores microbianos de la homeostasis de la piel puede reducir la incidencia de enfermedades cutáneas relacionadas con la edad.

El isomerato de sacárido modula la microbiota cutánea

Sfriso R, Claypool J. Microbial reference frames reveal distinct shifts in the skin microbiota after cleansing. Microorganisms 2020; 8: 1634.

Existen muchos factores intrínsecos, extrínsecos y relacionados con el anfitrión que modulan la microbiota cutánea. Los productos de limpieza de la piel, como los jabones sólidos o líquidos y los detergentes, tienen un impacto en la microbiota cutánea. El isomerato de sacárido (IS) es un hidratante de origen vegetal similar a la fracción natural de carbohidratos de la capa superior de la piel. El IS se une a la piel con más fuerza que otros ingredientes humectantes y mantiene la piel hidratada durante más tiempo del habitual. Los investigadores realizaron un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para estudiar de qué manera afecta la limpieza con jabón líquido que contiene IS a la microbiota cutánea a lo largo del tiempo. De entre los organismos posiblemente beneficiosos, Paracoccus marcusii se asoció de forma positiva con la formulación activa. Esta bacteria produce astaxantina de manera natural, un potente carotenoide antioxidante con posibles efectos positivos en la salud. P. mercusii también es un posible degradador de hidrocarbonos poliaromáticos carcinógenos y un productor de biosurfactantes que puede desempeñar un papel crucial para mantener una piel sana. La limpieza con IS redujo, además, la abundancia de bacterias corineformes (Brevibacterium casei y Rothia mucilaginosa), relacionadas con infecciones cutáneas y representa un beneficio sin caracterizar de la formulación activa del jabón. Estos resultados sugieren que la limpieza de la piel con IS puede tener efectos beneficiosos en la microbiota cutánea.

Trasplante de microbiota fecal en bebés nacidos por cesárea para restaurar una microbiota intestinal normal

Korpela K, Helve O, Kolho K-L, Saisto T, et al. Maternal fecal microbiota transplantation in cesarean-born infants rapidly restores normal gut microbial development: a proof-ofconcept study. Cell 2020; 183: 324-34.

La microbiota intestinal de bebés nacidos por parto vaginal es diferente de la de bebés nacidos por cesárea, ya que no están expuestos a microbios maternos durante el parto. Según varios estudios, es posible que la cesárea esté asociada a consecuencias a corto y largo plazo, como un mayor riesgo de enfermedades inmunitarias crónicas. En este estudio se ha evaluado la eficacia y la seguridad del trasplante de microbiota fecal (TMF) como herramienta para restaurar la microbiota intestinal de bebés nacidos por cesárea. Siete bebés nacidos por cesárea recibieron un trasplante fecal de su propia madre en el momento de la primera toma de leche, y la composición de su microbiota intestinal se comparó con la de 82 bebés nacidos por parto vaginal o por cesárea y sin TMF. Durante un seguimiento de 3 meses, no se registraron efectos adversos. Una semana después del TMF, la microbiota intestinal de los bebés que nacieron por cesárea era similar a la de los nacidos por parto vaginal, mientras que los bebés que habían nacido por cesárea y no habían recibido un TMF presentaban menor diversidad microbiana. El TMF corrigió la firma bacteriana de los bebés nacidos por cesárea, gracias a una rápida normalización de Bacteroidales, que era menor en el grupo nacido por cesárea, además de reducir los posibles patógenos típicos de bebés nacidos por cesárea. Este estudio preliminar de eficacia demostró que el TMF normaliza el desarrollo de la microbiota intestinal de bebés nacidos por cesárea.

Cesárea y riesgo de asma infantil

Stokholm J, Thorsen J, Blaser MJ, et al. Delivery mode and gut microbial changes correlate with an increased risk of childhood asthma. Sci Transl Med 2020; 12, eaax9929.

Los autores estudiaron los efectos del parto por cesárea en la composición de la microbiota intestinal durante el primer año de vida y analizaron si las perturbaciones estaban asociadas con un mayor riesgo de padecer asma durante los primeros seis años de vida. Incluyeron a 700 niños de la cohorte COPSAC₂₀₁₀ (Estudios Prospectivos de Copenhague sobre el Asma en la Infancia₂₀₁₀), de los cuales un 22 % (151) habían nacido por cesárea y un 78 % (549) por parto vaginal. La composición de la microbiota intestinal presentaba diferencias según el tipo de parto: los bebés nacidos por cesárea tenían una menor abundancia de Bacteroidetes y Actinobacteria en la primera semana de edad, pero la abundancia de Firmicutes y Proteobacteria era mayor en comparación con los nacidos por parto vaginal. En cuanto al género, solo había tres géneros diferentes a la edad de un año, y el parto por cesárea se asociaba con una mayor abundancia relativa de un género perteneciente a la familia Enterobacteriaceae y Escherichia/Shigella. Se identificó un perfil microbiano que permitía predecir el tipo de nacimiento a la semana, al mes y al año, y los niños que habían nacido por cesárea y que conservaban una firma de microbiota intestinal de cesárea a la edad de un año, presentaban un riesgo tres veces mayor de padecer asma a la edad de seis años. Este mayor riesgo de asma mejoró en los niños nacidos por cesárea cuya microbiota a la edad de un año se parecía a la de los niños nacidos por parto vaginal, lo que indicaba que una maduración sana de una microbiota intestinal disbiótica provocada por una cesárea puede mejorar parte del riesgo de padecer asma asociado al parto por cesárea.