Comment expliquer les « TSA », les Troubles du Spectre Autistiques ? La question anime la communauté scientifique depuis des décennies. Sans tout expliquer sur l’origine de cette pathologie qui se caractérise par des difficultés à se sociabiliser, à communiquer ou encore par troubles obsessionnels compulsifs (TOC), l’intestin pourrait être un des éléments de réponse. Et plus particulièrement les milliards de bactéries et autres micro-organismes qui le peuplent… pour le meilleur et pour le pire...

Une liaison dangereuse : désordres intestinaux et TSA

Depuis la description ce trouble en 1943, toute une liste de symptômes associée aux TSA a été identifiée. Entre autres, les troubles intestinaux (diarrhée, constipation, côlon irritable…) font partie des désordres biologiques les plus classiques. Les enfants atteints de TSA souffrent 3 à 4 fois plus de perturbations gastro-intestinales. Et la sévérité de l’autisme va souvent de pair avec les dérèglements intestinaux les plus graves ; et vice versa. Pour enfoncer le clou, des chercheurs ont même montré qu’en traitant le trouble gastro-intestinal le patient autiste montrait une amélioration dans son comportement. Ils se sont alors intéressés aux mécanismes derrière ces désordres gastrointestinaux et ont regardé de plus près le microbiote intestinal.

Un microbiote qui se prend pour le cerveau ?

Constat n°1 : les patients autistes présentent souvent une flore intestinale altérée (dysbiose) : pauvre en bactéries bénéfiques et plus riches en microbes impliqués dans certain désordres intestinaux (diarrhées, constipation…). Et ces derniers, non contents de tordre l’intestin, produisent aussi des molécules dites « signales » utilisées par l’intestin et le cerveau pour communiquer. En clair, produit en trop grande quantité, ces molécules pourraient déséquilibrer la communication et entrainer des troubles du comportement rencontrés dans les TSA.

Une passoire à la place de l’intestin ?

Constat n°2 : la barrière intestinale ne joue plus son rôle, celle d’empêcher les microbes, allergènes et autres molécules étrangères de rentrer dans le sang. Conséquence : une activation du système immunitaire qui entraine des réactions inflammatoires. En effet, de nombreux patients autistes présentent une perméabilité intestinale, une inflammation intestinale, neuronale et des troubles intestinaux associés à une réponse au stress exacerbée. Si ces données soutiennent un lien étroit entre l’intestin et cerveau dans les TSA, il n’en demeure pas moins que les mécanismes par lesquels les désordres gastro-intestinaux contribuent aux TSA restent encore très complexes. Des recherches complémentaires sont nécessaires pour identifier des approches thérapeutiques capables de traiter ces problèmes intestinaux et d’améliorer la qualité de vie des patients.

Longtemps considérés comme une source d’infection, les microorganismes sont aujourd’hui souvent classés en «bons» ou «mauvais». Ce point de vue manichéen ne devrait-il pas être nuancé ?

Les microbes ne sont ni «bons» ou «mauvais», ni nos «amis» ou «ennemis». Cette catégorisation humanisée ne peut leur être appliquée. Même le microbe le plus inoffensif peut tuer, si le système immunitaire est affaibli. Cependant, il est bien connu qu’il existe de nombreux microorganismes qui peuvent - dans certaines circonstances - être bénéfiques pour leur hôte, tandis que d’autres sont généralement pathogènes. Par exemple, les Staphylococcus sont très abondants sur la peau humaine. S. aureus jouit d’une assez mauvaise réputation : il est associé à l’infection de plaies et à de nombreuses pathologies cutanées ; il porte de nombreux gènes de virulence et sa forme multirésistante (multi-resistant S. aureus, ou MRSA) est source d’inquiétude dans les environnements hospitaliers. A l’inverse, de nombreux travaux récents ont montré que S. epidermidis peut stimuler le système immunitaire et les défenses de la peau et même détruire les biofilms de S. aureus. Néanmoins, S. epidermidis est une cause majeure d’infections associées aux implants et peut également devenir multirésistant aux antibiotiques (MRSE) tandis que de nombreuses personnes sont colonisées par S. aureus sans aucun problème. Par conséquent, il n’est pas toujours judicieux d’uniquement réduire le rapport entre S. aureus et S. epidermidis sur la peau pour améliorer la santé de la peau. Un juste équilibre entre les deux doit être favorisé.

Dans l’exemple de la dermatite atopique, quels sont les microorganismes impliqués ?

Si les micro-organismes ne sont probablement pas la cause première de cette maladie, ils contribuent de manière significative à sa pathologie. Les zones cutanées touchées peuvent être caractérisées par une dysbiose microbienne : abondance accrue de S. aureus, moindre présence de bactéries cutanées typiques comme Cutibacterium et Corynebacterium. Il est possible que S. aureus profite de l’affaiblissement de la barrière cutanée, induite par exemple par une production altérée de peptides antimicrobiens cutanés et/ou des mutations dans les gènes de la filaggrine¹, entraînant une sécheresse et une fissuration de la peau. La peau inflammée est généralement traitée avec des antibiotiques, au risque d’endommager fortement la partie bénéfique du microbiote cutané et de provoquer une résistance aux antibiotiques. Les stratégies probiotiques, visant à augmenter/rétablir l’abondance des staphylocoques à coagulase négative (SCN), sont discutées comme une stratégie optionnelle et/ou complémentaire.

Les probiotiques topiques et/ou oraux peuventils prévenir ou guérir les maladies de la peau ? Quelle est et quelle sera leur place dans les stratégies thérapeutiques ?

L’ajout de micro-organismes vivants (probiotiques) peut certainement avoir une influence bénéfique sur la santé de l’hôte, par exemple en réduisant l’abondance des pathogènes ou en stimulant les défenses de l’hôte et son système immunitaire. Du fait de l’existence d’un axe intestin- peau, la prise orale de probiotiques peut également avoir un impact positif sur la peau. Cependant, pour la plupart (sinon toutes) les grandes maladies de la peau, le rôle du microbiote cutané n’est pas encore clair. Si elles s’accompagnent de changements marqués dans la structure (composition de la communauté) et la fonction (propriétés physiologiques) du microbiote cutané, il n’est généralement pas clair si ces changements sont la cause ou l’effet de la maladie sous-jacente. C’est la classique énigme de l’oeuf ou de la poule. Il est donc, à mon avis, un peu trop tôt pour espérer qu’une simple crème ou gélule probiotique puisse apporter une contribution thérapeutique significative à la prévention ou même à la guérison de maladies graves de la peau. En outre, des recherches menées dans le tractus intestinal ont montré que - par rapport aux thérapies chimiques classiques - les effets des probiotiques sont plutôt légers et influencés par tant de facteurs qu’il est difficile de passer de modèles animaux hautement standardisés à l’homme. Seules des études cliniques robustes permettront de montrer l’efficacité des probiotiques. Pour autant, s’il est trop tôt pour se prononcer sur les pathologies les plus lourdes, l’application de probiotiques me semble représenter une option thérapeutique supplémentaire dans la prise en charge des pathologies cutanées peu graves et une stratégie précieuse pour améliorer les produits de soins de la peau. Puisqu’il semble acquis qu’un microbiote équilibré et diversifié est caractéristique d’une peau saine, il s’avère totalement logique de préserver et de protéger cet état, y compris en utilisant des approches probiotiques, par exemple dans le cas d’une peau impure, sensible ou qui démange, etc.

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Les premières études cliniques semblent montrer l’intérêt des applications topiques pour rééquilibrer le microbiote cutané. Néanmoins d’autres essais seront nécessaires pour confirmer ces résultats.

D’une manière générale, les études cliniques évaluant l’application topique de probiotiques dans les pathologies cutanées restent limitées¹². Dans l’acné, l’utilisation de crèmes contenant S. epidermidis ou encore des bactériophages de C. acnes ciblant préférentiellement les souches pathogènes, ont montré des résultats positifs¹². L’application de R. mucosa à des patients atteints de dermatite atopique permettrait de réduire la gravité des lésions, le recours aux stéroïdes topiques et la présence de S. aureus²⁸. La faible disponibilité des candidats d’intérêt de la sphère cutanée a contraint les chercheurs à utiliser également d’autres sources de microorganismes. Issu d’eau thermale, Vitreoscilla filiformis aurait un intérêt dans la dermite séborrhéique : une étude rapporte une réduction de l’érythème, de la desquamation et du prurit en calmant l’inflammation¹².

Dans l’acné, Nitrosomonas eutropha, conduirait à une diminution de la sévérité des lésions¹² ; et l’utilisation topique de produits bactériens (entérocines de E. faecalis) réduirait les lésions de 60 % par rapport au contrôle¹². Une stratégie alternative vise à restaurer la dysbiose en utilisant le saccharose pour favoriser la croissance de S. epidermidis par rapport à celle de C. acnes⁹. Les données scientifiques restent rares pour le cancer cutané et inexistantes pour la rosacée. Dans des modèles murins de cancers liés aux UV, une molécule produite par S. epidermidis inhiberait la prolifération des tumeurs^12,16.

Dans de nombreux modèles murins, une alimentation enrichie en lactobacilles réduit la sensibilité cutanée, l’érythème, l’inflammation, la dermatite… et améliore le phénotype de la peau (épaisseur accrue du derme, folliculogenèse plus importante, production accrue de sébocytes)²³. Cet effet bénéfique des probiotiques a été confirmé par plusieurs études d’intervention chez l’homme, avec des lactobacilles et/ou bifidobactéries²³. Aussi, la prise en charge de pathologies cutanées via une modulation du microbiote intestinal est aujourd’hui largement envisagée à travers l’apport de probiotiques (bactéries vivantes et bénéfiques), en prébiotiques (substrats des bactéries) et en symbiotiques, combinaisons de pro et prébiotiques²³. L’absence d’effets négatifs des probiotiques oraux les rend d’autant plus intéressants dans la gestion des maladies de la peau^14.

Par exemple, dans la dermatite atopique, la consommation quotidienne de probiotiques (Bifidobacterium) et prébiotiques (galacto-oligosaccharides) améliore l’hydratation de la peau chez les femmes adultes en bonne santé¹⁴. Autre exemple : la supplémentation orale avec un Lactobacillus diminue la sensibilité cutanée et augmente sa fonction barrière chez les adultes²⁹ et les enfants³⁰. Plusieurs études cliniques ont montré un effet positif de probiotiques seuls ou en cocktail (lactobacilles, bifidobactéries et/ou S. thermophilus) avec une réduction des lésions et de la sévérité de l’acné^12,23. Leurs effets seraient dus à la capacité des probiotiques oraux à réduire le stress oxydatif systémique, à réguler les cytokines et à réduire les marqueurs inflammatoires⁹. Dans le psoriasis, les données cliniques sont encore rares mais deux études chez l’homme montrent des effets bénéfiques : diminution des marqueurs d’inflammation avec B. infantis ; réduction de la sévérité et de l’apparition des lésions avec B. longum, B. lactis et L. rhamnosus en complément d’un traitement topique à base de corticostéroïdes¹³. Résultats similaires dans la dermite séborrhéique : l’inflammation et les symptômes étaient soulagés par L. paracasei par voie orale¹². Enfin, pour le cancer cutané, certains probiotiques auraient des effets potentiellement protecteurs¹⁶. Néanmoins, des essais cliniques devront encore être menés afin d’optimiser la formulation des souches probiotiques la plus efficace, la durée de la supplémentation et les patients les plus à même d’en bénéficier¹⁴.

Dès 1930, les dermatologues Stokes et Pillsbury²⁶ estimaient que les états émotionnels (anxiété, dépression) pouvaient altérer le microbiote intestinal et induire des inflammations locales puis systémiques²⁷. Ils recommandaient à l’époque l’utilisation de lait fermenté pour réintroduire des microorganismes bénéfiques.

Plus précisément, le stress conduirait à la sécrétion de neurotransmetteurs (sérotonine, norépinéphrine et acétylcholine) entrainant une perméabilité intestinale et une inflammation locale et systémique via la circulation sanguine^11,23.

Par exemple, le cortisol, hormone du stress, altèrerait la composition du microbiote intestinal, les niveaux des molécules neuroendocrines circulantes (tryptamine, la triméthylamine et la sérotonine), et in fine la barrière cutanée et l’inflammation de la peau²⁵.

ACNÉ ET DERMATITE ATOPIQUE

Cet axe intestin-cerveau-peau est mis en cause dans des pathologies cutanées. Par exemple, une régulation à la hausse et une forte expression de la substance P (un neurotransmetteur et neuromodulateur des systèmes nerveux centraux et périphériques) sont observées à la fois dans l’acné et la dysbiose intestinale. La substance P est connue pour déclencher l’expression de nombreux médiateurs pro-inflammatoires dont ceux impliqués dans la pathogenèse de l’acné (IL-1, IL-6, TNF-α, PPAR-γ)^22,23.

L’axe intestin-cerveau-peau serait également impliqué dans la dermatite atopique²⁵ : un microbiote intestinal altéré modifierait la production de divers neurotransmetteurs et neuromodulateurs, affectant le fonctionnement de la barrière cutanée et le système immunitaire, deux paramètres clés de la pathophysiologie de la dermatite atopique²⁵.

Le tryptophane produit par le microbiote intestinal provoquerait des démangeaisons cutanées, tandis que des lactobacilles et bifidobactéries inhiberaient ces sensations²⁵. D’ailleurs, certains chercheurs s’interrogent sur un effet bidirectionnel de cet axe intestin- cerveau-peau : la peau pourrait-elle aussi agir sur l’intestin via le système nerveux²²?

Ulcères cutanés ou psoriasis chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI); dermatite et psoriasis chez ceux souffrant de maladie coeliaque ; dysbiose intestinale et infection à H. pylori chez les personnes atteintes de rosacée ; etc. : nombreux sont les exemples d’associations entre pathologies digestives et cutanées²². Bien qu’encore en partie inconnus, plusieurs scénarios ont été proposés pour expliquer cet axe intestin-peau.

Le microbiote intestinal pourrait influencer la composition du microbiote cutané²³. Les acides gras à chaîne courte (AGCC : acétate, propionate…), produits de la fermentation des fibres par le microbiote intestinal, seraient impliqués : ils modifieraient la prédominance de certains microorganismes ou profils microbiens au niveau de la peau. Par exemple, la bactérie intestinale (voir tableau) Propionibacterium produit principalement de l’acétate et du propionate. Or, l’acide propionique possède un effet antimicrobien contre certains pathogènes cutanés, notamment un Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline²³. A l’inverse, les bactéries cutanées commensales S. epidermidis et Cutibacterium acnes s’avèrent beaucoup plus tolérantes aux variations des AGCC²³.

Les enfants souffrant de dermatite atopique semblent également souffrir de dysbiose intestinale. Or, lorsque la barrière intestinale est lésée, la pénétration d’antigènes alimentaires, de toxines bactériennes ou de pathogènes augmente¹⁴. Par exemple, le phénol libre et le p-crésol, susceptibles de déséquilibrer la barrière cutanée et de réduire la production de kératine, peuvent être produits par les bactéries intestinales, notamment Clostridiales difficile^14,22,23. Enfin, la vitamine D, dont le faible niveau a été associé à la dermatite atopique et au psoriasis, pourrait être régulé par le microbiote intestinal et participer à un mécanisme de signalisation entre le microbiote et l’hôte¹⁴.

Dans le cas de l’acné, les métabolites microbiens réguleraient diverses fonctions de la peau (prolifération cellulaire, métabolisme des lipides, etc.) via d’autres voies métaboliques¹⁴. Ainsi, une charge glycémique élevée, typique des repas adolescents des pays développés, influerait sur le métabolisme de l’insuline, et déclencherait l’hyperprolifération des glandes sébacées, de la lipogenèse et de l’hyperplasie des kératinocytes, contribuant ainsi au développement de l’acné^14,23. Et cette influence serait bidirectionnelle : la voie métabolique impliquée affecterait en retour la composition du microbiote intestinal via la barrière intestinale. D’où un possible cercle vicieux via un rétrocontrôle positif de l’inflammation²³.

Les mécanismes par lesquels le microbiote intestinal agirait sur le microbiote cutané mettraient également en jeu l’effet modulateur des microorganismes intestinaux sur l’immunité systémique²². Certains microbes et métabolites intestinaux vont faciliter les réponses anti-inflammatoires²⁴. Par exemple, les AGCC exerceraient des effets anti-inflammatoires locaux et distants, notamment au niveau cutané²². À l’inverse, d’autres métabolites participeraient à la boucle inflammatoire et à l’apparition de pathologies cutanées : des bactéries filamenteuses favoriseraient par exemple l’accumulation de cellules pro-inflammatoires Th17 et Th1²³.

Dans le cas de la rosacée, certains auteurs suggèrent un lien avec Helicobacter pylori : la bactérie pourrait exercer des effets pro-inflammatoires par le biais de peptides^11,22. D’autres mécanismes sont évoqués dans le psoriasis, mettant en jeu une diminution d’espèces bénéfiques comme Faecalibacterium prausnitzii¹³ ou encore Akkermansia muciniphila, une espèce jugée protectrice de l’intégrité de l’épithélium intestinal et des pathologies inflammatoires¹¹. Chez ces patients dont le sang contient de l’ADN bactérien, des niveaux significativement plus élevés de marqueurs de réponse inflammatoire systémique (IL-1β, IL-6, IL-12, facteur de nécrose tumorale, interféron γ) sont observés¹¹.

INCONFORT, IRRITATION, ÉRYTHÈME FESSIER

La peau sensible est décrite comme « tirant », picotant, brûlant, en réponse à des stimuli qui ne devraient normalement pas provoquer de telles sensations ; elle est observée à la fois chez des personnes à peau normale ou présentant une perturbation de la barrière cutanée¹⁹. L’hyperréactivité du système nerveux cutané, la barrière cutanée et le microbiote cutané seraient impliqués¹⁹. L’altération de la couche cornée chez les sujets sensibles pourrait ainsi contribuer à une pénétration d’agents chimiques, environnementaux et microbiens associés avec une sensibilité accrue de la peau¹⁹.

L’érythème fessier concerne pour sa part uniquement la peau exposée au frottement des couches, à une hydratation excessive, à un pH variable et en contact constant avec l’urine et les selles. Candida albicans et Staphylococcus aureus pourraient être impliqués²⁰.

CICATRISATION DES PLAIES

En réponse à la rupture physique du tissus cutané, le processus de cicatrisation d’une plaie débute par une inflammation qui résulte d’une coopération étroite entre les cellules immunitaires et les bactéries impliquées dans ce processus²¹. Les bactéries commensales telles que Staphylococcus, Streptococcus, Pseudomonas, Corynebacterium présentent des effets à la fois bénéfiques et négatifs pour la cicatrisation : elles stimulent le système immunitaire de l’hôte et réduisent l’invasion d’autres microbes pathogènes mais cette perte de diversité microbienne va souvent de pair avec une inflammation prolongée, risquant de retarder la cicatrisation²¹. Cette relation étroite entre l’hôte et son microbiote cutané dans les processus de cicatrisation pourrait ouvrir la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques, comme des crèmes riches en peptides antimicrobiens, en probiotiques destructeurs de biofilms ou en bactéries anti-inflammatoires^12,21.

ODEURS CORPORELLES

Les odeurs corporelles humaines résultent de la métabolisation, par des bactéries, des composants de la sueur (acides aminés, acides gras et glycérols), aboutissant à la production de molécules malodorantes : odeur « sulfureuse » ou « aigre » de l’acide acétique produit par Staphylococcus spp chez les enfants et adolescents, odeur «aigre» des thioalcools produits par Corynebacterium et Staphylococcus spp chez les adultes, etc.⁷ L’utilisation répétée de déodorants et d’antitranspirants modifie la diversité bactérienne axillaire, favorisant les staphylocoques au détriment des Corynebacterium, ce qui serait contreproductif chez les adolescents⁷.

S’il reste difficile de définir un microbiote cutané « sain », on considère généralement qu’il rime avec une flore diversifiée et la présence de bactéries commensales². Ce microbiote équilibré participerait à la protection contre les infections, limitant par sa présence la colonisation par des pathogènes. Ainsi, C. acnes, qui vit dans les glandes sébacées, libère des acides gras à partir du sébum, contribuant à l’acidité de la peau qui inhibe la prolifération de pathogènes⁸.

D’autres bactéries sécrètent des bactériocines et autres facteurs antimicrobiens : S. epidermidis libère une protéase détruisant les biofilms de S. aureus ; la bactérie nasale Staphylococcus lugdunensis produit un peptide antibiotique actif contre de nombreux pathogènes, dont S. aureus, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Streptococcus pneumoniae et Pseudomonas aeruginosa².

Enfin, Corynebacterium striatum, modifie le programme transcriptionnel de S. aureus, réprimant les gènes liés à la virulence et stimulant ceux associés au commensalisme^6,8. Ainsi, le microbiote cutané maintient son équilibre non seulement par exclusion compétitive mais aussi via de subtiles interactions entre microorganismes⁶.

Le microbiote cutané joue également un rôle clé dans le développement et la régulation des systèmes immunitaires innés et acquis². Il module ainsi l’expression de facteurs de l’immunité innée (interleukine IL-1a, peptides antimicrobiens…) produits par les kératinocytes et les sébocytes⁶, voire il produit certains de ces facteurs.

Ainsi, S. epidermidis peut, selon les cas, stimuler ou réduire l’inflammation : il inhibe la libération de cytokines inflammatoires par les kératinocytes et les réponses immunitaires des cellules lésées de la peau ; renforce les mécanismes de défense de la peau contre l’infection en augmentant l’expression des gènes codant pour des peptides antimicrobiens ; module l’expression des lymphocytes T de la peau2. S. epidermidis favorise la tolérance envers le microbiote commensal, tout en ajustant les réponses immunitaires face aux pathogènes ou lors de la cicatrisation⁸. Roseomonas mucosa, Malassezia spp. ou Corynebacterium accolens peuvent également moduler les réponses immunitaires des kératinocytes et de l’hôte⁸.

Enfin le profil génétique des bactéries intervient également : les souches de Cutibacterium acnes issues de peaux acnéiques possèdent des gènes codant pour des facteurs de virulence qui pourraient expliquer une activité pro-inflammatoire plus élevée. A l’inverse les souches issues de peaux saines, dont ces facteurs sont absents, favoriseraient la production de cytokines anti-inflammatoires⁸.

EFFETS LIÉS À L’HÔTE

La composition du microbiote cutané est largement influencée par l’hôte et plus spécifiquement par l’âge, le sexe, la génétique, l’état immunitaire, les pathologies présentes (dermatologiques ou non), la zone cutanée, les interactions entre micro-organismes, l’alimentation et le stress².

La colonisation initiale de la peau du nouveau-né dépend du mode d’accouchement^4,7: les enfants nés par voie basse acquièrent des bactéries vaginales (Lactobacillus, C. albicans) ; ceux nés par césarienne des microorganismes cutanés (Staphylococcus, Streptococcus). Quelques heures après la naissance, la sécrétion de sébum augmente fortement, et ce durant quelques jours avant de décroitre². Le système immunitaire, immature, permet une colonisation aisée, en l’absence de toute réponse inflammatoire⁴.

À la puberté, le microbiote cutané va profondément se restructurer, sous l’influence des variations hormonales qui stimulent les sécrétions sébacées : il s’enrichit en organismes lipophiles (Cutibacterium, Malassezia) alors qu’il était jusque-là dominé par des Firmicutes, Bacteroidetes et Proteobacteria et présentait une communauté fongique variée⁴.

EFFETS DE L’ENVIRONNEMENT

Les facteurs extrinsèques influant sur la composition du microbiote cutané sont également multiples² : mode de vie, hygiène domestique et personnelle, cohabitation, lieu de vie géographique, rayonnement solaire, métier (et les vêtements qu’il impose), etc. Par exemple, les contacts avec les autres humains, mais également les animaux domestiques et les objets (téléphone, clavier d’ordinateur, salle de classe…) modifient le microbiote cutané et expliquent les similarités observées entre les micro-organismes des membres d’un même foyer ou groupe³.

De plus, les différentes zones de la peau ne sont pas soumises aux mêmes conditions d’un environnement donné : certaines entrent plus souvent en contact (main), d’autres sont moins exposées aux ultra-violet, etc.^3,4 Néanmoins, le microbiote cutané demeure relativement stable à l’âge adulte, suggérant l’existence d’interactions bénéfiques réciproques entre les microorganismes et l’hôte⁶.