Por efecto de varios fenómenos, el equilibrio entre las bacterias “buenas” y las bacterias “malas” de la microbiota puede romperse; este desequilibrio, conocido con el término de disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) , puede originar diversas enfermedades más o menos graves. El trasplante fecal (también denominado injerto fecal o bacterioterapia fecal) es una posible solución terapéutica.

El trasplante fecal, una terapia que se remonta al… ¡siglo IV!

El trasplante fecal es un tratamiento muy antiguo, pues ya se practicaba en China en el siglo IV. Sin embargo, las sociedades cultas europeas no reconocieron su eficacia hasta el 2013. Hasta la fecha, sólo está indicado en el tratamiento de las recidivas de infecciones por la bacteria patógena C. difficile, ya que permite la recuperación en un 90 % de los casos. 
Sin embargo, las implicaciones de la microbiota en muchas otras enfermedades (Enfermedades Inflamatorias del Intestino, diabetes, obesidad, enfermedades neuropsiquiátricas, etc.) sugieren que pronto se podrían ampliar las indicaciones de trasplante fecal.

El trasplante fecal en la práctica

Una vez seleccionado, el donante se somete a una preparación que consiste en la toma de laxantes; a continuación, sus heces se diluyen en una solución estéril y luego se filtran para ser administradas al receptor. Por su parte, el receptor ingiere una preparación similar a las que se utilizan en las colonoscopías para eliminar la microbiota alterada.
Existen muchas vías de administración de las heces: introducción de una sonda por la nariz hasta el estómago o hasta el duodeno, colonoscopía, enema o, menos frecuentemente, ingestión de cápsulas gastrorresistentes. El paciente debe elegir junto con su médico la vía que mejor se adapte a su situación.

Conviene saberlo antes de embarcar para una excursión por Marte: en una misión espacial no todo es un lecho de rosas. La microgravedad atrofia los músculos inactivos y somete a los huesos a osteoporosis precoz, el tránsito se vuelve más lento, la alteración de los ciclos día-noche trastorna el sueño y el aislamiento afecta a la salud mental. Por si esto fuera poco, la microbiota intestinal se desequilibra y las microbiotas de la piel, la nariz y la lengua tienden a imitar a las de los otros participantes del vuelo. ¿Y si todo esto estuviera relacionado? ¿Y si las modificaciones de las microbiotas estuvieran implicadas en las otras alteraciones? Es lo que sugiere una reciente revisión que analiza los problemas de salud de los hombres y mujeres del espacio.

¿La microbiota, en el centro de todo?

Se sabe que la microbiota produce pequeñas moléculas (AGCC (sidenote: AGCC Ácidos grasos de cadena corta ) ) que influyen en el apetito y la saciedad. La microbiota intestinal, trastornada por la vida espacial y sometida a una dieta menos rica en fibra, podría inhibir el apetito de los astronautas sintetizando compuestos saciantes. Además, la alteración de la microbiota intestinal podría dar lugar a una menor absorción de minerales y vitaminas y participar en la degradación del sistema osteomuscular. La microbiota intestinal también podría afectar a las funciones psicomotoras y al rendimiento neurocognitivo, que se degradan con el paso de los días en el espacio, actuando por ejemplo sobre el humor, el estrés, la cognición y el comportamiento. Incluso el declive de las funciones inmunitarias de los astronautas podría explicarse, en parte, por la microbiota.

En auxilio de la microbiota

Así pues, los viajes espaciales modificarían considerablemente las microbiotas de los astronautas, sobre todo la microbiota intestinal. Esto podría tener repercusiones en la salud ósea y muscular, el metabolismo, la inmunidad e incluso jugar con sus nervios. ¿Hay que acudir en auxilio de su microbiota con prebióticos para alimentarla e incluso con probióticos para aportar bacterias beneficiosas? Valdría la pena realizar ensayos clínicos para responder a esta pregunta.

Los tratamientos convencionales destinados a privar al organismo de andrógenos, responsables del crecimiento del cáncer de próstata, a veces resultan ineficaces. En tales casos, se recurre al acetato de abiraterona (AA) que, a diferencia de otros tratamientos, se toma por vía oral. Dada la baja absorción de este fármaco, una porción no despreciable se excreta por las heces e interactúa con la microbiota intestinal. Varios estudios sacaron a la luz el papel de la microbiota intestinal en el desarrollo y la progresión de ciertos tipos de cáncer, así como en la eficacia de los tratamientos. Sin embargo, siguen siendo escasos los conocimientos sobre la implicación de la microbiota intestinal en el cáncer de próstata. Por ello, los investigadores intentaron descubrir la manera en que el acetato de abiraterona (AA), muy eficaz en este tipo de cáncer resistente a los tratamientos convencionales, afecta a la microbiota intestinal y determinar si esta puede modular la respuesta al tratamiento.

La privación de andrógenos induce la remodelación de la microbiota intestinal

Para ello, examinaron la composición de la microbiota intestinal por secuenciación del ARNr 16S de 68 pacientes con cáncer de próstata repartidos en tres grupos:

- pacientes que no recibían tratamiento (n = 33);

- pacientes que recibían el tratamiento convencional (n = 21);

- pacientes que recibían el tratamiento convencional + AA (n = 14).

La privación de andrógenos mediante el tratamiento convencional solo o combinado con AA produjo una reducción significativa de la cantidad de Corynebacterium, bacterias proinflamatorias que metabolizan los andrógenos como la testosterona, en comparación con el grupo de control. La toma de AA dio lugar a un aumento significativo en la abundancia de Akkermansia muciniphila, acompañado de un aumento en la producción de vitamina K2, conocida por sus propiedades antitumorales.

Papel esencial de A. muciniphila en la respuesta a los tratamientos

Estos resultados se confirmaron en un modelo intestinal, lo cual permite descartar la posibilidad de una implicación inmunitaria. Las investigaciones revelan que las bacterias intestinales metabolizan el AA. Los componentes derivados de esta degradación tendrían un impacto selectivo en la microbiota intestinal, caracterizado por el crecimiento de A. muciniphila. Esta especie, reconocida por sus beneficios para la salud y sus propiedades antiinflamatorias, desempeña supuestamente un papel primordial en la respuesta al tratamiento, según los autores. Por otra parte, trabajos anteriores habían sacado a la luz su papel beneficioso en la respuesta a ciertas inmunoterapias. El presente estudio muestra el papel clave de la microbiota intestinal en la respuesta a un tratamiento anticanceroso administrado por vía oral, a través de mecanismos que todavía falta dilucidar. La exploración de las interacciones medicamento-microbiota podría permitir mejorar los resultados de los tratamientos de numerosas enfermedades.

Para evitar el famoso efecto de rebote después de una dieta, con frecuencia es necesario controlar de manera drástica la alimentación. ¿Y si existiera otra solución? Por ejemplo, trasplantarse la propia microbiota intestinal, adquirida al final de la dieta. La idea puede parecer un poco repulsiva porque supone ingerir la microbiota procedente de la materia fecal en forma de cápsulas. Sin embargo, podría ser una opción prometedora.

Un “programa de adelgazamiento” de dos etapas

Empecemos por el principio. Un grupo de pacientes obesos se sometieron a un programa de actividad física y siguieron una de estas tres dietas: recomendaciones clásicas, dieta mediterránea con algunas nueces (ricas en polifenoles) o dieta mediterránea «verde» (menos carne, más pescado y muchos alimentos vegetales muy ricos en polifenoles, como la lenteja de agua Mankai y el té verde). A los 6 meses, 90 participantes habían perdido 8,3 kilos en promedio. Después, los investigadores recogieron sus heces para confeccionar cápsulas a partir de la microbiota fecal. Durante los 8 meses siguientes, 46 de los pacientes tomaron regularmente un placebo, mientras que los otros 44 ingerían cápsulas que contenían su propia microbiota fecal.

Un efecto de rebote controlado

¿Los resultados? Los pacientes que habían seguido una dieta mediterránea «verde» y después habían tomado cápsulas con su microbiota solo recuperaron 1,6 kg en los 8 meses siguientes a la dieta; los que habían seguido la misma dieta, pero habían recibido un placebo, recuperaron 3,6 kg. Los primeros también habían conservado su circunferencia de cintura y su concentración de insulina (hormona que controla la concentración de azúcar en la sangre). El efecto no se observó con las otras dos dietas.

Efecto de la dieta mediterránea verde sobre la microbiota

Al final, la dieta mediterránea verde fue la que modificó más la microbiota intestinal y las funciones del organismo. Esta dieta, seguida de la ingesta regular de la microbiota adquirida al final de la misma, podría modificar profundamente la microbiota intestinal y eliminar el efecto de rebote, quizá a través de bacterias específicas y modificaciones en el transporte del azúcar.

Por supuesto, aún son estudios experimentales. ¡No intentes hacerlo en casa!

Pérdida de memoria, dificultad para situarse en el espacio, trastornos de ansiedad: el envejecimiento a menudo se asocia a un declive psicológico y cognitivo. Ahora bien, la microbiota intestinal desempeña un papel importante en el desarrollo de las zonas del cerebro dedicadas al aprendizaje y la memorización (en especial, el hipocampo). De ahí a afirmar que el envejecimiento de la microbiota produce un declive cognitivo a través del eje intestino-cerebro no hay más que un paso, que la ciencia está a punto de dar...

Ratones jóvenes... ¡que se comportan como viejos!

Para evaluar esta hipótesis, un equipo de investigadores analizó la microbiota intestinal de ratones adultos a los que habían trasplantado bacterias extraídas, o bien del intestino de congéneres de la misma edad, o bien del tubo digestivo de roedores de edad avanzada. Después de este trasplante de microbiota fecal (o TMF), la composición bacteriana era sensiblemente la misma, excepto por cuatro géneros bacterianos, cuya abundancia era claramente menor en los roedores que habían recibido la microbiota “vieja”. Por otra parte, en el hipocampo de estos mismos ratones, se modificó la expresión de numerosas proteínas implicadas en funciones importantes del cerebro como el aprendizaje y la cognición.

Ratones que pierden la memoria

Después, los ratones se sometieron a dos pruebas, una que evaluaba la capacidad de aprender y de recordar un recorrido por un laberinto y la otra que medía la capacidad para recordar un objeto; en ambos casos, los roedores con una microbiota de ratones viejos mostraron un rendimiento inferior. En cambio, el trasplante de heces «viejas» no tuvo ningún efecto sobre otros aspectos del envejecimiento como la actividad locomotora y la ansiedad.

¿Restaurar la microbiota para frenar el declive cognitivo?

El hecho de que el declive cognitivo inducido por el trasplante de una microbiota vieja sea similar al declive fisiológico observado durante el envejecimiento sugiere que el eje intestino-cerebro podría desempeñar un papel importante en el envejecimiento. En la opinión de los autores, estos resultados respaldan las estrategias terapéuticas que pretenden restaurar la microbiota intestinal para mejorar las funciones cognitivas y, por consiguiente, la calidad de vida de los ancianos.

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En los últimos años, la incidencia de enfermedades inflamatorias intestinales (EII) crónicas se ha disparado de forma alarmante en el mundo. La predisposición genética, ciertos factores ambientales (higiene, antibióticos, etc.) y la microbiota intestinal son tres factores de riesgo que podrían participar en la etiología de las EII crónicas. Mientras que se conoce la asociación entre el uso de antibióticos durante los primeros años de vida y el riesgo de EII crónica en niños, los datos disponibles en adultos son más escasos y controvertidos. Un equipo investigó la relación entre el tratamiento con antibióticos y el riesgo de EII crónica en un estudio prospectivo de casos y controles a gran escala.

Cribado exhaustivo de la población sueca

Para seleccionar a sus pacientes, los autores utilizaron la información generada por el estudio ESPRESSO (sidenote: ESPRESSO Epidemiología fortalecida por informes de histopatología en Suecia ) que agrupa todos los casos de enfermedades gastrointestinales notificados en Suecia entre 1965 y 2016, y cruzaron dicha información con los registros de datos administrativos y prescripciones de pacientes suecos. Luego, los investigadores identificaron en la población general hasta 5 controles por cada paciente, equiparados por edad, sexo, lugar de residencia y año civil. Por último, dado que los hermanos y hermanas no afectados compartían factores de riesgo genéticos o ambientales con los pacientes, también se incluyeron en el estudio como grupo de control secundario. En total, el estudio incluyó a 23 982 pacientes de 16 a 65 años con EII crónicas, a 117 827 controles y a 28 732 hermanos y hermanas.

Duplicación del riesgo de desarrollar una EII crónica

Según el estudio, el riesgo de desarrollar una EII crónica fue 1,88 veces mayor al tomar antibióticos frente a no usarlos, siendo el cociente de riesgos de 1,74 para la colitis ulcerosa (CU) y de 2,27 para la enfermedad de Crohn. El mayor número de prescripciones de antibióticos y el uso de antibióticos de amplio espectro también se asociaron con un aumento del riesgo. Según los autores, este resultado respalda la hipótesis de que una disbiosis intestinal causada por los antibióticos provoca una disfunción de la barrera intestinal, una respuesta inflamatoria local y, por consiguiente, un mayor riesgo de desarrollar una EII crónica.

¿Representa la exposición a antibióticos un riesgo independiente?

Cuando se compararon los pacientes con sus hermanos y hermanas que actuaron como población de control, también se observó una asociación –aunque menos estrecha– entre el tratamiento con antibióticos y el riesgo de desarrollar una EII crónica en el grupo de sujetos que compartían predisposiciones genéticas y factores de exposición durante la niñez. Se requieren otros estudios para investigar los mecanismos por los cuales los antibióticos modifican la microbiota intestinal y conducen al desarrollo de EII crónicas. No obstante, los autores consideran que este es un argumento más en favor de un uso razonable y selectivo de los antibióticos.

Las conexiones entre el intestino y el cerebro permiten controlar tanto el tejido intestinal como el contenido microbiano y alimentario mediante la regulación de las funciones fisiológicas intestinales como la absorción de nutrientes, la motilidad y el comportamiento alimentario. Por lo tanto, es muy posible que existan circuitos capaces de detectar las bacterias intestinales y retransmitir esta información a las zonas del sistema nervioso central que, a su vez, regulan la fisiología intestinal. De ahí estos estudios que investigan los efectos de la microbiota sobre las neuronas entéricas en modelos de ratones gnotobióticos (sidenote: Ratones gnotobióticos Ratones en los que solo están presentes algunas cepas conocidas de bacterias (o de otros microorganismos). )  usando la transcriptómica (sidenote: transcriptómica Mide la expresión de genes mediante la cuantificación de todos los transcriptos presentes en una célula en un momento dado y en determinadas condiciones. ) , herramientas de identificación de circuitos (trazado anterógrado (sidenote: Trazado anterógrado Método que permite trazar proyecciones axonales desde su origen hasta su terminación. ) , análisis del perfil traslacional (sidenote: análisis del perfil traslacional Detección, cuantificación y seguimiento de los compuestos producidos por la microbiota ) ) y manipulaciones funcionales (quimiogenómica (sidenote: quimiogenómica Técnicas de transgénesis que permiten modificar la respuesta de una población de neuronas a un compuesto químico ) ).

Cartografía del sistema nervioso simpático del intestino

Los autores trazaron, zona por zona (íleon, yeyuno…), la implicación de los cuerpos celulares del sistema nervioso simpático extrínseco del intestino (eEAN (sidenote: extrinsic enteric-associated neurons (neuronas extrínsecas del intestino) ) ) y los dividieron en dos grupos:

- los aferentes (que van del intestino al sistema nervioso), que suben información al ganglio de la raíz dorsal (DRG) y al ganglio nodoso (NG, ganglio inferior del nervio vago);

- y los eferentes (que van del sistema nervioso al intestino), que estimulan los ganglios simpáticos celíacos y mesentéricos superiores (CG-SMG). Puesto que estos últimos inervan otros órganos (bazo, páncreas, hígado) además del intestino, podrían ejercer efectos mucho más amplios (inmunidad, metabolismo) que una simple reducción de la motricidad intestinal.

Así fue como este minucioso trabajo permitió localizar precisamente por dónde circula la información que entra y sale del intestino en relación con las eEAN.

La microbiota modula el eje intestino-cerebro

Por último, en ratones axénicos, los autores observaron una mayor actividad en las neuronas del NG y de los CG-SMG conectadas al intestino (pero no en los DRG), como si la ausencia de bacterias activara dichos cuerpos celulares del sistema eEAN. A la inversa, en ratones gnotobióticos colonizados por una microbiota productora de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) o en ratones axénicos que consumen AGCC a través del agua que beben, las neuronas de los CG-SMG no están activadas, como si los AGCC inhibiesen las neuronas eEAN eferentes. Así pues, la detección de bacterias o de sus metabolitos por las neuronas eEAN constituye un sistema sensorial en el que una disbiosis intestinal sería suficiente para activar las neuronas. Según los autores, el descubrimiento de este circuito de modulación de las neuronas eEAN por la microbiota o sus metabolitos podría conducir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para la regulación de la motilidad intestinal, el dolor visceral, la inmunidad entérica y los trastornos metabólicos, siempre y cuando se logre caracterizar mejor las señales bacterianas implicadas.

La vaginosis bacteriana es una infección muy frecuente. Aunque suele provocar pocos síntomas, puede tener graves consecuencias ya que aumenta el riesgo de contraer infecciones de transmisión sexual (incluido el VIH) y de presentar complicaciones durante el embarazo (parto prematuro, trabajo de parto precoz, aborto espontáneo tardío). En ausencia de un tratamiento eficaz a largo plazo, la mitad de las mujeres afectadas sufren una recidiva en un plazo de 6 a 12 meses.

Bacterias ocultas debajo del prepucio

A través de la microbiota de su pene, algunos hombres podrían estar implicados en el desarrollo de vaginosis bacteriana en su pareja. Numerosos estudios tienden a confirmar esta hipótesis. Entre ellos, algunos muestran una menor frecuencia de infección (-40%) en las mujeres que mantienen relaciones sexuales con hombres circuncisos (sidenote: Gray, R. H., Kigozi, G., Serwadda, et al. The effects of male circumcision on female partners’ genital tract symptoms and vaginal infections in a randomized trial in Rakai, Uganda. Am J Obstet Gynecol. 2009 Jan;200(1):42.e1-7. ) . Como la piel cubierta por el prepucio contiene una cantidad particularmente elevada de bacterias asociadas con la vaginosis bacteriana, algunos científicos piensan que la circuncisión podría ser un factor de prevención.

Las mismas especies están presentes en la microbiota del pene y en la de la vagina

Un grupo de investigadores estudiaron a 168 parejas heterosexuales cuya mujer no presentaba ninguna infección al inicio del estudio. Tras un año de seguimiento, cerca de 1 de cada 3 mujeres había desarrollado una vaginosis bacteriana. Según los análisis, existía aparentemente una relación directa con la composición de la microbiota del pene. De hecho, los autores identificaron 7 especies bacterianas cuya presencia permitiría predecir con precisión la aparición de una vaginosis bacteriana. Varias de estas especies son idénticas a las encontradas en la microbiota vaginal de las mujeres infectadas.

¿Tratar a los hombres para proteger mejor a las mujeres?

Estos resultados condujeron a los científicos a plantear dos hipótesis: o bien las bacterias de la microbiota íntima de los hombres se transmiten directamente durante la relación sexual, o bien alteran la microbiota vaginal y desencadenan una infección a largo plazo. En ambos casos, abogan por la inclusión de las parejas de las mujeres infectadas en el tratamiento y sugieren que se evalúe un tratamiento capaz de modificar la microbiota del pene para impedir la aparición o recidiva de la vaginosis bacteriana.

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De la era de los antibióticos a la era de las microbiotas

El Biocodex Microbiota Institute, que participará en este evento en calidad de experto en microbiotas, analiza en una edición especial los efectos de los antibióticos sobre las microbiotas del cuerpo:

- la microbiota intestinal: hasta un 35% de los pacientes que toman antibióticos sufren de diarrea ^2,3,4 ;

- la microbiota urogenital: entre un 10 y un 30% de las mujeres desarrollan candidiasis vulvovaginal después de un tratamiento con antibióticos⁵ ;

- la microbiota cutánea: el 60% de los pacientes tratados de acné presentan cepas de Cutibacterium acnes resistentes a los macrólidos ;

- la microbiota otorrinolaringológica: los antibióticos administrados para tratar una infección de las vías respiratorias superiores aumentan en un factor 2,6 la incidencia de otitis media aguda; ;

- la microbiota pulmonar: los antibióticos de amplio espectro empleados para tratar infecciones pulmonares podrían desempeñar un papel importante en la aparición de resistencia a los antibióticos.

Dosier especial

Este dosier de 12 páginas presenta los aspectos más importantes a través de datos científicos, opiniones de expertos y casos clínicos.

Algunas alteraciones de la microbiota intestinal se han asociado a la gravedad de la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA). Sin embargo, estos estudios se centraban únicamente en la disbiosis bacteriana, ignorando prácticamente la microbiota viral de los pacientes. De ahí este estudio de observación prospectivo y transversal sobre las asociaciones entre las características del viroma intestinal y los diferentes estadios histológicos de la enfermedad. Para hacerlo, los investigadores secuenciaron el metagenoma de los virus fecales de 73 pacientes con diferentes estadios de EHNA y de 22 controles. Recordemos que los pacientes con una puntuación NAS elevada y fibrosis avanzada presentan un mayor riesgo de progresión de la enfermedad, carcinoma y mortalidad.

Asociación entre la gravedad y la diversidad viral

Con respecto a los 29 pacientes con EHNA y una puntuación histológica baja (NAS 0-4) o a los controles, los 44 pacientes con una puntuación NAS elevada (5-8) o cirrosis mostraban:

- una pérdida significativa de diversidad viral intestinal;

- y una reducción significativa de la proporción de bacteriófagos¹ con respecto a otros tipos de virus intestinales, aún más pronunciada en los pacientes que tomaban inhibidores de la bomba de protones.

Además, el grado de fibrosis aumentaba con la disbiosis viral.

¿Causa o consecuencia?

Así pues, dos marcadores de gravedad de la EHNA (puntuación NAS y fibrosis) se asociaron a disminuciones significativas de la diversidad viral y de la proporción de bacteriófagos. Sin embargo, solo se trataba de correlaciones y serán necesarios estudios complementarios para determinar si esta disbiosis es una causa o una consecuencia de la EHNA y comprender los mecanismos subyacentes. El viroma podría afectar directamente al huésped, desencadenando una respuesta inmunitaria o influir en la microbiota bacteriana: un aumento de ciertos fagos de Lactococcus (frecuente en los casos más severos) y de Bacteroides coexistía con una pérdida de las bacterias respectivas.

¿Un modelo predictivo?

La segunda etapa consistió en construir un modelo que incluye un índice de diversidad viral y variables clínicas simples (edad, plaquetas…) y que permite identificar:

- a los pacientes que padecen formas graves con una fiabilidad de 0,95;

- y las fibrosis de estadio F2-F4 con una fiabilidad de 0,88.

La incorporación de datos relativos a la diversidad viral permitió mejorar considerablemente los modelos en comparación con aquellos basados únicamente en parámetros clínicos o en la diversidad bacteriana, dos criterios que recientemente permitieron a otro equipo diagnosticar una cirrosis hepática y distinguirla de una fibrosis. Por lo tanto, se podrían analizar los viromas fecales para identificar a los pacientes con un alto riesgo de EHNA en lugar de realizar biopsias muy invasivas y, por qué no, para identificar nuevas dianas terapéuticas.

^{1 Virus que se dirige específicamente a las bacterias y las infecta}