1. Les antibiotiques sauvent des vies

Depuis la découverte de la pénicilline en 1928, l’utilisation généralisée des antibiotiques a permis de sauver plusieurs millions de vies. Principale arme dans la lutte contre les infections bactériennes, les antibiotiques ont permis de gagner près de 20 ans d’espérance de vie parallèlement aux vaccinations¹.

2. Les antibiotiques détruisent les espèces responsables des infections mais aussi les bonnes bactéries

Intestin, vagin, poumon, peau… Plusieurs parties de notre corps abritent des micro-organismes (bactéries, champignons, virus). On les appelle les microbiotes². Les antibiotiques, s'ils éradiquent les germes pathogènes responsables de notre infection, peuvent également détruire certaines bactéries bénéfiques au sein de notre microbiote et provoquer un déséquilibre plus ou moins important au sein de cet écosystème. C’est ce que l’on appelle une dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ³. Tous les microbiotes du corps sont concernés : le microbiote intestinal mais également le microbiote cutané⁴, pulmonaire⁵, ORL⁶, urinaire⁷ et vaginal⁸.

3. Les antibiotiques peuvent engendrer des effets secondaires 

En induisant une dysbiose, les antibiotiques peuvent entrainer des conséquences néfastes pour la santé. La principale complication à court terme est la modification du transit chez certains patients. Celle-ci se traduit le plus souvent par une diarrhée, le microbiote intestinal étant moins apte à remplir ses fonctions protectrices. Cette diarrhée associée aux antibiotiques est généralement d'intensité légère à modérée et son incidence varie selon l’âge, le type d’antibiotiques, le contexte… Elle peut toucher jusqu’à 35%^9,10,11 des patients et chez les enfants, ce pourcentage peut atteindre jusqu'à 80%⁹. Dans 10 à 20% des cas, la diarrhée résulte d'une infection par Clostridioides difficile (C. difficile)¹¹ : cette bactérie colonise le microbiote intestinal et va devenir pathogène sous l’influence de certains facteurs (une prise d’antibiotiques par exemple). Les conséquences cliniques sont variables, allant d’une diarrhée modérée à des symptômes beaucoup plus graves, voire la mort¹¹.

4. Les antibiotiques peuvent engendrer des effets secondaires à plus long terme

La diarrhée associée aux antibiotiques n’est pas la seule manifestation de la dysbiose associée aux antibiotiques. Cette dernière serait responsable d’effets à plus long terme lorsqu’elle survient très tôt dans la vie. En effet, la période périnatale, qui se caractérise par le développement du microbiote intestinal et la maturation du système immunitaire, constitue une période particulièrement sensible¹² : la dysbiose induite par la prise d’antibiotiques durant cette phase semble être un facteur de risque dans la survenue de maladies chroniques (obésité, diabète, asthme, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin)¹³.

5. L’usage inadapté des antibiotiques est responsable de la résistance aux antibiotiques 

La résistance aux antibiotiques - ou antibiorésistance – correspond au fait qu’un traitement antibiotique ne soit plus efficace sur une infection bactérienne¹. A quoi est-ce dû ? Les antibiotiques ne sont efficaces que sur les bactéries, et n’ont aucune action sur les virus (la grippe par exemple)¹⁴. Leur utilisation inadaptée (en cas d’infection virale par exemple) ou excessive - chez l’homme ou l’animal - accélère ce phénomène. La résistance aux antibiotiques entraine des hospitalisations plus longues, une hausse des dépenses de santé et une augmentation des décès. C’est pourquoi celle-ci constitue, à l’échelle mondiale, un enjeu majeur de santé publique¹.

6. Il existe, chaque année, une Semaine mondiale pour favoriser le bon usage des antibiotiques 

Chaque année, du 18 au 24 novembre, l’OMS organise la Semaine mondiale de sensibilisation à la résistance aux antimicrobiens qui vise à mieux faire connaître le phénomène de résistance aux antimicrobiens (sidenote: Antimicrobiens Catégories de médicaments regroupant les antibiotiques (action contre les bactéries), antiviraux (contre les virus), antiparasitaires (contre les parasites) et antifongiques (contre les champignons)   WHO Antimicrobial Resistance; Oct 2020 ) et d’encourager le grand public, les professionnels de santé et les responsables politiques à adopter de meilleures pratiques pour lutter contre l’émergence et la propagation des résistances. En tant qu’expert des microbiotes, le Biocodex Microbiota Institute se joint à cette initiative.

1. Les antibiotiques sauvent des vies

Depuis la découverte de la pénicilline en 1928, l’utilisation généralisée des antibiotiques a permis de sauver plusieurs millions de vies. Principale arme dans la lutte contre les infections bactériennes, les antibiotiques ont permis de gagner près de 20 ans d’espérance de vie parallèlement aux vaccinations¹.

2. Les antibiotiques détruisent les espèces responsables des infections mais aussi les bonnes bactéries

Intestin, vagin, poumon, peau… Plusieurs parties de notre corps abritent des micro-organismes (sidenote: Micro-organismes Organismes vivants qui sont trop petits pour être vus à l'œil nu. Ils incluent les bactéries, les virus, les champignons, les archées, les protozoaires, etc… et sont communément appelés "microbes". What is microbiology? Microbiology Society.   ) (bactéries, champignons, virus). On les appelle les microbiotes². Les antibiotiques, s'ils éradiquent les germes pathogènes responsables de notre infection, peuvent également détruire certaines bactéries bénéfiques au sein de notre microbiote et provoquer un déséquilibre plus ou moins important au sein de cet écosystème. C’est ce que l’on appelle une dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ³.

Tous les microbiotes du corps sont concernés :

• le microbiote intestinal,
• le microbiote cutané,⁴ 
• le microbiote pulmonaire,⁵ 
• le microbiote ORL,⁶ 
• le microbiote urinaire,⁷ 
• et le microbiote vaginal.⁸ 

3. Les antibiotiques peuvent engendrer des effets secondaires 

En induisant une dysbiose, les antibiotiques peuvent entrainer des conséquences néfastes pour la santé. La principale complication à court terme est la modification du transit chez certains patients. Celle-ci se traduit le plus souvent par une diarrhée, le microbiote intestinal étant moins apte à remplir ses fonctions protectrices. Cette diarrhée associée aux antibiotiques est généralement d'intensité légère à modérée et son incidence varie selon l’âge, le type d’antibiotiques, le contexte… Elle peut toucher jusqu’à 35%^9,10,11 des patients et chez les enfants, ce pourcentage peut atteindre jusqu'à 80%⁹. Dans 10 à 20% des cas, la diarrhée résulte d'une infection par Clostridioides difficile (C. difficile)¹¹ : cette bactérie colonise le microbiote intestinal et va devenir pathogène sous l’influence de certains facteurs (une prise d’antibiotiques par exemple). Les conséquences cliniques sont variables, allant d’une diarrhée modérée à des symptômes beaucoup plus graves, voire la mort¹¹.

4. Les antibiotiques peuvent engendrer des effets secondaires à plus long terme

La diarrhée associée aux antibiotiques n’est pas la seule manifestation de la dysbiose associée aux antibiotiques. Cette dernière serait responsable d’effets à plus long terme lorsqu’elle survient très tôt dans la vie. En effet, la période périnatale, qui se caractérise par le développement du microbiote intestinal et la maturation du système immunitaire, constitue une période particulièrement sensible¹² : la dysbiose induite par la prise d’antibiotiques durant cette phase semble être un facteur de risque dans la survenue de maladies chroniques (obésité, diabète, asthme, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin)¹³.

5. L’usage inadapté des antibiotiques est responsable de la résistance aux antibiotiques 

La résistance aux antibiotiques - ou antibiorésistance – correspond au fait qu’un traitement antibiotique ne soit plus efficace sur une infection bactérienne¹. A quoi est-ce dû ? Les antibiotiques ne sont efficaces que sur les bactéries, et n’ont aucune action sur les virus (la grippe par exemple)¹⁴. Leur utilisation inadaptée (en cas d’infection virale par exemple) ou excessive - chez l’homme ou l’animal - accélère ce phénomène. La résistance aux antibiotiques entraine des hospitalisations plus longues, une hausse des dépenses de santé et une augmentation des décès. C’est pourquoi celle-ci constitue, à l’échelle mondiale, un enjeu majeur de santé publique¹.

6. Il existe, chaque année, une Semaine mondiale de sensibilisation à la résistance aux antimicrobiens 

Chaque année, du 18 au 24 novembre, l’OMS organise la Semaine mondiale de sensibilisation à la résistance aux antimicrobiens qui vise à mieux faire connaître le phénomène de résistance aux antimicrobiens (sidenote: Antimicrobiens Catégories de médicaments regroupant les antibiotiques (action contre les bactéries), antiviraux (contre les virus), antiparasitaires (contre les parasites) et antifongiques (contre les champignons)   WHO Antimicrobial Resistance; Oct 2020 ) et d’encourager le grand public, les professionnels de santé et les responsables politiques à adopter de meilleures pratiques pour lutter contre l’émergence et la propagation des résistances. En tant qu’expert des microbiotes, le Biocodex Microbiota Institute se joint à cette initiative.

Côté pile, une extraordinaire découverte scientifique qui permet de sauver des millions de vies. Côté face, un usage excessif et parfois inadapté qui peut faire émerger de nombreuses résistances chez les microorganismes (que ce soit les bactéries, virus, parasites, champignons). Conséquence, les antimicrobiens, conçus pour guérir, sont de moins en moins efficaces et à terme, si aucune mesure n’est engagée, risque de ne plus parvenir à nous soigner contre les infections. 

Les résistances aux antimicrobiens seraient ainsi responsables, chaque année, de près de 700 000 décès dans le monde².  Si rien ne change, les maladies infectieuses pourraient devenir, en 2050, une des premières causes de mortalité dans le monde, en provoquant jusqu’à 10 millions de morts².

Véritable carrefour de connaissances dédié au microbiote, l’Institut du Microbiote est un partenaire actif de l’événement depuis 2020. Tout au long du mois de novembre, l’Institut vous invite, via des articles, actualités mais aussi vidéos d’experts et dossiers thématiques à approfondir vos connaissances et à découvrir les conséquences à moyen, long terme des antibiotiques sur le microbiote humain. Un exemple ? Malgré leur efficacité reconnue contre les bactéries (et inutiles en cas d’infection virale)³, ils entrainent souvent une dysbiose. Celle-ci est associé à certains troubles bien connus, tels que la diarrhée associée aux antibiotiques.

Mais ce n’est pas tout ! La prise d’antibiotiques est également soupçonnée d'augmenter le risque de plusieurs maladies chroniques⁴ (allergies, asthme, obésité, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin…), et ceci particulièrement s’ils sont prescrits tôt dans l’enfance. Peut-on y remédier ? Oui ! En favorisant une prescription pertinente pour garantir le bon usage des antibiotiques ! Mais aussi en accompagnant le patient sur les risques de dysbiose associés à un usage excessif et inadapté des antibiotiques. Tous responsables, tous mobilisés pour réduire la résistance aux antimicrobiens ! 

Côté pile, une extraordinaire découverte scientifique qui permet de sauver des millions de vies. Côté face, un usage excessif et parfois inadapté qui peut faire émerger de nombreuses résistances chez les microorganismes (que ce soit les bactéries, virus, parasites, champignons). Conséquence, les antimicrobiens, conçus pour guérir, sont de moins en moins efficaces et à terme, si aucune mesure n’est engagée, risque de ne plus parvenir à nous soigner contre les infections. 

Les résistances aux antimicrobiens seraient ainsi responsables, chaque année, de près de 700 000 décès dans le monde².  Si rien ne change, les maladies infectieuses pourraient devenir, en 2050, une des premières causes de mortalité dans le monde, en provoquant jusqu’à 10 millions de morts².

Véritable carrefour de connaissances dédié au microbiote, l’Institut du Microbiote est un partenaire actif de l’événement depuis 2020. Tout au long du mois de novembre, l’Institut vous invite, via des articles, actualités mais aussi vidéos d’experts, à découvrir les conséquences à moyen, long terme des antibiotiques sur le microbiote humain. Un exemple ? Prenez les antibiotiques. Malgré leur efficacité reconnue contre les bactéries (et inutiles en cas d’infection virale)³, ils perturbent l’équilibre au sein de notre microbiote intestinal. Ce déséquilibre, plus connu sous le nom de dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) , est associé à certains troubles bien connus, tels que la diarrhée associée aux antibiotiques. Mais ce n’est pas tout ! La prise d’antibiotiques est également soupçonnée d'augmenter le risque de plusieurs maladies chroniques (allergies, asthme, obésité, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin…), et ceci particulièrement s’ils sont prescrits tôt dans l’enfance.

Peut-on y remédier ? Oui ! D’abord en privilégiant un usage juste et approprié. Ne prenez pas ces médicaments sans prescription d’un professionnel de santé. Respectez la dose, la posologie, la durée de votre traitement et ne le partagez pas avec une autre personne.⁴

Et gardez en tête que les antibiotiques ce n’est pas automatique © !

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Microbiote du cuir chevelu : mets de l'huile (de coco) !

^{Saxena R, Mittal P, Clavaud C. et al. Longitudinal study of the scalp microbiome suggests coconut oil to enrich healthy scalp commensals. Sci Rep 2021; 11: 7220.}

Une étude récente montre que l’huile de noix de coco aide au maintien d’un cuir chevelu sain en agissant favorablement sur son microbiote. Les chercheurs ont comparé l’impact d’une application d’huile de coco versus un shampoing neutre sur le microbiote bactérien et fongique du cuir chevelu de 140 femmes avec ou sans pellicules. Dans le cuir chevelu des femmes avec des pellicules, on retrouvait des populations beaucoup plus importantes de champignons Malassezia, qui accélèreraient le développement des pellicules et de l’inflammation. A contrario, une autre espèce de champignons, M. globosa, colonisait en abondance le cuir chevelu des femmes qui ne présentaient ni pellicules ni démangeaisons. Le traitement à l’huile de noix de coco a permis d’augmenter la proportion de M. globosa par rapport aux autres groupes de Malassezia, vers un ratio similaire aux cuirs chevelus en bonne santé. Bien qu’aucune différence significative n’ait été observée entre le microbiote bactérien du groupe sain et celui présentant des pellicules, le traitement à l’huile de coco a permis, dans les deux groupes, une augmentation des bactéries impliquées dans le métabolisme de la biotine. Cette vitamine B est essentielle au maintien d’une peau et d’un cuir chevelu en bonne santé. Elle est également connue pour réduire l’inflammation. Des études complémentaires s’avèrent nécessaires pour comprendre les mécanismes sous-jacents mais, pour les chercheurs, l’effet positif de l’huile de coco sur la composition et la fonction des communautés microbiennes serait la première étape vers une restauration à plus long terme d’un cuir chevelu sain.

Des endolysines recombinantes contre la vaginose bactérienne

^{Landlinger C, Tisakova L, Oberbauer V. Engineered phage endolysin eliminates gardnerella biofilm without damaging beneficial bacteria in bacterial vaginosis ex vivo. Pathogens 2021; 10: 54.}

Une étude montre que grâce à des endolysines recombinantes du type 1,4-bêta- N-acétylmuramidase, provenant de prophages au sein du génome de Gardnerella, il est possible d’éliminer le biofilm bactérien responsable de la vaginose bactérienne, sans endommager les bactéries bénéfiques du microbiote vaginal. Pour cela, les auteurs ont créé plusieurs endolysines - des enzymes des bactériophages, qui lysent la paroi des bactéries - modifiées par réarrangement de domaine. Ils ont testé leur activité bactéricide sur des souches de Gardnerella par rapport aux endolysines sauvages. Les endolysines recombinantes avaient une activité bactéricide 10 fois plus élevée que celles de type sauvage. La plus active d’entre elles, baptisée PM-477, a été testée contre un panel de 20 souches de Gardnerella au sein de 4 espèces (G. vaginalis, G. leopoldii, G. piotii et G. swidsinski) et a montré une efficacité supérieure par rapport aux antibiotiques testés (métronidazole, tinidazole, clindamycine). En revanche, PM-477 n’a eu aucun effet sur les lactobacilles bénéfiques ou d’autres espèces de bactéries vaginales. Les auteurs en ont déduit que l’endolysine PM-477 était hautement sélective envers Gardnerella et tuait les souches de chacune des quatre principales espèces, sans toucher les lactobacilles bénéfiques ou autres espèces typiques du microbiote vaginal. Ils ont confirmé cette observation par microscopie, dans des co-cultures de Gardnerella et lactobacilles. Pour aller plus loin et analyser l’efficacité de PM-477 dans un environnement physiologique proche de la situation in vivo, les chercheurs ont traité les prélèvements vaginaux de 15 patientes atteintes de vaginose bactérienne et les ont analysés par hybridation in situ en fluorescence (FISH). Ils ont montré que dans 13 cas sur 15, PM-477 tuait la bactérie Gardnerella et dissolvait physiquement les biofilms sans affecter le microbiote vaginal. Pour les auteurs, l’utilisation d’endolysines serait une option thérapeutique prometteuse pour lutter contre la vaginose bactérienne et se passer des antibiotiques.

Microbiote intestinal, régime méditérranéen et maladies cardiovasculaires

Wang D, Nguyen LH, Li Y, et al. The gut microbiome modulates the protective association between a Mediterranean diet and cardiometabolic disease risk. Nature Medicine 2021; 27: 333-43.

Premiers contributeurs à la charge de morbidité dans le monde, les maladies cardiométaboliques telles que les maladies cardiovasculaires (MCV) et le diabète de type 2 (DT2) ont été reliées à la nature individualisée du microbiote intestinal (interactions métaboliques et immunitaires). Même si des études précliniques suggèrent une relation bidirectionnelle entre le microbiote intestinal et le régime alimentaire, il manque toujours des données cliniques solides, notamment concernant le risque de maladie cardiométabolique. L’objectif de cette étude était d’examiner les interactions entre un régime méditerranéen, le microbiote intestinal et le risque de maladie cardiométabolique dans une sous-population de plus de 300 hommes participant à l’étude au long cours Health Professionals Follow-up Study (HPFS). Une interaction significative a été identifiée entre un régime alimentaire sain et le microbiote intestinal vis-à-vis du risque de maladie métabolique. Cette étude montre que l’adhésion à long terme à un régime méditerranéen sain était associée à une variation taxonomique et enzymatique du microbiote intestinal. Le régime alimentaire expliquait 0,7 % de la variation, soit une proportion plus importante que celle induite par le recours aux antibiotiques. L’adhésion au régime méditerranéen était associée à un enrichissement de la dégradation microbienne de fibres alimentaires et de la fermentation en acides gras à chaîne courte induites par les métaboliseurs de fibres anaérobies tels que F. prausnitzii et E. rectale. La faible adhésion au régime méditerranéen, avec la consommation de viande rouge ou transformée, était associée à une augmentation de la synthèse microbienne des acides biliaires secondaires hépatotoxiques principalement induite par C. aerofaciens. Cette étude montre que le régime méditerranéen est capable de réduire le risque de maladie cardiométabolique en l’absence de Prevotella copri : alors qu’une augmentation de l’indice d’adhésion au régime méditerranéen était associée à une diminution du risque d’infarctus du myocarde chez les non-porteurs de Prevotella copri, les porteurs de P. copri présentaient un risque accru. Par conséquent, le profil microbien intestinal pourrait être utilisé pour adapter les interventions alimentaires afin de prévenir les maladies CV. Pour les non-porteurs de P. copri, un régime méditerranéen constituerait la mesure préventive de première ligne, alors que les porteurs de P. copri pourraient davantage bénéficier de l’exercice physique ou des statines pour contrôler le risque CV.

Antibioprophylaxie et antibio-résistance chez les patients leucémiques

Margolis EB, Hakim H, Dallas RH, et al. Antibiotic prophylaxis and the gastrointestinal resistome in paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia: a cohort study with metagenomics sequencing analysis. Lancet Microbe 2021 [Epub ahead of print].

Même si l’antibioprophylaxie (AP) peut réduire le risque d’infections graves chez les patients immunodéprimés, elle présente un inconvénient majeur : l’antibiorésistance. La prophylaxie par fluoroquinolone à large spectre peut conduire à la sélection de micro-organismes antibiorésistants et à une résistance croisée aux autres antibiotiques. Dans cette étude, les auteurs ont analysé le résistome gastro-intestinal d’enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) afin de déterminer l’impact de l’AP sur les gènes de résistance aux antibiotiques (GRA). Sur les 49 enfants atteints de LAL, 31 (63 %) ont reçu une prophylaxie par lévofloxacine pendant le traitement d’induction et 18 n’ont pas reçu de prophylaxie. L’association triméthoprime- sulfaméthoxazole a été administrée à titre de prophylaxie contre Pneumocystis jirovecii. Une augmentation de l’abondance relative des gènes de résistance à l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole a été détectée dans le microbiote intestinal, augmentation qui n’a pas été modifiée par l’administration prophylactique de lévofloxacine. Les mutations ponctuelles des topo-isomérases des bactéries fécales ont augmenté pendant le traitement chez les patients sous lévofloxacine, mais pas dans le reste de la population de l’étude. La lévofloxacine cible les enzymes topo-isomérases bactériennes qui catalysent des cassures double brin de l’ADN. L’augmentation de la prévalence des gènes de résistance aux fluoroquinolones était limitée et le nombre de patients présentant des mutations des topo-isomérases est resté faible. Même si l’effet sélectif de la lévofloxacine a semblé limité, une augmentation de la fréquence de la résistance aux fluoroquinolones a persisté pendant au moins 2 mois après l’exposition. Par contre, aucune modification n’a été détectée au niveau des gènes de résistance aux aminosides, aux β-lactamines et à la vancomycine ou des gènes de multirésistance après le traitement d’induction, ce qui suggère qu’il n’y a pas de résistance croisée aux autres antibiotiques. En conclusion, la prophylaxie par fluoroquinolone offre une protection à court terme contre les infections mais n’augmente pas le risque de résistance croisée aux autres antibiotiques.

Rôle de la transplantation de microbiote fécal (TMF) dans le traitement du mélanome

Barruch EN, Youngster I, Ben-aBetzalel G, et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science 2021; 371: 602-9.

L’immunothérapie visant à inhiber la protéine point de contrôle PD-1 (programmed cell death-1) est utilisée chez les patients atteints de mélanome, mais seuls 10 à 20 % obtiennent une rémission complète. Pour augmenter les chances de succès du traitement, la modulation du microbiote intestinal est devenue l’une des pistes les plus prometteuses avec des résultats positifs dans les modèles précliniques. Cependant, elle n’a pas été évaluée dans le cadre d’essais cliniques. Les auteurs ont voulu analyser l’impact de la TMF suivie par une immunothérapie anti-PD-1 sur les cellules immunitaires chez des patients atteints d’un mélanome métastatique réfractaire. La TMF a été réalisée à la fois par coloscopie et par administration orale de gélules fécales et a été suivie de la réintroduction du traitement anti-PD-1. Les selles ont été obtenues auprès de deux donneurs (donneurs 1 et 2) dont le mélanome métastatique avait été traité et qui avaient obtenu une rémission complète. La TMF n’a entraîné aucun événement indésirable modéré ou sévère. Des réponses objectives au traitement du mélanome ont été détectées chez trois patients, tous ayant reçu la TMF du même donneur (1). Un patient a obtenu une rémission complète et deux une rémission partielle. Après la TMF, le microbiote intestinal différait par rapport à la situation initiale chez tous les patients et il était différent en fonction du donneur (1 ou 2). Les répondeurs présentaient une abondance relative plus élevée d’Enterococcaceae, Enterococcus et Streptocccus australis et une abondance plus faible de Veillonella atypica, mais aucune association n’a été détectée entre les taxa microbiens et la réponse au traitement. Après la TMF, on a observé une augmentation de l’expression des gènes liés à la présentation des peptides par les cellules présentant l’antigène (CPA). Les répondeurs présentaient également une augmentation de l’expression des gènes liés à l’activité des CPA, à l’immunité innée et à l’interleukine 12. L’analyse des échantillons tumoraux de tous les receveurs disponibles a révélé une augmentation post-traitement de l’expression de nombreux ensembles de gènes liés à la réponse immunitaire. Cette étude montre que la TMF associée à un anti-PD-1 constitue un traitement sûr et potentiellement efficace dans le mélanome métastatique réfractaire. La modulation du microbiote intestinal pourrait permettre de contrer la résistance à l’immunothérapie.

Microbiote et cancer du sein

Costa DA, Nobre JG, Batista MV, et al. Human microbiota and breast cancer – is there any relevant link? – A literature review and new horizons toward personalized medicine. Frontiers Microbiol 2021; 12: 584332.

Dans cette revue, les auteurs se concentrent sur le microbiote humain tout au long de la vie, sur les liens existant entre le microbiote intestinal/mammaire et le cancer du sein (CS), et sur l’impact de la métabolomique et de la pharmacomicrobiomique sur le risque et le pronostic du CS et les choix thérapeutiques. Les oestrogènes, la forte densité mammaire, le régime alimentaire occidental, l’obésité, l’alcool et des facteurs génétiques sont des facteurs de risque connus de CS, mais la dysbiose du microbiote intestinal joue un rôle clé dans le développement, le traitement et le pronostic du CS par le biais de différents processus biologiques. Les bactéries présentant une activité β-glucuronidase (BGUS) modifient la circulation entéro-hépatique des oestrogènes et peuvent augmenter le risque de CS hormono-dépendant. Comme dans l’intestin, les signatures microbiennes locales du microbiote mammaire chez les patientes atteintes de CS diffèrent de celles des témoins sains. On ignore s’il s’agit là d’une cause ou d’une conséquence, mais il pourrait y avoir un lien entre dysbiose mammaire et CS, influencé par les bactéries et/ou leurs composantes dans le microenvironnement immunitaire local. L’oestrobolome humain (sidenote: L’oestrobolome humain Ensemble des gènes bactériens entériques dont les produits sont capables de métaboliser les oestrogènes Plottel CS, Blaser MJ. Microbiome and malignancy. Cell Host Microbe. 2011 Oct 20;10(4):324-35. ) désigne les gènes bactériens entériques dont les produits métabolisent les oestrogènes. L’enzyme BGUS des bactéries intestinales déconjugue les xénobiotiques et les oestrogènes, ce qui conduit à une réabsorption via la circulation entéro-hépatique. Les oestrogènes produits par la BGUS peuvent majorer le risque de CS hormono-dépendant. D’autres bactéries intestinales métabolisent les phyto-oestrogènes qui peuvent conférer une protection contre le CS. Certaines bactéries intestinales produisent de l’équol et des entérolignanes qui peuvent réduire le risque de CS hormono- dépendant. 20 à 30 % de la population occidentale possède des micro-organismes (famille des Coriobacteriaceae) convertissant l’isoflavone en équol qui présente une affinité pour les récepteurs aux oestrogènes, et une activité antiandrogénique et antioxydante. Les récepteurs des acides gras libres au niveau de l’intestin sont activés par les acides gras à chaîne courte et pourraient participer à la suppression tumorale. Les microbiotes mammaire et intestinal peuvent moduler le microenvironnement du CS par différents mécanismes : activation d’une prolifération épithéliale aberrante, sécrétion de facteurs de croissance, mutations génomiques, perturbations du microenvironnement métabolique local et angiogenèse. Les bactéries intestinales peuvent par exemple inactiver la doxorubicine et la gemcitabine. Le microbiote intestinal a même un rôle double dans l’efficacité de la radiothérapie, avec des effets bénéfiques et protecteurs ou délétères et résistants. En conclusion, chez les patientes atteintes d’un CS, le microbiote pourrait constituer un facteur pronostique et prédictif de la réponse au traitement. À l’avenir, la modulation du microbiote pourrait améliorer le devenir des patientes atteintes d’un CS.

Le lait maternel : Rôle sur la colonisation intestinale et la nutrition

Le lait maternel (LM) est la référence en matière d’alimentation des nourrissons pendant les 6 premiers mois de la vie, favorisant une croissance et un développement optimaux, et doit être poursuivi jusqu’à l’âge de 2 ans, parallèlement à une alimentation complémentaire. Le lait humain contient de multiples composants bioactifs tels que les oligosaccharides du lait humain (HMO) et les micro-organismes (104-105 UCF) qui exercent de multiples avantages à long et à court terme.

Certaines études suggèrent que le microbiote du lait maternel diffère du microbiote oral, vaginal, cutané et méconial, avec des espèces plus proches les unes des autres, intégrant un microbiote spécifique du lait maternel (Hunt KM et al. PLoS One 2011:6.e21313).

L’HM façonne la croissance et le développement du microbiote intestinal des nourrissons de la naissance jusqu’à 6 mois de vie. Au cours de cette période, le profil microbien des nourrissons exclusivement allaités diffère de celui des nourrissons partiellement allaités ou nourris avec des préparations lactées, ce qui favorise une programmation immunologique et métabolique.

Facteurs périnataux modulant le microbiote DU LM

Alors que la césarienne favorise la colonisation par un profil bactérien spécifique, l’accouchement par voie vaginale conduit à un profil ressemblant au microbiote vaginal de la mère. Certaines études ont démontré que la césarienne et l’administration d’antibiotiques par la mère avant l’incision cutanée induisent une colonisation retardée et un microbiote moins diversifié.

En outre, des levures et des champignons (21,4 %) ont été signalés dans l’HM et associés à une utilisation précoce d’antibiotiques et à une charge bactérienne plus faible, à l’environnement extérieur, à la population de la ville, à la densité, à la saison, à l’atopie maternelle.

Dans une étude transversale, Zelca et al. (N-ePwP-049) ont examiné les caractéristiques du microbiote gastro-intestinal chez les nourrissons (0-12 mois) et les enfants d’âge préscolaire (moins de 5 ans) en relation avec le régime alimentaire et les facteurs environnementaux. Les auteurs ont signalé une plus grande composition de Bifidobacterium dans le groupe des nourrissons dont les mères n’ont pas reçu d’antibiotiques pendant la grossesse ou avec leurs frères et soeurs, et une plus grande quantité de Bacteroides, Blautia et Ruminococcus chez les enfants d’âge préscolaire.

HMO et antibiotiques

Dans une étude, Kawata MS (N-ePwP-042), utilisant un simulateur de l’écosystème intestinal humain, a analysé l’impact d’une formule infantile enrichie avec 2 HMOs [2’ fucosyllactose (Nnt ; 05.g/L)] dans le microbiote et les métabolites. L’auteur a signalé une augmentation des taxons d’Actinobactéries et de Firmicutes, principalement Bifidobacterium et Lactobacillus, des acides gras courts comme le butyrate, l’acétate et le propionate et une réduction des Enterobacteriaceae spp.

Les HMO sont spécifiques des Bifidobacterium spp, tandis que la combinaison des deux pourrait avoir un effet métabolique, produisant des acides gras à chaîne courte similaires à ceux contenus dans le LM (Walsh C. et al, N-eP-133).

Les implications futures de la compréhension de la colonisation intestinale précoce du nourrisson pendant les 6 premiers mois et les facteurs de risque qui pourraient modifier la programmation immunitaire nous permettent de générer de nouvelles interventions thérapeutiques.

Microbiote et troubles fonctionnels intestinaux

Le microbiome intestinal peut être considéré comme un organe dynamique capable de jouer le rôle de médiateur dans une large variété de transformations biochimiques ayant un impact direct sur la physiologie de l’hôte et les maladies. Une perturbation de cet équilibre peut conduire à une modification de la physiologie de l’hôte, ayant pour conséquence des maladies telles que les troubles fonctionnels intestinaux (TFI).

Les facteurs de modification du microbiote adulte incluent le stress psychologique, la gastro-entérite infectieuse, l’activité physique, le tabagisme, la consommation d’alcool, l’exposition aux antibiotiques et l’alimentation (y compris l’alimentation à faible teneur en oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides et polyols fermentescibles). On sait que la dysbiose induite par les antibiotiques peut conduire à une hyperalgésie. Jones et al. ont expliqué que la sur-prescription d’antibiotiques est plus fréquente chez les patients atteints de TFI que chez les patients sans TFI et que plus de 25 % indiquaient un traitement par antibiotiques avant leur premier diagnostic de TFI [4].

Les médiateurs microbiens de la motilité gastro-intestinale sont : les acides gras à chaîne courte (AGCC), qui augmentent la biosynthèse de sérotonine, augmentent l’hypersensibilité du colon et diminuent la sensibilité viscérale ; les acides biliaires, qui favorisent les contractions du côlon de type propagé et non propagé, stimulent la sécrétion ; le méthane, qui augmente la contractilité de l’intestin grêle et ralentit le transit intestinal et le gaz hydrogène qui réduit le transit.

Troubles gastro-intestinaux dont la douleur est le principal symptôme

La douleur de certains TFI a été attribuée à l’hypersensibilité viscérale aux stimuli mécaniques et chimiques. La plupart des données concernant un rôle du microbiome intestinal dans la régulation des sensations GI sont issues d’études gnotobiotiques, montrant que le phénotype d’hypersensibilité viscérale peut être transféré après la transplantation du microbiote intestinal de patients présentant un TFI dans des souris exemptes de germes.

Les TFI représentent les maladies les plus fréquemment associées à une douleur viscérale. La douleur inflammatoire résulte de la modification de l’activité des canaux ioniques au sein des fibres sensorielles nociceptives périphériques par des médiateurs inflammatoires, conduisant à une excitabilité et une douleur accrues. La liste des médiateurs pro-inflammatoires inclut le TNF-α, l’IL-1β, le CCL2, les chimiokines, le ligand 1 et la prostaglandine E2. Il a été montré que la douleur inflammatoire induite par ces médiateurs est plus faible chez les souris exemptes de germes et présentant des taux accrus de la cytokine anti-inflammatoire IL-10.

La dysbiose microbienne peut déclencher une réponse immunitaire localisée associée à la production d’anticorps IgE spécifiques des antigènes alimentaires, conduisant à une hyperalgésie médiée par les mastocytes. Des histamines bactériennes peuvent induire une hyperalgésie par des voies médiées par H4R. Il est prouvé que l’injection d’antigènes alimentaires (gluten, blé, soja et lait) dans la muqueuse rectosigmoïdienne de patients présentant un syndrome de l’intestin irritable induit des oedèmes locaux et une activation des mastocytes.

Que sait-on déjà à ce sujet ?

L’obésité augmente chez les femmes en âge de procréer, ce qui entraîne un risque plus élevé de développer, chez la descendance, un diabète, une hypertension et des modifications comportementales. Des études nationales ont montré que ces enfants avaient un risque accru d’avoir des capacités intellectuelles inférieures et des troubles du spectre autistique. Ce déficit intellectuel a été reproduit chez des souris lorsque les mères étaient alimentées avec un régime riche en graisses (maternal highfat diet - mHFD). Le microbiote intestinal est influencé par le régime alimentaire et par l’obésité maternelle. En outre, il existe des données qui ont identifié un lien entre le microbiote intestinal et les fonctions cérébrales. Une alimentation riche en fibres favorise la production d’acides gras à chaînes courtes (AGCC) qui pourraient être des métabolites de cet axe intestin-cerveau.

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

Les auteurs ont tout d’abord inclus 778 enfants âgés de 7-14 ans dont 79 mères étaient obèses ou en surpoids. Les enfants de ces mères obèses ou en surpoids avaient des capacités sociales et d’apprentissage plus faibles (p < 0,05), plus marquées chez les garçons que chez les filles.

Chez la souris, lorsque les mères avaient un régime mHFD pendant 12 semaines, la descendance avait une altération de la mémoire et des interactions sociales, en comparaison à une alimentation contrôle (mCD) (p < 0,01). L’utilisation de 4 types de régime chez la mère, mCD, mHFD, mFFD (riche en graisses et riche en fibres) et mFD (riche en fibres), pendant 12 semaines, a permis de montrer qu’une alimentation maternelle riche en fibres (mFFD et mFD) corrigeait ces altérations de la mémoire et des interactions sociales de la descendance (p < 0,01). Cela est associé au niveau de l’hippocampe à une densité post-synaptique plus importante dans la descendance mFFD que mHFD (p < 0,05), et à des différences d’expression géniques de la microglie dans l’hippocampe et le cortex préfrontal.

Cet effet d’une alimentation riche en fibres est associé à une modification de la composition du microbiote intestinal en analyse par séquençage 16S. L’analyse des OTUs (operational taxonomic units) a identifié 21 taxa bactériens qui différaient entre mHFD et mFFD dont 9 appartenaient à la famille S24-7, avec augmentation sous régime mFFD (Figure 1) ; l’abondance de 5 d’entre eux était corrélée positivement au déficit comportemental cognitif et social (p < 0,05). Le régime riche en fibres a corrigé la baisse dans les selles de la descendance en propionate et acétate, mais pas en butyrate (p < 0,01).

Grâce à une analyse de transplantation fécale (FMT), les auteurs ont montré que cet effet du régime riche en fibres était transmis par le microbiote intestinal maternel. D’une part, la transplantation de selles de mères mHFD altérait le comportement cognitif et social à la descendance, ce qui était corrigé par un régime riche en fibres ; d’autre part, le croisement de la descendance entre mHFD^FMT et mFFD^FMT induisait une altération comportementale dans la descendance de mères mFFD^FMT élevée par des mères mHFD^FMT, et une amélioration comportementale dans la descendance de mères mHFD^FMT élevée par des mères mFFD^FMT (Figure 2), effet lié au transfert de microbiote par coprophagie.

L’ajout de fibres dans l’alimentation de la descendance de souris mHFD a corrigé les altérations comportementales et sociales. Ces nouveau-nés mHFD-oFD (o = offspring, descendance, recevant une alimentation riche en fibres – FD) avaient aussi une augmentation des taux de S24-7. Les échantillons de selles de mHFD-oCD étaient riches en Bacteroides et pauvres en Ruminococcus, et inversement chez ceux de mHF-oFD (Figure 3). Cela était également associé à des différences de comportement cognitif et social. Comme chez les mères, l’enrichissement en fibres chez la descendance a montré une augmentation des taux d’AGCC. La supplémentation en un mélange d’acétate et de propionate dans l’eau de boisson a amélioré les capacités cognitives et sociales, de même que la composition de l’hippocampe et du cortex préfrontal.

Quelles sont les conséquences en pratique ?

Une modification de l’alimentation des mères obèses ou de leurs enfants avec un enrichissement en fibres, voire une correction de leur microbiote dysbiotique, ouvre de nouvelles perspectives afin d’améliorer les capacités cognitives et sociales de ces enfants.