Le microbiote oropharyngé (MO) comprend une grande variété de bactéries qui aident à maintenir un environnement local équilibré. Certaines maladies et médicaments tels que les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peuvent perturber cet équilibre et ainsi permettre aux agents pathogènes opportunistes de coloniser le tractus oropharyngé. Durant l’hospitalisation, la micro aspiration de ces microorganismes dans les voies respiratoires inférieures pourrait augmenter le risque de pneumonie nosocomiale. La détection précoce d’une dysbiose oropharyngée pourrait être un moyen de réduire l’occurrence de cette infection. Ainsi, des chercheurs ont étudié l'apparition potentielle d’une dysbiose oropharyngée pendant la durée d’hospitalisation et ont identifié les caractéristiques des patients associées à ce déséquilibre.

La dysbiose oropharyngée augmente avec la durée d’hospitalisation

Les échantillons oropharyngés de 134 patients hospitalisés ont été récoltés dans les 24 h suivant l’admission, au 3ème jour, puis tous les 4 jours durant l’hospitalisation. Les prélèvements ont été analysés par culture bactérienne conventionnelle et spectrométrie de masse MALDI-TOF puis les pathogènes ont été classés en 3 catégories : pathogènes issus du tractus respiratoire, espèces provenant du microbiote intestinal, levures. Chez 89% des patients, l’écouvillon récolté à l’admission montre un MO équilibré. Les auteurs constatent qu'une proportion significative de patients développe une dysbiose du MO au cours de leur séjour, et que le nombre de patients présentant ce déséquilibre augmente avec la durée du séjour.

Antibiotiques et IPP : responsables du déséquilibre

La prescription d’antibiotiques durant l’hospitalisation semble associée à ce déséquilibre. De même, la prise d’IPP et d’antibiotiques avant l’hospitalisation serait prédictive de la dysbiose oropharyngée et constituée d’espèces bactériennes provenant du microbiote intestinal. L’étude révèle que le risque de contracter une pneumonie nosocomiale était augmenté chez les patients traités par IPP ou antibiotiques avant leur séjour hospitalier. D’autre part, les patients admis à l’hôpital sur une courte durée avaient un risque plus faible de colonisation oropharyngée par des espèces intestinales. Ces résultats renforcent le besoin de vigilance dans la prise en charge des patients ayant des facteurs de risque associés à la dysbiose oropharyngée. Les patients admis à l’hôpital et précédemment sous IPP ou antibiothérapie devraient bénéficier d’une physiothérapie plus agressive visant à maximiser l'aération pulmonaire et à minimiser l’aspiration. Ainsi, une détection précoce d’un déséquilibre du MO pourrait être un moyen de réduire la survenue de pneumonie nosocomiale.

Si la Covid-19 se manifeste généralement par des symptômes respiratoires, une proportion importante de patients souffre de troubles gastro-intestinaux, notamment de diarrhées, de vomissements et de douleurs abdominales. L’analyse de 35 études incluant 6 686 patients atteints de la Covid-19 montre dans 29 d’entre elles une prévalence des manifestations gastro-intestinales de 4 % et d’une anomalie de la fonction hépatique de 19 %. Ces symptômes étaient d’autant plus graves que la charge virale était élevée. En outre, dans environ 10 % des cas, les patients ne présentaient que des manifestations gastro-intestinales, sans aucun symptôme respiratoire.

Une dérégulation de l'ACE2 intestinale

Pour faire le lien entre troubles intestinaux et la Covid-19, les chercheurs se sont intéressés au rôle de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), récepteur de la protéine Spike (sidenote: La protéine Spike ou Protéine S, est la clé qui permet au Sars-CoV-2 de pénétrer dans les cellules humaines )  du Sars-CoV-2, dans l’inflammation intestinale. Fortement exprimée dans l’intestin, son rôle est de contrôler l'absorption de certains acides aminés alimentaires tels que le tryptophane, qui joue un rôle important dans l'immunité. En effet, plusieurs études précliniques suggèrent que l'ACE2 dans l'intestin est un régulateur essentiel de l'inflammation intestinale. Chez un modèle de souris «ACE2 knockout » (sidenote: Souris «ACE2 knockout » Souris « knockout » pour l’ ACE2 est modèle de souris pour lequel le gène ACE2 est absent ) , l’absence du gène ACE2 entraine une colite (sidenote: Modèle de colite induite par le Dextran Sulfate de Sodium (DSS) )  plus sévère. Dans un autre modèle où l’inflammation est induite par un stress, l’augmentation de l’expression de l’ACE2 est corrélée à une baisse de l’inflammation chez les animaux traités par un antihypertenseur (sidenote: Un médicament bloqueur des récepteurs de l’angiotensine (angiotensin receptor blocker = ARB) ) . Ainsi, un déficit de l’ACE2 accentue la susceptibilité de l'intestin à l'inflammation.

Une dysbiose intestinale durable ?

En outre, l'excrétion du virus via le tube digestif serait plus longue que celle par voie respiratoire. L’ARN du Sars-CoV-2 persiste dans les selles chez plus de la moitié des patients, même après un prélèvement nasopharyngé négatif, et jusqu’à 33 jours après la guérison symptomatique d'une lésion pulmonaire. Une étude sur 15 patients montre également une persistance de la dysbiose intestinale bien-au-delà de l’infection, avec une perte d’espèces bénéfiques chez la majorité des patients. L'exposition au Sars-CoV-2 pourrait donc être associée à des effets délétères plus durables sur le microbiote intestinal.

Pour les auteurs, en régulant à la baisse l'ACE2 intestinale, le Sars-CoV-2 modifierait le microbiote intestinal et augmenterait l'inflammation systémique, ce qui pourrait expliquer la défaillance multiple des organes observée dans la Covid-19.

Sixième cause de mortalité par cancer, le cancer de l’œsophage reste hautement meurtrier, avec des taux de survie à 5 ans de 15 à 20 %. Le cancer de l’œsophage à cellules squameuses (COCS) constitue le sous-type le plus fréquent. Les traitements actuels reposent notamment sur une chimiothérapie néoadjuvante (sidenote: Chimiothérapie néoadjuvante (NAC) dans le but de réduire la taille de la tumeur avant la chirurgie )  (NAC) précédant la résection œsophagienne. Bien que les patients répondant favorablement à la NAC présentent de meilleures chances de survie, la plupart des tumeurs développent une résistance à la NAC. Comprendre les mécanismes à l’origine d’une telle résistance revêt donc une importance capitale pour améliorer les réponses au traitement et donc la survie des patients.

Fusobacterium nucleatum : quel rôle tumoral ?

Or, la composition du microbiote intestinal a déjà démontré sa capacité à influencer la réponse à certains traitements du cancer comme l’immunothérapie et la chimiothérapie. En outre, la charge tumorale en Fusobacterium nucleatum est récemment apparue comme associée à une survie réduite et/ou des taux de récidive accrus en cas de cancer colorectal… mais aussi en cas de COCS. C’est ce qui a motivé des chercheurs à évaluer, pour la première fois, la valeur pronostique des taux de F. nucleatum dans les tumeurs de patients COCS et leur capacité à prédire la réponse à la NAC, dans 2 cohortes japonaises indépendantes réunissant 551 sujets.

Marqueur prédictif de survie réduite…

Premier constat : une quantité plus élevée de F. nucleatum est mesurée dans les tissus tumoraux par rapport aux tissus sains adjacents. De plus, la charge tumorale en F. nucleatum est associée d’une part au stade d’avancement de la tumeur, d’autre part à une réduction du taux de survie sans récidive (SSR). L’association entre F. nucleatum et la survie réduite est observée même chez les patients au stade précoce, suggérant que la bactérie pourrait favoriser l’agressivité de la tumeur. Le taux intra-tumoral de F. nucleatum pourrait ainsi constituer un biomarqueur pronostique.

… et de mauvaise réponse à la chimiothérapie

Enfin, des analyses chez un sous-groupe de 101 patients bénéficiant d’une NAC montrent de moins bonnes réponses tumorales au traitement chez les patients présentant des taux accrus de F. nucleatum. Bien que les mécanismes susceptibles d’expliquer le rôle de F. nucleatum dans la résistance accrue des tumeurs restent spéculatifs (activation de voies métaboliques conduisant à l’autophagie cellulaire ? désactivation des substances chimiothérapiques ?), les chercheurs envisagent une piste thérapeutique prometteuse : une antibiothérapie ciblant F. nucleatum pourrait-elle améliorer les réponses à la chimiothérapie ? Travaux à suivre.

Le monde microbien vivant dans l’air, le sol mais aussi les plantes serait très important pour notre santé. Des hypothèses suggèrent que l’exposition limitée aux espaces verts, et aux micro-organismes qui y vivent, participerait à la hausse de l’obésité, du diabète ou encore des allergies. Mieux comprendre les interactions entre l’homme et la nature, et en particulier les microbiotes et l’environnement, semble donc capital pour lutter contre ces maladies non transmissibles. Pour cela, les scientifiques ont évalué l’impact des espaces verts sur la composition et la diversité de la flore cutanée et nasale de 3 individus après la visite d’espaces verts, au sein de villes de 3 pays différents : Australie, Inde et Grande-Bretagne.

Les espaces verts augmentent la diversité microbienne

Au cours de leurs promenades, les participants ont réalisé des prélèvements du sol, des feuilles et de l’air afin d’analyser les bactéries de l’environnement. Avant et après chaque exposition environnementale, ils ont également fait des prélèvements dans leur nez et sur leur peau afin de connaitre l’impact des espaces verts sur leurs microbiotes. L’analyse révèle que la flore cutanée s’est modifiée après la promenade : elle était plus riche en bactéries, plus diverse et plus proche de celle du sol, preuve que des bactéries de l’environnement ont colonisé la peau. La composition du microbiote nasal ressemblait quant à lui aux échantillons d’air prélevés.

Des modifications transitoires ?

Plus intéressant encore : les changements de diversité et de composition des microbiotes étaient globalement similaires dans les 3 pays visités. Pourtant, de nombreux facteurs comme la pollution, le taux d’humidité ou l’alimentation différent entre ces 3 pays et sont connues pour influencer la composition des microbiotes. On ignore encore combien de temps ces modifications de la flore persisteraient. Mais des études précédentes suggèrent que la majorité des bactéries environnementales transférées à l’hommes disparaitraient après 2h, d’autres plus rares pourraient persister jusqu’à 24 heures sur la peau. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour examiner si ces modifications microbiennes ont des bénéfices pour la santé, mais rien ne nous retient, en attendant, de nous rouler dans l’herbe !

A l’occasion de la semaine mondiale pour un bon usage des antimicrobiens (18-24 novembre 2020), l’OMS a encouragé le grand public, les personnels de santé et les décideurs à adopter les meilleures pratiques afin d’éviter que n’apparaissent des résistances aux antimicrobiens et qu’elles ne gagnent du terrain. Alors que les antibiotiques constituent l’un des plus grands progrès thérapeutiques du XXème siècle, ils peuvent également avoir un impact négatif sur les différents microbiotes du corps. Si l’effet à court terme de certaines classes sur le microbiote intestinal est connu, les effets sur le long terme ne sont pas encore bien décrits pour certaines. Dans cette étude, l’impact de 15 classes d’antibiotiques sur la composition du microbiote intestinal a été comparé jusqu’à 4 ans après la dernière prise.

Etude à « grande échelle »

La composition du microbiote intestinal provenant de 1413 participants ayant consommé des antibiotiques (âge médian : 62,6 ans) a été analysé par séquençage de l’ARNr 16S. La durée entre la dernière prise d’antibiotiques et le prélèvement de selle a été calculée et classée ainsi : moins d’un an, entre 1 an et 2 ans, entre 2 ans et 4 ans, plus de 4 ans. Les résultats ont été ajustés en prenant en compte certains facteurs confondants (sexe, âge, IMC, diabète, certains médicaments tels que les statines, IPP, corticoïdes…).

Impact conséquent des macrolides et lincosamides

L’impact le plus important et le plus prolongé sur le microbiote intestinal était observé pour les macrolides et lincosamides : diminution de l’indice de Shannon qui perdure 4 ans après la dernière prise et modification significative de la structure de communauté bactérienne (indice Bray-Curtis de diversité). Aussi, l’utilisation des bêta-lactames révèle une perte significative de diversité un an après la prise.

Impact des antibiotiques à forte activité anti-anaérobie

Les résultats révèlent aussi que l'utilisation d’antibiotiques ayant une forte activité anti-anaérobie (associations d'une pénicilline et d'un inhibiteur des bêta-lactamases, les dérivés imidazolés, lincosamides) avait un impact plus important et prolongé sur le microbiote intestinal comparativement aux autres classes. Le ratio Firmicutes/Bacteroidetes était significativement modifié en faveur des Firmicutes jusqu’à un an après la prise. A l’inverse, ce ratio était significativement modifié en faveur des Bacteroidetes jusqu’à 2 ans après une prise d’antibiotique sans activité anti-anaérobie.

Ainsi l’utilisation des macrolides et lincosamides est associée à une dysbiose profonde et durable du microbiote intestinal. L’impact et la durée diffèrent selon les classes d’antibiotiques employées et les auteurs soulignent que ces effets devraient être considérés lors des prescriptions.

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. En 2030, le nombre de décès devrait culminer à 23,6 millions. Actuellement, leur diagnostic repose sur une batterie d’examens (tests cliniques, électrocardiogramme, radiographie du thorax, échocardiogramme), longs et coûteux. Or, une altération du microbiote intestinal (dysbiose) est associée à plusieurs de ces maladies, notamment l’hypertension artérielle, l’insuffisance cardiaque et l’athérosclérose. Dès lors, pourquoi ne pas s’appuyer sur l’intelligence artificielle et concevoir un test de diagnostic basé sur sa composition ?

Des « signatures » des maladies cardiovasculaires dans les selles !

L’apprentissage automatique (ou « Machine Learning ») est un champ d’étude de l’intelligence artificielle qui consiste à fournir des données à un ordinateur pour lui permettre d’apprendre à résoudre un problème. En santé, il a été utilisé avec succès pour diagnostiquer et prédire diverses maladies (cancer, diabète, maladies inflammatoires de l’intestin). Pour tester son intérêt dans le diagnostic des maladies cardiovasculaires, des chercheurs ont comparé différents modèles pour l’analyse des selles obtenues auprès de 478 patients et 473 individus sains, afin d’identifier des « signatures » caractéristiques de ces maladies. Ils ont constaté que l’abondance intestinale de 39 bactéries était très différente entre les deux groupes.

Une forte capacité de diagnostic

Les chercheurs ont identifié un algorithme spécifique qui, en ciblant 25 familles bactériennes au sein du microbiote intestinal, permettrait de discriminer les 2 groupes avec une précision de 70 % ; soit à peine moins que l’approche conventionnelle, qui diagnostique 76 % des malades mais requiert une multitude de données cliniques (âge, sexe, tabagisme, pression sanguine, taux de cholestérol...). Pour les auteurs, l’apprentissage automatique d’une dysbiose intestinale caractéristique des maladies cardiovasculaires offre un potentiel très prometteur en matière diagnostique, dans le cadre d’une évaluation de routine.

Autant le savoir avant de s’embarquer pour une virée sur Mars : les missions spatiales ne sont pas qu’une partie de plaisir. La microgravité atrophie les muscles désœuvrés et soumet les os à une ostéoporose précoce ; le transit ralentit ; l’altération des cycles jour-nuit perturbe leur sommeil ; l’isolement influe sur la santé mentale. Et comme si cela ne suffisait pas, le microbiote intestinal se déséquilibre et les microbiotes de la peau, du nez et de la langue tendent à copier ceux des autres participants du vol. Et si tout était lié ? Si les modifications des microbiotes participaient aux autres dérèglements ? C’est ce que suggère une récente revue faisant le point sur les soucis de santé des hommes et femmes de l’espace.

Le microbiote, au centre de tout ?

On sait que le microbiote produit des petites molécules (AGCC (sidenote: AGCC Acides gras à chaîne courte ) ) influant sur l’appétit et la satiété. Chamboulée par la vie spatiale, soumise à un régime moins riche en fibres, la flore intestinale pourrait donc mettre en berne l’appétit des cosmonautes en synthétisant des composés coupe-faim. De même, l’altération du microbiote intestinal pourrait induire une moindre absorption de minéraux et vitamines, et participer à la dégradation du système musculo-squelettique. Les fonctions psychomotrices et les performances neurocognitives, qui se dégradent au fil des jours dans l’espace, pourraient également être sous l’influence du microbiote intestinal : ce dernier agit, entre autres, sur l’humeur, le stress, la cognition et le comportement. Même le déclin des fonctions immunitaires des spationautes pourrait en partie s’expliquer par le microbiote.

Au secours du microbiote

Ainsi, les voyages spatiaux modifieraient fortement les microbiotes des astronautes, notamment leur microbiote intestinal. Ce qui pourrait impacter leur santé osseuse et musculaire, leur métabolisme, leur immunité et même jouer avec leurs nerfs. Faut-il venir au secours de leur microbiote avec des prébiotiques pour le nourrir, voire des probiotiques pour apporter des bactéries bénéfiques ? La question vaut d’être posée, et des essais cliniques d’être menés.

Les thérapies conventionnelles conçues pour priver l’organisme d’androgènes, responsables de la croissance du cancer de la prostate, ne sont pas toujours efficaces. L’acétate d’abiratérone (AA) est dans ce cas envisagé, et à la différence des autres traitements, il est pris par voie orale. Ce traitement étant peu absorbé, une portion non négligeable est excrétée dans les selles et interagirait au niveau du microbiote intestinal. Plusieurs études ont mis en évidence le rôle du microbiote intestinal dans le développement et la progression de certains cancers, ainsi que dans l'efficacité des traitements. Cependant, les connaissances de l’implication du microbiote intestinal dans le cancer de la prostate restent limitées. Ainsi les chercheurs ont cherché à démontrer comment l’acétate d’abiratérone (AA), très efficace dans ce type de cancer résistant aux thérapies conventionnelles, impactait le microbiote intestinal, et si celui-ci pouvait agir sur la réponse au traitement.

La privation d’androgènes induit le remodelage du microbiote intestinal

Pour cela, ils ont examiné la composition du microbiote intestinal par séquençage de l’ARNr 16S de 68 patients atteints du cancer de la prostate et répartis en trois groupes :

- patients ne recevant pas de traitement (n=33) ;

- patients recevant la thérapie conventionnelle (n=21) ;

- patients recevant la thérapie conventionnelle + l’AA (n=14).

La privation d’androgènes par la thérapie conventionnelle seule ou additionnée à l'AA a conduit à une réduction significative des Corynebacterium, des bactéries pro-inflammatoires métabolisant les androgènes comme la testostérone, comparativement au groupe contrôle. La prise d'AA induisait un enrichissement significatif d’Akkermansia muciniphila, accompagnée d’une augmentation la production de vitamine K2, connue pour ses propriétés antitumorales.

Rôle capital d’A. muciniphila dans la réponse aux traitements

Ces résultats ont été confirmés dans un modèle intestinal excluant ainsi la possibilité d’une implication immunitaire. Des investigations révèlent que l’AA serait métabolisé par les bactéries intestinales. Les composants issus de cette dégradation auraient un impact sélectif sur le microbiote intestinal caractérisé par la croissance d’A. muciniphila. Cette espèce reconnue pour ses bénéfices sur la santé et ses propriétés anti-inflammatoires est supposée jouer un rôle primordial dans la réponse au traitement d’après les auteurs. De précédents travaux avaient d’ailleurs mis en évidence son rôle bénéfique dans la réponse aux traitements de certaines immunothérapies. Cette étude met en évidence le rôle clef du microbiote intestinal dans la réponse à un traitement anti-cancéreux pris par voie orale, par le biais de mécanismes qui doivent être encore précisés. Explorer les interactions médicament-microbiote pourrait permettre d’améliorer les résultats de traitements de nombreuses maladies.

Pour éviter le fameux effet yoyo après un régime, la surveillance drastique de son alimentation est souvent de mise. Et s’il existait une autre solution ? En l’occurrence, se faire transplanter son propre microbiote intestinal, acquis à l’issue de son régime. L’idée peut certes sembler un peu rebutante car elle suppose d’ingérer le microbiote issu des matières fécales via des gélules. Pourtant, elle pourrait être prometteuse.

Un « programme minceur » en deux temps

Reprenons depuis le début. Des patients obèses ont été soumis à un programme d’activité physique et à l’un des 3 régimes suivants : recommandations classiques, régime méditerranéen avec quelques noix (riches en polyphénols), ou régime méditerranéen « vert » (moins de viande, plus de poisson, et beaucoup d’aliments végétaux très riches en polyphénols, comme des lentilles d’eau Mankaï et du thé vert). Après 6 mois, 90 participants avaient perdu 8,3 kilos en moyenne. Les chercheurs ont ensuite récupéré leurs selles pour confectionner des gélules à partir de leur microbiote fécal. Pendant les 8 mois suivants, 46 des patients ont avalé régulièrement un placebo ; les 44 autres, les gélules contenant leur propre microbiote fécal.

Un effet yoyo contrôlé

Les résultats ? Les patients ayant suivi un régime méditerranéen « vert » puis consommé des gélules avec leur microbiote n’avaient repris que 1,6 kg dans les 8 mois suivant leur régime ; ceux qui avaient suivi le même régime mais reçu un placebo avaient repris 3,6 kg. Le tour de taille et le taux d’insuline (hormone qui contrôle leur taux de sucre sanguin) des premiers était également préservé. L’effet n’était pas observé pour les 2 autres régimes.

L’effet du régime méditerranéen vert sur le microbiote

Au final, le régime méditerranéen vert est celui qui a le plus modifié le microbiote intestinal et les fonctions de l’organisme. Un tel régime, suivi de l’absorption régulière du microbiote acquis à son issue, pourrait modifier profondément le microbiote intestinal et limiter l’effet yoyo, peut-être via des bactéries spécifiques et des modifications dans le transport du sucre.

Évidemment, ces travaux expérimentaux ne doivent pas être reproduits à la maison !