Les milliers de milliards de micro-organismes qui peuplent l’intestin humain possèdent un nombre de gènes bien plus important que le génome de l’hôte. Beaucoup de ces gènes codent pour des catalyseurs protéiques (enzymes) qui permettent aux micro-organismes intestinaux d’opérer un large éventail de réactions chimiques venant enrichir la chimie associée au corps humain. L’une des caractéristiques principales du métabolisme microbien intestinal est sa variabilité : à l’image de la composition du microbiote, les capacités métaboliques de cette communauté diffèrent selon les individus. À mesure que se poursuit le travail d’identification des liens entre le microbiote intestinal et la santé, il devient de plus en plus important de caractériser les transformations métaboliques microbiennes au niveau moléculaire.

L’une des propriétés majeures du microbiote intestinal est sa capacité à modifier chimiquement les structures des médicaments à petites molécules [1]. Les médicaments administrés par voie orale peuvent rencontrer les micro-organismes intestinaux soit avant d’être absorbés dans l’intestin grêle, soit dans le côlon si leur biodisponibilité orale est faible. Les médicaments administrés par voie orale ou injectés, ou leurs métabolites, entrent également en contact avec le microbiote s’ils sont excrétés par voie biliaire dans l’intestin. Dans la mesure où l’activité pharmacologique d’un médicament est directement liée à sa structure chimique, le métabolisme microbien peut avoir un effet important sur son action.

Effets de la métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal

Le métabolisme microbien intestinal produit plusieurs conséquences en aval sur l’action et l’efficacité des médicaments (Figure 1). Comme le montrent les exemples des médicaments azoïques, la métabolisation de « promédicaments » (précurseurs inactifs) par des micro-organismes pourrait être nécessaire pour générer l’agent pharmacologique actif. La connaissance de ce phénomène est à l’origine de la conception de nouvelles stratégies basées sur les activités métaboliques microbiennes visant à libérer les médicaments de manière ciblée dans le côlon. La métabolisation assurée par le microbiote intestinal peut également avoir des effets négatifs sur l’activité des médicaments en perturbant les interactions avec les cibles prévues chez l’hôte. Prenons l’exemple de la digoxine, une molécule naturelle utilisée pour traiter certaines affections cardiaques. Chez 5 à 10 % des patients, le microbiote intestinal réduit le cycle lactone αβ-insaturé de la digoxine pour donner la dihydrodigoxine. Cette modification subtile opérée par la bactérie intestinale Eggerthella lenta réduit fortement l’affinité de liaison de la digoxine pour sa cible (la Na+/K+ ATPase) et entraîne donc une perte d’efficacité [2]. Un autre exemple est celui du principal médicament utilisé pour traiter la maladie de Parkinson, la L-dopa. La métabolisation de la L-dopa en dopamine par des enzymes de l’hôte au niveau du cerveau est essentielle pour le soulagement des symptômes. La métabolisation de la L-dopa par le microbiote intestinal produit également de la dopamine [3,4]. Étant donné que la dopamine générée au niveau périphérique ne peut pas franchir la barrière hémato-encéphalique, cette activité pourrait réduire la quantité de L-dopa atteignant le cerveau.

Pour finir, en plus de réduire l’activité, les modifications chimiques opérées par les micro-organismes intestinaux peuvent également produire une toxicité non voulue. Par exemple, le métabolisme microbien intestinal a été impliqué dans la létalité associée à la co-administration du médicament antiviral sorivudine et d’agents chimiothérapeutiques de type fluoropyrimidine. Il s’est avéré que le mécanisme en cause était la métabolisation, par le microbiote intestinal, de la sorivudine en bromovinyluracile. Ce métabolite inhibe en effet une enzyme clé de l’hôte impliquée dans la détoxification du 5-fluorouracile, ce qui augmente sa concentration à des niveaux létaux.

Une caractéristique importante de la métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal est sa variabilité entre les patients, dont l’origine est la variabilité du microbiote intestinal. Même si certaines activités métaboliques sont retrouvées dans de nombreux micro-organismes, d’autres sont assurées par un petit sous-groupe peu abondant de la communauté intestinale. Le métabolisme peut varier entre des souches de la même espèce, et des bactéries même étroitement liées peuvent présenter des différences importantes au niveau de leur génome. Il n’est donc peut-être pas surprenant que la composition de la communauté soit souvent un mauvais facteur prédictif du métabolisme et que le métabolisme de certains médicaments puisse être rapide chez certaines personnes et absent chez d’autres. Cette variabilité a probablement des conséquences importantes mais incomplètement comprises pour les patients prenant différents médicaments à petites molécules.

Compréhension du métabolisme des médicaments au niveau moléculaire

Afin de bien comprendre la métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal, il faut établir des liens entre les activités individuelles et les micro-organismes, les gènes et les enzymes. L’identification des micro-organismes métabolisant des médicaments spécifiques est typiquement nécessaire pour permettre de réaliser les études des mécanismes en aval. Pour ce faire, on peut cribler les isolats microbiens intestinaux disponibles ou isoler les micro-organismes métabolisateurs directement dans des échantillons de microbiote intestinal complexe. Il faut ensuite relier les transformations d’intérêt aux gènes et aux enzymes. Cette étape est cruciale pour étudier le métabolisme dans des communautés intestinales complexes car les gènes codant pour les enzymes métaboliques permettent de détecter et de prédire les activités individuelles dans les génomes microbiens et les données de séquençage du microbiome. Le lien entre le métabolisme des médicaments et les gènes microbiens peut être établi de différentes manières, notamment par l’analyse rationnelle des génomes à la recherche d’enzymes possédant les capacités catalytiques requises, l’utilisation du séquençage de l’ARN pour identifier les gènes dont l’expression est spécifiquement augmentée en réponse à un médicament, et l’utilisation de la génomique comparative pour associer les gènes à des capacités métaboliques.

Identification de nouvelles activités métaboliques

En 2019, environ 60 exemples de métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal avaient été rapportés. Deux récentes études ont utilisé des approches issues du criblage à haut débit et de l’expérimentation pour réaliser des recherches à grande échelle sur la métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal, et ont ainsi fortement élargi l’éventail des transformations connues. Goodman et son équipe ont criblé 76 isolats bactériens intestinaux humains pour analyser leur capacité à métaboliser 271 médicaments à petites molécules et ils ont constaté que les deux tiers des médicaments étaient modifiés par au moins un micro-organisme [8]. Le groupe de Donia a réalisé un criblage analogue sur 575 médicaments en utilisant un échantillon de microbiote intestinal de patient ex vivo et il a découvert 45 nouvelles transformations [6]. Ces travaux suggèrent que les médicaments susceptibles d’être ainsi métabolisés pourraient être plus nombreux que ceux précédemment identifiés. Toutefois, la grande majorité de ces activités nouvellement rapportées n’ont pas encore été confirmées in vivo, donc on ne connaît pas leur signification pour les patients.

Manipulation de la métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal

Une fois que l’on sait que le microbiote intestinal transforme un médicament à petites molécules, la prochaine étape logique est de chercher à savoir comment cette activité peut être contrôlée, à la fois pour évaluer les conséquences du métabolisme sur l’action du médicament et pour améliorer le traitement du patient si ce métabolisme s’avère nocif. Différentes méthodes ont été utilisées à cette fin. Grâce aux modèles animaux gnotobiotiques (animaux axéniques colonisés de manière contrôlée avec un microbiote défini), on peut comparer des communautés contenant des souches intestinales métabolisant les médicaments ou des mutants de délétion dépourvus d’activités spécifiques. L’utilité de cette approche a été parfaitement illustrée par les études du laboratoire de Goodman sur la brivudine [5].

Cependant, la manipulation génétique est difficile dans les communautés microbiennes complexes natives et des approches alternatives sont donc évaluées. Une stratégie potentielle consiste à utiliser les connaissances en matière de physiologie bactérienne intestinale pour guider la manipulation de l’environnement intestinal via des interventions alimentaires. Pour la digoxine par exemple, Turnbaugh et son équipe ont observé que la présence de L-arginine diminue la métabolisation de la molécule par E. lenta [2]. Ils ont ensuite montré que l’administration d’aliments riches en protéines à des souris gnotobiotiques colonisées avec E. lenta réduisait l’inactivation de cette molécule in vivo.

Une autre stratégie très intéressante consiste à identifier des petites molécules qui inhibent l’activité d’enzymes microbiennes intestinales métabolisant les médicaments, comme l’a montré le laboratoire de Redinbo dans ses études sur le métabolisme de l’irinotécan. L’irinotécan est un promédicament qui est métabolisé par les cellules de l’hôte en SN-38, inhibiteur actif des topo-isomérases. Le SN-38 est métabolisé par l’hôte par glucuronoconjugaison, produisant un conjugué inactif (SN-38G). Ce métabolite est excrété dans l’intestin où le glucuronide est éliminé par les enzymes bactériennes intestinales β-glucuronidases (GUS). Cette réactivation produit une toxicité dose-limitante au niveau du tube digestif. Le groupe de Redinbo a utilisé le criblage à haut débit pour identifier des inhibiteurs sélectifs des enzymes bactériennes intestinales GUS, et il a montré que ceux-ci empêchaient la survenue des effets indésirables sévères causés par l’irinotécan dans un modèle murin [9]. Des travaux ultérieurs ont révélé que ces molécules augmentaient l’efficacité de l’irinotécan en limitant sa toxicité [10]. Ces travaux ont fourni une preuve très intéressante du concept du ciblage thérapeutique du métabolisme bactérien intestinal et sont à l’origine d’autres initiatives pour découvrir des inhibiteurs.

Les prochaines étapes

Le développement d’inhibiteurs de GUS comme candidats thérapeutiques est une illustration de la manière dont la compréhension des mécanismes moléculaires de la métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal pourrait bénéficier aux patients. Un autre domaine qui pourrait être transformé par ces connaissances est la médecine de précision. En effet, en comprenant comment des traitements spécifiques sont métabolisés par les micro- organismes intestinaux, les médecins pourraient un jour utiliser les données de séquençage du microbiome ou des tests diagnostiques basés sur le microbiote pour décider si, et de quelle manière, il convient de prescrire des médicaments particuliers.

La reconnaissance croissante du rôle de la métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal pourrait également influer sur le processus-même de découverte des médicaments. En raison de leurs associations passées avec des toxicités et des effets indésirables, de nombreux groupes fonctionnels dont on sait qu’ils sont transformés par les bactéries intestinales sont typiquement évités par les chimistes médicinaux. On pourrait imaginer découvrir de nouvelles transformations inattendues dans les premières phases du développement des médicaments, en criblant des micro-organismes intestinaux individuels ou des communautés complexes de patients à des fins de détermination du métabolisme ex vivo, de la même manière que l’on teste typiquement les candidats-médicaments afin d’analyser leur métabolisation par les enzymes de l’hôte. Les différences entre les modèles animaux et les êtres humains en termes de composition et de fonctions du microbiote intestinal devraient être prises en compte dans les études précliniques et cliniques. Enfin, il pourrait être opportun d’intégrer dans les essais cliniques le recueil d’échantillons de microbiote et leur analyse en termes de métabolisme du médicament. La mise en corrélation du métabolisme avec les différences au niveau de la toxicité ou de l’efficacité pourrait aider à interpréter les résultats de ces essais et à définir les populations de patients cibles.

La Covid-19 est une maladie respiratoire provoquée par un nouveau coronavirus (SARS-CoV-2) qui touche encore des dizaines de millions de personnes aujourd’hui dans le monde. Même si la majorité des patients Covid-19 présentent des symptômes respiratoires, près de 20 % d’entre eux ont des symptômes gastro-intestinaux, notamment des diarrhées [1], suggérant que le tube digestif est un site extrapulmonaire d’expression de la maladie et d’infection au SARS-CoV-2. De plus, la Covid- 19 présente un large éventail de sévérité de la maladie, allant de formes asymptomatiques à des formes légères, des formes sévères et jusqu’à des formes critiques associées à une insuffisance respiratoire voire au décès [2].

Le tractus gastrointestinal est le plus vaste organe immunitaire chez l’être humain, jouant un rôle essentiel dans la défense de l’hôte contre les infections pathogènes. Des milliers de milliards de micro-organismes vivent dans l’intestin humain et le colonisent – des bactéries, des champignons, des virus et d’autres formes de vie, collectivement appelés microbiote – régulant l’immunité de l’hôte. Il est donc de la plus haute importance de comprendre si le microbiote intestinal module la sensibilité de l’hôte à l’infection au SARS-CoV-2 et la sévérité de celle-ci ainsi que l’impact de l’infection au SARS-CoV-2 sur le GM de l’hôte et ses effets en aval à long terme sur la santé humaine.

Microbiote bactérien intestinal et COVID-19

Les patients Covid-19 présentent des altérations importantes du microbiote bactérien intestinal comparativement aux personnes en bonne santé, caractérisées par une déplétion des commensaux bénéfiques et un enrichissement en agents pathogènes opportunistes dans l’intestin (Figure 1) [3]. La déplétion des symbiotes intestinaux a persisté y compris après la résolution de la Covid-19. L’abondance initiale (lors de l’hospitalisation du patient) des bactéries Coprobacillus, Clostridium ramosum et Clostridium hathewayi a montré une corrélation positive avec la sévérité de la Covid 19, tandis qu’une corrélation inverse entre l’abondance de Faecalibacterium prausnitzii (connue pour être une bactérie anti-inflammatoire) et la sévérité de la maladie a été observée. Le SARS-CoV-2 utilise le récepteur de l’enzyme 2 de conversion de l’angiotensine (ACE2) pour pénétrer chez l’hôte et ce récepteur est fortement exprimé à la fois dans les voies respiratoires et dans les voies digestives [4]. L’ACE2 joue un rôle important pour contrôler l’inflammation intestinale et l’écologie microbienne intestinale [5]. Quatre espèces Bacteroides, B. dorei, B. thetaiotaomicron, B. massiliensis et B. ovatus, ont été rapportées comme étant inversement associées à l’expression de l’ACE2 dans l’intestin murin [6]. Il est intéressant de noter que leur abondance respective dans le microbiome fécal a également montré une corrélation inverse avec la charge virale du SARS-CoV-2 dans les matières fécales chez les patients Covid- 19 au cours de l’évolution de la maladie. Ces observations suggèrent que le MI bactérien humain est affecté par la Covid-19 et pourrait calibrer les défenses de l’hôte contre l’infection au SARS-CoV-2.

Microbiome fongique et COVID-19

Le tractus gastro-intestinal abrite également un grand nombre de champignons, collectivement connus sous le nom de mycobiome (microbiome fongique), qui ont été impliqués dans l’assemblage du MI et le développement immunitaire [7]. Les patients atteints de la Covid-19 présentaient également une altération du mycobiome intestinal, caractérisée par un enrichissement en Candida albicans et des configurations du mycobiome hautement hétérogènes (Figure 1) [8]. La diversité du mycobiome fécal chez les patients atteints de la Covid-19 lors de leur sortie de l’hôpital était 2,5 fois plus élevée que chez les personnes en bonne santé. Les agents pathogènes fongiques opportunistes, Candida albicans, C. auris et Aspergillus flavus, étaient fortement présents dans les fèces des patients Covid-19 au cours de l’évolution de la maladie. Deux agents pathogènes fongiques associés à des symptômes respiratoires, A. flavus et A. niger, ont été détectés dans les échantillons fécaux d’un sous-ensemble de patients atteints de la Covid-19, y compris après la résolution de la maladie. Un mycobiome intestinal instable et une dysbiose prolongée ont persisté chez environ 30 % des patients atteints de la Covid-19.

Virome intestinal et COVID-19

Grâce au séquençage aléatoire de l’ARN viral, une signature d’infection virale intestinale active a été retrouvée chez 47 % des patients atteints de la Covid-19, y compris en l’absence de symptômes gastro-intestinaux et après élimination respiratoire du SARS-CoV-2 [9], suggérant une infection « quiescente » au SARS-CoV-2 dans le tractus gastro-intestinal et un risque potentiel de transmission féco-orale. Les patients avec une telle activité gastro-intestinale du SARS-CoV-2 avaient un MI ayant une composition et des fonctions anormales, avec notamment une abondance élevée d’agents pathogènes opportunistes et une capacité renforcée de biosynthèse des nucléotides et des acides aminés et de métabolisme des glucides (glycolyse) [9].

Le tractus gastro-intestinal humain abrite également en abondance des virus et des phages collectivement connus sous le nom de virome intestinal. Les patients Covid-19 avaient une sous-représentation du virus de la marbrure légère du piment (virus à ARN) et de multiples lignées de bactériophages (virus à ADN) ainsi qu’un enrichissement en virus à ADN eucaryotes issus de l’environnement dans les échantillons fécaux comparativement aux patients non-Covid-19 (Figure 1) [10]. Le virome fécal dans l’infection au SARS-CoV-2 montrait une augmentation de la capacité de codage des gènes associés au stress, à l’inflammation et à la virulence. Initialement (lors de l’hospitalisation du patient), l’abondance fécale du virus à ARN, le virus des taches chlorotiques du piment et de multiples espèces de bactériophages étaient inversement corrélés à la sévérité de la Covid-19. Ces virus étaient également inversement associés aux taux sanguins de protéines pro-inflammatoires, de globules blancs et de neutrophiles, indiquant que les virus intestinaux pourraient adapter la réponse immunitaire de l’hôte à l’infection au SARSCoV- 2. Parmi les espèces de virus à ADN associées à la sévérité de la Covid-19, 40 % ont montré une corrélation inverse avec l’âge, ce qui pourrait étayer l’observation selon laquelle les sujets âgés présentent un risque plus élevé de développer une forme plus sévère de la Covid-19.

Qu’est-ce que le microbiote intestinal humain exactement ?

Vous avez sans doute déjà entendu parler de la « flore intestinale ». Eh bien, son nom scientifique est « microbiote intestinal ». Quelle est la définition du microbiote intestinal ? Il est composé de trillions¹ de micro-organismes (sidenote: Micro-organismes Organismes vivants qui sont trop petits pour être vus à l'œil nu. Ils incluent les bactéries, les virus, les champignons, les archées, les protozoaires, etc… et sont communément appelés "microbes". What is microbiology? Microbiology Society.   ) qui peuplent notre intestin, tels que des bactéries, des virus, des champignons (y compris des levures) et même des parasites.

Signalons en passant que les mots « microbiote » et « microbiome » sont souvent utilisés indistinctement alors qu’ils n’ont pas tout à fait le même sens. En effet, le microbiote se rapporte aux micro-organismes individuels et répond à la question « qui est là ? », tandis que le terme « microbiome » s’applique à leur génome, à “ce qu’il y a dedans”² et répond plutôt à la question « que font-ils ? » ou « quelle est leur fonction ? ».

Chacun de nous possède un microbiote unique, un peu comme une empreinte digitale¹. À la naissance, les micro-organismes d’origine fécale et vaginale transmis par la mère au cours de l’accouchement par voie basse, ou les micro-organismes de l’environnement en cas de césarienne³, induisent le démarrage de la colonisation du microbiote intestinal⁴. Celui-ci met environ trois ans à se former, à se diversifier et à se stabiliser⁵. À l’âge adulte⁶, sa composition reste relativement stable jusqu’à la vieillesse, lorsqu’il il subit une profonde transformation dont il ressort quelque peu appauvri⁷.

Pourquoi le microbiote intestinal est-il important pour la santé ?

Le microbiote intestinal peut être considéré comme un organe fonctionnel du corps humain. Pourquoi faut-il prendre soin de son microbiote ? Il travaille en étroite collaboration avec les intestins et exerce quatre fonctions principales :

Quels sont les facteurs qui ont un impact sur le microbiote intestinal ?

La composition du microbiote intestinal se caractérise par sa grande diversité (nombre d’espèces différentes présentes chez un individu donné) et par son abondance (quantité totale de microbes présents). Lorsque cette composition est perturbée, l’équilibre est rompu et une dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) apparaît,¹³ qui peut être associée à différentes maladies.

De nombreux facteurs peuvent exercer un impact sur la diversité et la composition du microbiote intestinal. Parmi ces facteurs, citons les suivants :

Des facteurs individuels, tels que :

• L’âge ⁶
• La génétique ¹³ 
• Certaines maladies et blessures ¹³ 

Des facteurs environnementaux, tels que:

• L’utilisation de médicaments : antibiotiques, anti-inflammatoires, etc. ⁸ 
• Les infections (gastro-entérite virale…) ¹³
• Le mode de vie : une alimentation déséquilibrée (riche en graisses, par exemple), ou des modifications du régime alimentaire, le stress, le tabagisme, l’abus d’alcool, etc. ¹³

Quelles sont les maladies pouvant être associées à un déséquilibre du microbiote intestinal ?

La dysbiose, cause ou conséquence de ces maladies ? À ce jour, les études scientifiques n’ont toujours pas permis de répondre à cette question avec certitude. 

Mais le rôle du microbiote intestinal humain ne se limite pas à l’intestin et des études récentes ont montré que son action s’étendrait bien au-delà du tube digestif. En effet, le microbiote intestinal a été associé à plusieurs maladies extraintestinales telles que l’acné²³, certaines allergies²⁴, l’obésité²⁵, les troubles anxieux²⁶, les troubles du spectre autistique²⁶…Et ce n’est pas tout ! Le microbiote intestinal serait également associé à certaines pathologies dégénératives comme la maladie d’Alzheimer²⁷ ou celle de Parkinson²⁸. D’ailleurs, il existe un système de communication bidirectionnel entre l’intestin et le cerveau, qui a été baptisé « axe intestin-cerveau ». C’est pourquoi l’intestin est parfois appelé le deuxième cerveau.

Comment prendre soin de son microbiote ?

Vous connaissez désormais le rôle central que joue le microbiote intestinal dans la santé humaine. Dans ces conditions, comment prendriez-vous soin de votre propre microbiote ? Comment renforcer son microbiote intestinal ? De nombreuses études scientifiques se sont demandé comment éviter toute perturbation de sa composition et comment en préserver l’équilibre le mieux possible ²⁹. Hélas, la réponse n’est pas aussi simple qu’elle ne le paraît : il ne suffit pas d’apporter des bactéries ou des levures bénéfiques pour peupler le microbiote existant ou remplacer les micro-organismes nocifs. En réalité, l’idée est plutôt d’exercer une influence sur le microbiote pour l’aider à fonctionner correctement et améliorer ainsi la santé de l’hôte ³⁰.

Toutes les informations contenues dans cet article proviennent de sources scientifiques autorisées. Veuillez noter qu’elles ne sont pas exhaustives. Voici la liste des études dont nous avons extrait toutes ces informations.

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Comment les antibiotiques déséquilibrent-ils la flore intestinale ? 

Les antibiotiques, s'ils éradiquent les germes pathogènes (sidenote: Pathogène Un pathogène est un microorganisme qui cause, ou peut causer, une maladie. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. ) responsables de votre infection, peuvent  également détruire certaines bactéries bénéfiques au sein de votre microbiote, provoquant  systématiquement un déséquilibre plus ou moins important au sein de cet écosystème. Ce phénomène, connu sous le terme de dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) , serait à l'origine de la diarrhée associée aux antibiotiques, le  microbiote intestinal étant alors moins apte à remplir ses fonctions protectrices. Celle-ci peut toucher jusqu’à 35% des patients^1-3 et chez les enfants, ce pourcentage peut atteindre jusqu'à 80%¹.

De plus, le microbiote intestinal, malgré un certain degré de résilience (c’est-à-dire que sa composition  revient à une composition proche de celle qu’il avait avant le déséquilibre induit par les antibiotiques),  peut parfois ne pas se restaurer complètement^4,5. Des recherches récentes ont montré que les antibiotiques peuvent altérer la diversité et l'abondance des bactéries, et ce déséquilibre peut être  prolongé (généralement 8 à 12 semaines après l'arrêt du traitement)^1,6.

Dans la plupart des cas, une diarrhée sans autre symptôme  

La principale conséquence à court terme d’un traitement antibiotique est la modification du transit intestinal chez certains patients, qui se traduit le plus souvent par une diarrhée. Celle-ci est définie par  l’émission d’au moins trois selles très molles à liquides, dans les 24 heures suivant le début d’un  traitement antibiotique, ou jusqu’à 2 mois après son arrêt^7-9. L'incidence de la diarrhée associée aux  antibiotiques dépend de plusieurs facteurs (âge, contexte, type d'antibiotique, etc.). Dans la grande  majorité des cas, la diarrhée est d'origine fonctionnelle, c’est-à-dire associée au déséquilibre du  microbiote intestinal, et elle est généralement d'intensité légère à modérée¹. Les antibiotiques présentant le spectre le plus large d'activité antimicrobienne (c’est-à-dire qu’ils auront une action sur un  très grand nombre de bactéries) sont associés à des taux plus élevés d’apparition de diarrhée³. 

Cependant, dans 10 à 20% des cas, la diarrhée résulte d'une infection par Clostridioides difficile (C.  difficile): une bactérie qui peut devenir pathogène sous l’influence de certains facteurs, comme une prise d’antibiotiques par exemple, mais également un âge supérieur à 65 ans ou encore certaines pathologies associées³. La colonisation de cette bactérie dans le microbiote intestinal déclenche une  réaction inflammatoire, avec des conséquences cliniques allant d’une diarrhée modérée à des  symptômes beaucoup plus graves, voire la mort³.

L'arrêt des antibiotiques, le traitement le plus efficace ? 

La prise en charge de la diarrhée associée aux antibiotiques dépend des symptômes et de l’agent  pathogène (C. difficile par exemple)¹⁰. Dans le cas d’une diarrhée légère à modérée, le traitement repose  sur l'arrêt de l’antibiotique en cause (ou le remplacement par un antibiotique moins à risque de  provoquer une diarrhée), afin de permettre au microbiote de se restaurer et au patient de se  réhydrater¹⁰.

De nombreuses études ont montré l’intérêt des probiotiques pour permettre la reconstitution du microbiote intestinal : certains probiotiques ont une efficacité démontrée pour prévenir et traiter la diarrhée associée aux antibiotiques^{6, 11-12}. 
D’autres ont montré que leur prise pendant un traitement antibiotique réduit le risque de première infection à C. difficile ainsi que les infections récurrentes^13-15. Enfin, la transplantation de microbiote fécal qui consiste à implanter par voie naturelle un microbiote  sain chez un individu malade pour restaurer son écosystème microbien, est limitée pour l'instant aux cas  d'infections les plus graves : elle est uniquement indiquée dans le traitement des rechutes des infections  à la bactérie pathogène C. difficile^16,17.

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Qu’est-ce que la gastroentérite infectieuse ? Quel est le lien avec le microbiote intestinal ?

La gastroentérite est une maladie diarrhéique, avec des symptômes souvent impressionnants qui disparaissent rapidement dans la plupart des cas⁴. Un déséquilibre du microbiote intestinal est observé chez les patients atteints⁵. Celui-ci peut persister après la résolution de l’infection, et être associée à un risque accru de développer des troubles chroniques⁶.

Généralement bénigne dans les pays occidentaux, la gastroentérite infectieuse est une des principales causes de mortalité dans les pays en voie de développement, particulièrement chez les enfants de moins de 5 ans⁴, où elle est un problème majeur de santé public puisqu’elle représente 10% des causes de décès chez les enfants¹. Le plus fort taux de mortalité se trouve dans les pays en voie de développement⁸ où l’hospitalisation est souvent⁹ liée aux cas graves de déshydratation qu’elle engendre. Sa cause ? L’ingestion d'un microorganisme pathogène (sidenote: Pathogène Un pathogène est un microorganisme qui cause, ou peut causer, une maladie. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. )  : – un virus -c’est le cas le plus fréquent-, il s’agira alors d’une gastroentérite virale.

Le rotavirus est d’ailleurs l’un des principaux virus responsables des gastroentérites virales dans le monde et des diarrhées mortelles chez les enfants dans les pays en voie de développement, ceci malgré la disponibilité d’un vaccin¹⁰. D’autres virus peuvent bien sûr être responsables (norovirus, adénovirus...)^4. Mais la gastroentérite peut être aussi provoquée par une bactérie (gastroentérite bactérienne) ou un parasite, particulièrement lors d’un voyage⁷. Néanmoins, il s’avère que le pathogène est rarement confirmé¹¹.

La contamination se fait via des aliments ou de l’eau contaminés, ou directement par un contact physique d’un individu à un autre aggravé par de faibles mesures d’hygiènes⁶. Les données faisant état de l’association entre le microbiote intestinal et la gastroentérite sont encore très limitées. Néanmoins, on observe un déséquilibre intestinal (dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ) chez les patients pendant l’infection, quelle qu’en soit la cause^5,12,13. Des études rapportent que les enfants souffrant de gastroentérite virale sévère et compliquée, et particulièrement ceux infectés par le rotavirus, ont une diversité réduite au sein de leur microbiote intestinal comparativement aux enfants sains¹⁴. Enfin, d’autres études suggèrent que les modifications du microbiote intestinal peuvent persister sur le long terme et pourraient avoir des conséquences néfastes sur la santé, en favorisant notamment le développement d’un syndrome de l’intestin irritable¹⁵. Mais les données actuelles sur la contribution du microbiote intestinal dans le développement, les complications et l’évolution de la maladie nécessitent de plus amples investigations.

Des symptômes parfois impressionnants mais qui ne durent pas longtemps

En plus des diarrhées (définie par au moins 3 émissions de selles molles ou liquides dans une journée⁶), d’autres symptômes peuvent apparaître comme des nausées, des vomissements, des crampes abdominales, de la fièvre ou encore de l’anorexie¹⁶. Les symptômes de la gastroentérite virale durent généralement moins d’une semaine, en s’améliorant le plus souvent au bout de 1 à 3 jours⁴. Une attention particulière doit être portée aux enfants, personnes âgées et immunodéprimées, qui sont plus à risque de souffrir de déshydratation⁴. Dans certains cas, le médecin peut être amené à vous prescrire des examens complémentaires (analyse des selles, bilan sanguin etc..) pour écarter d'autres pathologies⁴.

Les antibiotiques souvent inutiles, voire contre-productifs 

Quelle que soit la cause de la gastroentérite infectieuse, le traitement est symptomatique⁴. En cas de diarrhée, la réhydratation constitue le principal traitement⁶. Loin d'être indispensable, le traitement antibiotique ne se justifie que si la cause bactérienne de la diarrhée est établie¹¹. Lorsque l’origine est essentiellement virale, les antibiotiques pourraient même s'avérer contre-productifs¹¹ ! A l'inverse, la prise de probiotiques, qui ont pour objectif de restaurer le microbiote intestinal, pourrait limiter l'importance et la durée des symptômes^7,17.

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Le terme ORL englobe trois parties du corps : Oto pour les oreilles, Rhino pour le nez et Laryngo pour la bouche et la gorge.

• Le microbiote oral fait cohabiter plus de 700 espèces bactériennes, qui contribuent à la bonne santé de la bouche (dents, gencives, langue...), et, plus globalement, de l'organisme. Une rupture de cet équilibre (dysbiose), due à une mauvaise hygiène buccale, une baisse de l'immunité ou d'origine génétique, peut provoquer des infections locales (caries, parodontites...), susceptibles de migrer et de provoquer des maladies plus graves, comme les maladies cardiovasculaires. L'hygiène et les soins buccodentaires restent le moyen de prévention le plus efficace.
• Au niveau du conduit auditif externe, la composition du microbiote auriculaire est voisine de celle de la peau. Des travaux récents ont mis en évidence la présence inoffensive d'Alloiococcus otitis et Corynebacterium otitidis, deux espèces bactériennes jusqu'alors associées exclusivement à des infections de l'oreille moyenne. Cette découverte suggèrerait que le conduit auditif externe servirait de réservoir infectieux pour l'oreille moyenne.
• Bien que proche du microbiote oral, le microbiote nasopharyngé, qui tapisse les voies nasales et le pharynx, est composé de germes très différents.

L'analyse de la sphère ORL et de son microbiote pourrait servir à diagnostiquer à un stade précoce diverses maladies apparues en cas de dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) et participer au développement d'une médecine personnalisée, à base de probiotiques.

Qu’est-ce que le microbiote pulmonaire ?

A la différence de son grand frère le microbiote intestinal, le microbiote pulmonaire n’a été étudié que très récemment. Ce retard s’explique en partie par la difficulté à obtenir des échantillons et à accéder à l’organe, deux opérations qui nécessitent souvent une méthode invasive³. De plus, le risque de contamination par les bactéries des voies respiratoires supérieures constitue un réel enjeu⁴. La première mise en évidence d’une flore pulmonaire remonte à 2010⁵, et depuis, très peu d’études ont été réalisées pour décrypter le rôle des communautés de microorganismes y résidant³. 

Néanmoins, nous pouvons résumer les connaissances sur la composition du microbiote pulmonaire en trois points :

• Une faible densité bactérienne⁵. 
• Une forte biodiversité. Chez les individus sains, les bactéries dominantes au niveau du poumon appartiennent aux genres Prevotella, Veillonella, Streptococcus, Neisseria, Fusobacterium et Haemophilus⁵. Son équilibre repose sur le rythme de respiration, entre les inspirations et les expirations⁶.
• Une grande abondance de bactéries dites « anaérobies », c’est-à-dire se développant en l’absence d’oxygène⁷. Il s’agit des espèces bactériennes appartenant aux genres Fusobacterium, Porphyromonas, Prevotella et Veillonella⁷.

De plus, les bactéries ne sont pas les seuls microorganismes (sidenote: Micro-organismes Organismes vivants qui sont trop petits pour être vus à l'œil nu. Ils incluent les bactéries, les virus, les champignons, les archées, les protozoaires, etc… et sont communément appelés "microbes". What is microbiology? Microbiology Society.   ) qui se développent au niveau du microbiote pulmonaire d’individus sains ! Des champignons (espèces appartenant aux genres Eremothecium, Systenostrema et Malassezia et à la famille Davidiellaceae) ainsi que des virus (espèces appartenant à la famille Anelloviridae, ainsi qu’un grand nombre de bactériophages (sidenote: Bactériophage Virus qui infecte les bactéries Scitable by Nature education_2014. Bacteriophage definition ) ) y résideraient également². Plus récemment, des découvertes ont mis en évidence la présence d’archées (sidenote: Archées Type de microorganismes (différents des bactéries), que l’on retrouve dans tous les environnements, et également des milieux extrêmes. Archaea. Microbiology Society ) au niveau pulmonaire⁸. Finalement, bien que ces micro-organismes prennent pleinement part au microbiote pulmonaire, un nombre limité de données sont actuellement disponibles.

Pourquoi le microbiote pulmonaire est-il un acteur majeur de notre santé ?

Le microbiote pulmonaire a un rôle clef pour le maintien de l’équilibre de la fonction pulmonaire. 4 grandes fonctions lui sont attribuées :

• Il fonctionne comme une barrière contre les pathogènes, et aide à résister contre les infections respiratoires⁹, exactement de la même manière que le microbiote intestinal
• Il joue un rôle défensif en participant activement à la stimulation de l’immunité innée et adaptative (sidenote: Immunité innée et adaptative Le corps humain assure sa protection grâce à 2 types de mécanismes de défense : l’immunité innée et l’immunité adaptative. L’immunité innée est la première ligne de défense contre les agents infectieux, c’est une réaction immédiate. Tandis que l’immunité adaptative intervient plus tardivement, mais procure une protection durable. Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. New York: Garland Science; 2001. Principles of innate and adaptive immunity. ) en cas d’infections^10,11
• Il intervient dans la maturation du système immunitaire pulmonaire, afin de permettre entre autres une tolérance aux allergènes¹²
• Il influence la morphologie des poumons, plus précisément le nombre d’alvéoles pulmonaire, d’après des travaux menés chez la souris¹³

Quelles sont les maladies associées à un déséquilibre du microbiote pulmonaire ?

Lorsque la composition du microbiote pulmonaire est déséquilibrée chez certains patients, une dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ¹⁴ apparaît, pouvant être associée à différentes maladies. À ce jour, les études scientifiques n’ont toujours pas permis de déterminer si la dysbiose est la cause ou la conséquence de ces maladies.
 

Examinons de plus près certains des troubles associés à une dysbiose pulmonaire :

• les infections respiratoires hivernales, telles que le rhume, la grippe (le plus souvent d’origine virale) où l’on observe un déséquilibre de l’immunité pulmonaire, ainsi qu’une dysbiose pulmonaire et intestinale¹⁵
• l’asthme¹⁶ : une maladie chronique du système respiratoire qui touche plus de 260 millions de personnes dans le monde¹⁷. Un déséquilibre du microbiote pulmonaire¹⁶, mais également intestinal¹⁸ et nasal¹⁹ est associé à cette pathologie
• la mucoviscidose, une maladie génétique rare qui touche principalement les voies respiratoires et le système digestif²⁰
• la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), caractérise par un rétrécissement progressif et une obstruction permanente des voies aériennes et des poumons, entraînant une gêne respiratoire¹⁶

Comment prendre soin de son microbiote pulmonaire ?

Vous connaissez désormais le rôle important que joue le microbiote pulmonaire et l’axe intestin-poumon sur votre santé. Les chercheurs l’ont bien saisi et travaillent actuellement sur des études et des stratégies visant à prévenir ou guérir les infections pulmonaires^23,24.

Concernant la prévention des infections respiratoires hivernales, l’association de probiotiques avec des prébiotiques a montré des résultats encourageants²⁵. Chez le nourrisson, certains probiotiques permettraient de prévenir les infections hivernales dès les premiers mois de vie²⁶. Enfin, quelques études réalisées chez des étudiants ont montré l’intérêt des probiotiques en traitement, pour diminuer significativement la durée des symptômes^27,28.

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Le saviez-vous ? Nos ancêtres consommaient les ancêtres des probiotiques d’aujourd’hui !¹ Dès le Néolithique, ils ont constaté que la fermentation de certains aliments avait des vertus insoupçonnées. Lait, blé ou légumes devenaient plus faciles à conserver, plus savoureux, plus digestes… et meilleurs pour la santé^1,2.

A l’aube de l’Antiquité, il y a au moins 5000 ans, les Egyptiens, les Romains et les Hindous appréciaient déjà le lait fermenté². Quant aux anciens Turcs, ils le considéraient comme un élixir de vie. Est-ce le secret de leur force légendaire ? Trois siècles avant notre ère, les ouvriers chinois construisant la Grande Muraille mangeaient du chou fermenté pour leur bien-être². De son côté, le célèbre Hippocrate, « père de la médecine » conseillait du fromage aux athlètes olympiques¹. Même pour les soldats du terrible Genghis Khan, le lait fermenté était source de force et vigueur pour remporter les batailles !³ Ce n’est qu’à partir du début du 20^ème siècle, notamment suite aux travaux de Louis Pasteur, qu’on a découvert que ces vertus provenaient de micro-organismes bénéfiques¹.

C’est quoi un probiotique ?

Les probiotiques sont « des micro-organismes vivants qui, lorsqu'ils sont administrés en quantités adéquates, confèrent un bénéfice pour la santé de l'hôte » !^4.5. Besoin de sous-titres pour cette version originale d’experts ?

Un probiotique, ce n’est pas…

• … un antibiotique, au contraire ! Le terme « probiotique » (pour la vie) a justement été proposé par des chercheurs dans les années 60 pour s’opposer à « antibiotique » (contre la vie)¹.
• … un microbiote, qui décrit tous micro-organismes présents dans un environnement donné -comme les intestins. Le microbiome, c’est tout simplement le génome (tous les gènes) de l’ensemble de ces micro-organismes⁷!
• … un prébiotique, des fibres alimentaires non digestibles particulières qui nourrissent » spécifiquement les bonnes bactéries du microbiote et ainsi, apportent un bénéfice pour la santé⁸. Quand ils sont ajoutés à des probiotiques dans des produits spécifiques, on les appelle des symbiotiques⁹.
• … un aliment fermenté, qui est un aliment élaboré avec des micro-organismes vivants choisis et grâce à certaines transformations enzymatiques : yaourt, fromage, choucroute… Même s’il a des vertus pour la santé, un aliment fermenté n’est pas forcément probiotique¹⁰.
• … une transplantation de microbiote fécal (TMF), un traitement consistant à soigner le microbiote d’une personne malade en lui transplantant celui d’un donneur en bonne santé. La TMF est aujourd’hui uniquement utilisée en d’infection intestinale récidivante par une bactérie appelée « Clostridioides difficile »¹¹.

Qui sont les micro-organismes probiotiques ?

Familièrement appelés « microbes » ou encore « germes », les micro-organismes sont de des êtres vivants « microscopique » c’est-à-dire qu’il est impossible de les voir à l’œil nu¹². Souvent, ils n’ont qu’une seule cellule !

Parmi eux, on compte les bactéries, qui vivent partout dans notre environnement : dans la terre, dans l’eau, et même sur et dans notre corps !^12,13 On trouve également les champignons microscopiques : levures (de la levure de boulanger Saccharomyces aux Candida responsables de mycoses) ou moisissures (comme Penicillium, qui donne le « bleu » du Roquefort mais aussi la pénicilline, ce célèbre antibiotique)^12,14,15,16. Les virus sont aussi des micro-organismes mais, incapables de survivre sans infecter une cellule, ils ne sont pas toujours considérés comme des « êtres vivants »^12,17. Il y a aussi les amibes, les microalgues…^18,19 Ce petit monde est gigantesque : il y a un déjà milliard de bactéries dans une petite cuillérée de terre ! Rassurez-vous : plus de 99% d’entre elles sont inoffensives pour nous^12,20.

Les micro-organismes les plus utilisés comme probiotiques sont :

• des bactéries issues du microbiote humain ou des produits laitiers fermentés, les lactobacilles (sidenote: Lactobacilles Bactérie en forme de batônnet, dont la caractéristique principale est de produire de l’acide lactique. C’est pour cela que l’on parle de « bactéries lactiques ».  Ces bactéries sont présentes chez l’homme au niveau des microbiotes oral, vaginal, intestinal, mais aussi sur les plantes ou chez les animaux. On peut les consommer dans les produits fermentés : produits laitiers comme certains fromages et yaourts, mais aussi des d’autres types d’aliments fermentés : les cornichons, la choucroute etc.. Les lactobacillus sont aussi consommés dans les probiotiques, certaines espèces étant reconnues pour leurs propriétés bénéfiques.     W. H. Holzapfel et B. J. Wood, The Genera of Lactic Acid Bacteria, 2, Springer-Verlag, 1st ed. 1995 (2012), 411 p. « The genus Lactobacillus par W. P. Hammes, R. F. Vogel Tannock GW. A special fondness for lactobacilli. Appl Environ Microbiol. 2004 Jun;70(6):3189-94. Smith TJ, Rigassio-Radler D, Denmark R, et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br J Nutr. 2013 Jun;109(11):1999-2007. ) (Lactobacillus) et les bifidobactéries‎ (sidenote: Bifidobactéries Bactéries, en forme de batônnet, en Y. La plupart des espèces sont bénéfiques pour l’homme. Elles sont retrouvées dans les intestins de l’homme, mais également certains yaourts.  Ces bactéries :
  - Protègent la barrière intestinale 
  - Participent au développement du système immunitaire, aident à lutter contre l’inflammation 
  - Favorisent la digestion, améliorent les symptômes gastro intestinaux Sung V, D'Amico F, Cabana MD, et al. Lactobacillus reuteri to Treat Infant Colic: A Meta-analysis. Pediatrics. 2018 Jan;141(1):e20171811.  O'Callaghan A, van Sinderen D. Bifidobacteria and Their Role as Members of the Human Gut Microbiota. Front Microbiol. 2016 Jun 15;7:925. Ruiz L, Delgado S, Ruas-Madiedo P, et al. Bifidobacteria and Their Molecular Communication with the Immune System. Front Microbiol. 2017 Dec 4;8:2345. ) (Bifidobacterium)^3,21. ;
• des levures comme Saccharomyces boulardii, issue la peau des litchis^3,15.

Vous en perdez votre latin ?

Pensez à une salade de fruits avec prunes, cerises, pêches et nectarines. Tous viennent du même genre d’arbre, le Prunus ! L’espèce Prunus avium donne par exemple des cerises et Prunus persica donne des pêches - dont il existe encore des centaines de variétés : jaunes, blanches, lisses ou duveteuses, rondes ou plates !²².

Comment sont choisis les probiotiques ?

Trouver les « heureux élus » parmi les milliards d’espèces de micro-organismes : dure tâche pour les chercheurs ! C’est peut-être pour saluer leurs efforts que les espèces probiotiques portent souvent leur nom : Saccharomyces boulardii a ainsi été isolé par Henri Boulard²³ et Lactobacillus reuterii (dont le nouveau nom est Limosilactobacillus reuteri²⁴) par Gerhard Reuter²⁵.

Qu’elles proviennent du lait, des fruits ou du corps humain, les espèces de micro-organismes potentiellement bénéfiques sont étudiées sous toutes les coutures de façon à trouver les souches les plus intéressantes.

• Première étape, on les identifie, suivant les caractéristiques de leur génome. Les microorganismes sont classés. On leur attribue un nom avec un numéro de souche^4,26.
• Deuxième étape, on réduit peu à peu les candidats potentiels en fonction de leurs propriétés bénéfiques comme des actions anti-pathogènes, anti-cholestérol ou encore régulateur du transit intestinal^4,26…
• Troisième étape, on vérifie leur innocuité, c’est-à-dire qu’ils sont sans danger pour la santé ; les chercheurs regardent alors s’ils n’ont pas gènes de résistances aux antibiotiques, de toxine ou ne provoquent pas d’effets indésirables mais aussi si les candidats probiotiques sont capables de survivre dans certaines conditions extrêmes comme le milieu intestinal (température, pH, acides biliaires…)^4,26.
• Quatrième étape, et non des moindres, on valide l’efficacité du probiotique chez l’homme on parle alors d’« essais cliniques » qui devront suivre les recommandations précises des autorités de santé (locales/nationales). C’est à ce stade que le microorganisme testé peut être qualifiées de probiotique^4,26.
• Dernière étape, on s’assure que le probiotique est vivant et à la dose efficace tout au long de la durée vie du produit. Les probiotiques sont ensuite déposés dans une « banque internationale de souches microbiennes »^4,27.

A quoi servent les probiotiques ?

Notre organisme compte plusieurs microbiotes. Le plus important se trouve dans les intestins (c’est la « flore intestinale »), mais il y a aussi un microbiote de la peau, du vagin, de la bouche, des voies respiratoires^28,29… Dans ces microbiotes, des milliards de micro-organismes travaillent en harmonie^28,30. La plupart sont inoffensifs ou bénéfiques à la santé³¹. Certains sont potentiellement pathogènes, autrement dit pourraient provoquer des maladies, mais leur développement est freiné par les micro-organismes « amies »³². Pour différentes raisons, comme une alimentation pas assez saine, un stress, une maladie ou une prise d’antibiotiques, l’équilibre du microbiote peut se rompre : on parle de « dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) »^28,30. La composition du microbiote est altéré, il s’appauvrit, les micro-organismes bénéfiques sont moins abondants, et les pathogènes en profite pour coloniser l’espace et se multiplier³³…

En venant « en renfort » dans le microbiote, les probiotiques peuvent aider celui-ci à maintenir ou retrouver son équilibre, agir sur notre système de défense immunitaire en diminuant l’inflammation, nous protéger en s’attaquant aux pathogènes (sidenote: Pathogène Un pathogène est un microorganisme qui cause, ou peut causer, une maladie. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. ) ou leurs toxines. Et ainsi, à prévenir ou corriger les troubles et maladies liés à une dysbiose^34,35,36. Cependant, selon les souches, les probiotiques ont des modes d’action différents, un effet bénéfique spécifique ne pourra pas être extrapolable d’une souche à une autre³⁷.

Pourquoi prendre des probiotiques ?

Quel bénéfice ? Qu’est-ce que cela m’apporte ?

Les bénéfices des probiotiques sur notre santé sont nombreux. Cependant, suivant l’efficacité que chacune des souches de probiotique a démontré dans des études sur l’homme, ils ont prouvé leur intérêt dans des situations bien précises^5,38 :

• Troubles de l’appareil digestif comme les diarrhées dues aux antibiotiques³⁹, les diarrhées à C. difficile⁴⁰, les gastro-enterites⁴¹, les diarrhées du voyageur (ou « touristas »)⁴², troubles fonctionnels intestinaux (ou « intestin irritable »)^43,44, les troubles de la digestion du lactose²¹, les maladies inflammatoires des intestins (MICI)⁴⁵…,
• Infections respiratoires hivernales⁴⁶,
• Maladies cutanées⁴⁷,
• Infections urinaires⁴⁸,
• Infections vaginales⁴⁹.

Comment sont fabriqués les probiotiques ?

La fabrication des probiotiques exige la maîtrise d'un procédé technique délicat et des contrôles stricts répétés à chaque étape de la chaîne de production. Elle doit en effet garantir au consommateur un produit fini répondant à toutes les normes de qualité et de sécurité. Les micro-organismes probiotiques doivent rester vivants, en nombre suffisant et stable jusqu'à la fin de la durée de conservation du produit, être correctement dosés pour le bénéfice annoncé et être exempts de contaminants^5,6,51. 

Cette infographie est une représentation simplifiée et non exhaustive d’un processus de sélection puis de fabrication de probiotiques avec des exemples théoriques de point de contrôle.

Les différentes étapes de fabrication^6,52:

Ce processus par étape est un exemple simplifié et non exhaustif de fabrication de probiotiques.

A chaque étape de la production - voire même plusieurs fois au cours d’une même étape - des contrôles doivent être réalisés sur les échantillons pour vérifier que le produit est conforme, c’est-à-dire que la qualité et la pureté sont optimales⁶. Il est nécessaire que les micro-organismes soient toujours vivants et sans danger pour leur consommation⁶. Pour que les consommateurs puissent avoir le maximum de confiance dans la qualité de leurs produits, certains laboratoires ont recours, en plus de leurs propres contrôles, à des organismes extérieurs et indépendants qui vérifient que l’ensemble des processus de fabrication et de contrôle qualité sont conformes à la réglementation et aux bonnes pratiques²⁷.

Que nous réserve la science ?

Depuis plusieurs années, la recherche sur le microbiote humain et les probiotiques est en pleine effervescence. Stimulée par les progrès technologiques de la biologie, elle nous apporte de nouvelles connaissances scientifiques, parfois surprenantes, sur les interactions fines et complexes au sein des écosystèmes microbiens. Probiotiques de précision, micro-ARN, consortia de probiotiques, postbiotiques…  La recherche ouvre la voie à des propositions inédites et prometteuses pouvant répondre, aujourd’hui et demain, aux besoins de santé de chacun d’entre nous.  

La science nous a déjà livré quelques-uns des secrets de l’action des probiotiques sur notre santé. On sait aujourd’hui que l’effet bénéfique d’un probiotique est à la fois dépendant de la souche et de certaines caractéristiques de l’individu qui le consomme comme son âge, son alimentation, son état de santé, ses traitements médicamenteux mais aussi son microbiote ⁵⁴. Cet effet peut donc varier entre les personnes ⁵⁵. Ces dernières années, des avancées scientifiques majeures ont été réalisées dans la compréhension des interactions entre les microbiotes et le corps humain. Elles suggèrent que la modulation de ces écosystèmes microbiens pourrait apporter des solutions nouvelles à de grands enjeux de nutrition et de santé ⁵⁶.

Alors comment faire en sorte que les probiotiques de demain soient à la fois plus efficaces, plus ciblés et mieux adaptés au microbiote de chacun ? De nombreuses équipes scientifiques se sont déjà engagées dans ce vaste champ de recherche. Leurs armes pour le défricher :

• Les disciplines « -omics » de la biologie d’aujourd’hui.

Génomique (sidenote: Génomique Etude de l’ensemble des gènes d’un être vivant (génome), y compris les interactions entre les gènes et avec leur environnement. https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/A-Brief-Guide-to-Genomics   ) , transcriptomique (sidenote: Transcriptomique Etude de toutes les molécules d'ARN dans une cellule. L'ARN est copié à partir de morceaux d'ADN et contient des informations pour fabriquer des protéines et remplir d'autres fonctions importantes dans la cellule. La transcriptomique est utilisée pour en savoir plus sur la façon dont les gènes sont activés (leur régulation, leur expression) dans différents types de cellules. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/transcriptomics https://www.nature.com/subjects/transcriptomics ) , protéomique (sidenote: Protéomique Etude des protéines présentes dans une cellule, un tissu ou un organisme (protéome) ou de la structure et du fonctionnement d’une protéine. https://academic.oup.com/chromsci/article/55/2/182/2333796 ) , métabolomique (sidenote: Métabolomique Etude de l’ensemble des métabolites, substances générées par les processus biologiques au cours du métabolisme, elle permet d’en obtenir l’empreinte chimique spécifique. Clish CB. Metabolomics: an emerging but powerful tool for precision medicine. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2015;1(1):a000588.   ) , ⁵⁶…. Ensemble, ces disciplines couvrent l’ensemble des processus et des échanges cellulaires impliqués dans le fonctionnement d’un système de l’organisme, comme le microbiome humain. Quant à la bioinformatique (sidenote: Bioinformatique Analyse des données biologiques par ordinateur Cunningham M, Azcarate-Peril MA, Barnard A et al. Shaping the Future of Probiotics and Prebiotics. Trends Microbiol. 2021;29(8):667-685 ) , elle permet de traiter les énormes volumes de données que ces nouveaux outils génèrent.

• L’identification des organismes clés du microbiote :

Les connaissances scientifiques apportées par ces nouvelles méthodes permettent aux chercheurs de comprendre beaucoup plus finement l’organisation du microbiote : comment il fonctionne, comment les microorganismes interagissent entre eux et avec l’individu qui les héberge ⁵⁶… L’objectif ? Identifier les microorganismes clés pour son équilibre. Les chercheurs peuvent ainsi isoler des souches spécifiques et ciblées selon leurs bénéfices potentiels sur le microbiote et la santé. Ils peuvent aussi observer le mode d’action de ces futurs probiotiques au cœur de leurs cellules, leurs interactions avec le microbiote et la réponse de l’hôte ^54,57.

Des probiotiques de précision pour une médecine personnalisée 

L’ère des « probiotiques de précision » est donc déjà en marche. Et prenant l’avantage sur la variabilité de la réponse de l’hôte, celle des probiotiques personnalisés s’annonce ! En effet, le concept de médecine personnalisée reposant sur la prise en compte des spécificités de chaque patient pour vaincre la maladie, les probiotiques « nouvelle génération » peuvent naturellement s’intégrer dans cette approche par leurs capacités à moduler le microbiote de l’hôte en fonction de ses caractéristiques. ⁵⁴

Les chercheurs imaginent aujourd’hui des moyens d’analyser le microbiote intestinal de toute personne pouvant bénéficier d’un probiotique afin de déterminer préalablement le plus adapté. La mise au point de dispositifs miniaturisés à ingérer avec prélèvement d’un échantillon de la flore afin de le caractériser est déjà envisagée. Les scientifiques estiment également que grâce à la démocratisation médicale du séquençage à haut débit, chacun d’entre nous pourrait bientôt disposer du génome de son microbiote et ainsi obtenir des recommandations « sur-mesure » pour rester en bonne santé grâce à la nutrition, aux probiotiques ou aux prébiotiques. ⁵⁴

Des applications nouvelles de santé publique

Les probiotiques sont aujourd’hui explorés pour répondre à des enjeux de santé publique, en particulier pour des situations où les options thérapeutiques classiques deviennent insuffisantes. Par exemple, face à l’augmentation inquiétante des antibiorésistances dans le monde, des probiotiques aux activités antimicrobiennes ou immunomodulatrices sont étudiés en tant qu’alternative aux antibiotiques. Le potentiel thérapeutique des probiotiques dans d’autres problèmes de santé importants comme l’obésité, les maladies du foie, les problèmes de la fertilité, l’excès de cholestérol ou les troubles de l’humeur, est également testé ⁵⁶ . Enfin, les probiotiques contribueraient à améliorer la prise en charge des cancers : par exemple, certaines souches semblent optimiser les traitements (et/ou réduire leur toxicité) des cancers du côlon, des poumons, des reins… ^60,62 .     

Un pouvoir probiotique décuplé : les consortia

Les probiotiques changent aussi de visage : les scientifiques les expérimentent en groupe… ou en morceaux ! En effet, l’équilibre du microbiote dépend des interactions entre ses microorganismes et plusieurs espèces peuvent être anormalement sous-représentées en cas de dysbiose. Inspirés par les succès de la transplantation fécale (sidenote: Transplantation fécale Cette approche thérapeutique consiste à introduire les selles d’une personne saine dans le tube digestif d'un patient afin de reconstituer sa flore intestinale. Pour le moment, elle n’est autorisée que pour le traitement des infections récurrentes à Clostridioides difficile. Quigley EMM, Gajula P. Recent advances in modulating the microbiome. F1000Res. 2020;9:F1000 Faculty Rev-46. ) qui intègre tout un écosystème bactérien, des chercheurs testent donc actuellement des consortia de probiotiques : des formulations de plusieurs souches agissant en « réseau » et en synergie ⁵⁶ pour un effet thérapeutique défini ⁶⁶ .

Partez à la découverte des microbiotes !

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