Que sait-on déjà à ce sujet ?

La proportion de dénutrition chronique avec ralentissement statural est de 25 % chez les nourrissons qui ont eu préalablement plus de 5 épisodes diarrhéiques. Ces infections intestinales répétées entraînent une EE, entité caractérisée par une atrophie villositaire associant une diminution de la surface intestinale et des capacités d’absorption, une altération de la barrière intestinale et une inflammation de la muqueuse. Des données plus récentes suggèrent qu’une dysbiose du microbiote du tractus digestif haut serait présente dans l’EE.

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

Cette étude a inclus 110 nourrissons âgés en moyenne de 18 mois, originaires de Dhaka, Bangladesh, qui avaient une dénutrition chronique avec retard de croissance, définie par intervention nutritionnelle. Les biopsies duodénales confirmaient une EE chez 80 d’entre eux. Le microbiote d’aspirations duodénales a pu être analysé pour 36 de ces nourrissons ; un groupe de 14 taxa bactériens était présent chez plus de 80 % de ceux-ci et corrélé négativement au rapport taille/âge (r = – 0,049, p = 0,003) (Figure 1). L’étude protéomique des biopsies duodénales a montré une corrélation positive entre ces 14 taxa et 10 protéines dont 2 peptides antimicrobiens, un marqueur de l’inflammation intestinale (LCN2), et négative avec 10 protéines produites par des entérocytes (Figure 2).

Chez les 80 nourrissons ayant une EE prouvée, l’étude protéomique plasmatique a montré une corrélation positive forte avec REG3A et LCN2.

La comparaison du microbiote fécal de nourrissons ayant une EE et de 27 témoins a mis en évidence une augmentation significative des espèces du genre Veillonella, bactéries qui étaient corrélées le plus fortement aux protéines duodénales impliquées dans l’inflammation digestive.

Après avoir cultivé 39 souches bactériennes à partir d’aspirations duodénales de nourrissons ayant une entéropathie environnementale, dont 11 des 14 taxa, celles-ci ont été administrées par gavage oral à des souris nourries avec une alimentation similaire à celle d’un nourrisson de 18 mois de Dhaka. Vingt-trois de ces bactéries étaient retrouvées à une abondance relative > 0,1 % à au moins un niveau du tractus digestif. Les souris témoins recevaient un gavage oral du microbiote caecal de souris conventionnelles. À la différence des souris témoins, il existait chez les souris recevant les bactéries « entéropathie environnementale » un infiltrat inflammatoire de la lamina propria de l’intestin grêle à cellules mononucléées, ainsi que des anomalies épithéliales et des anomalies architecturales avec allongement des cryptes. Ces anomalies avaient une localisation par plaques dans l’intestin grêle mais elles ne touchaient pas le côlon.

Au niveau fonctionnel, les résultats montraient chez ces souris une augmentation des ARNm de peptides anti-microbiens (Reg3b et Reg3g), d’une métalloprotéinase (MMP8) et une diminution des ARNm codant pour des protéines des jonctions serrées. Ces altérations de la réponse immunitaire innée et de la barrière épithéliale pourraient expliquer la translocation systémique de bactéries dans la rate (Escherichia coli et Enteroccocus hirae).

Que sait-on déjà à ce sujet ?

Le syndrome de l’intestin irritable (SII) est un trouble répandu dans le monde caractérisé par une douleur ou un inconfort abdominal récurrent. Principalement observé chez les femmes, le SII est associé à des changements dans la forme ou la fréquence des selles ; et c’est leurs formes qui définiront les sous-types du SII : à constipation prédominante (SII-C), à diarrhée prédominante (SII-D) ou mixte (SII-M).

La pathogenèse du SII implique des modifications de la motilité gastro-intestinale, de la sécrétion intestinale, de l’hypersensibilité viscérale et de la perméabilité intestinale, qui peuvent toutes être modifiées par le microbiome intestinal [2]. De plus, les symptômes du SII sont affectés par le régime alimentaire, la génétique de l’hôte et l’environnement, qui sont également connus pour moduler le microbiome intestinal humain [2]. Les preuves expérimentales soutenant le rôle du microbiome intestinal dans le SII sont basées sur des expériences de transplantation du patient vers des souris gnotobiotiques où sont reproduit certains symptômes associés au SII-C et au SII-D (temps de transit, sensation de douleur, perméabilité intestinale…). Cependant, en l’absence de modèles animaux SII robustes des études sur l’homme sont nécessaires pour découvrir les interactions entre le microbiome intestinal et les voies pathologiques spécifiques à l’homme. Les études humaines sur le SII sont limitées par un échantillonnage transversal le plus souvent et un manque de stratification en sous-groupes de patients, ce qui se reflète par un manque de concordance des résultats obtenus dans le grand nombre d’études sur le microbiome [4].

L’influence bien décrite du transit gastro-intestinal sur le microbiome intestinal augmente encore la variabilité des études. En outre, le SII, comme d’autres troubles gastro-intestinaux chroniques, est caractérisé par des périodes de rémission et d’exacerbation des symptômes, et les échantillons transversaux ne tiennent donc pas compte de la variabilité temporelle de la maladie. Enfin, les différences inhérentes à la physiologie de l’hôte entre les études sur l’homme et l’animal ont été un obstacle à l’avancement de notre compréhension des rôles mécanistiques du microbiome intestinal dans le SII. Les auteurs ont réalisé une étude longitudinale dans des sous-groupes de patients avec SII, intégrant des mesures multi-omiques, y compris le métagénome microbien, le transcriptome de l’hôte et le méthylome avec évaluation des fonctions de l’hôte. Cela a permis d’identifier des mécanismes spécifiques au sous-type de SII, induits par un métabolisme microbien altéré, qui correspondait à des changements simultanés dans la physiologie de l’hôte.

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

Ici, les auteurs ont conduit une étude prospective observationnelle longitudinale avec analyse multi-omique portant sur le microbiome intestinal et l’hôte. Des sujets sains ont été comparés à des patients avec SII-C et SII-D. Un total de 77 participants ont fourni au moins un échantillon de selles (au total 474 échantillons de selles ont été obtenus), et 42 participants ont eu une sigmoïdoscopie permettant d’obtenir des biopsies du côlon. Pour identifier les facteurs microbiens déterminant les symptômes spécifiques des sous-types de SII, un séquençage métagénomique et une analyse métabolomique a été réalisée sur les échantillons de selles. Une analyse métabolomique et les mesures des cytokines ont été réalisées sur les échantillons de sérum. Enfin, un séquençage 16S, et des analyses du métabolome, du transcriptome et du méthylome ont été réalisées sur les biopsies coliques. Les auteurs ont identifié des différences dans la composition et la diversité du microbiote intestinal entre les sujets sains et les patients SII-C ou SII-D. L’analyse métabolomique des selles a révélé une augmentation de la tryptamine, un métabolite du tryptophane produit par certaines bactéries intestinales, chez les patients avec SII-D (Figure 1). La tryptamine ayant un effet d’accélération du transit par une action sur le récepteur à la sérotonine 5-HT4, pourrait ainsi jouer un rôle dans le phénotype de ces patients. De manière similaire, la proportion d’acide biliaire primaire était plus élevée chez les patients avec SII-D, témoignant d’un défaut de transformation par le microbiote. Des expériences in vitro suggéraient que les acides biliaires primaires augmentent la sécrétion colique et pourraient donc aussi participer au phénotype. Enfin, l’intégration des données multi-omiques a identifié un nouveau mécanisme potentiel dans le SII. Les résultats suggèrent qu’il existe chez les patients SII une dégradation accrue des nucléotides puriques, et notamment de l’hypoxanthine, par le microbiote et l’hôte, ce qui induit un stress au niveau colique. Cela conduirait à une réponse compensatrice avec augmentation de la récupération des purines. Les faibles niveaux de nucléotides puriques pourraient entraîner une diminution de l’état d’énergie épithéliale et de la capacité à réparer la muqueuse, pouvant en partie jouer un rôle dans la physiopathologie du SII.

Quelles conséquences en pratique ?

Ces données suggèrent un rôle du microbiote intestinal dans la physiopathologie du SII avec des différences entre le SII-C et le SII-D. D’autre part, ces résultats pointent vers le potentiel rôle d’un défaut en nucléotides puriques, notamment via une surconsommation d’hypoxanthine par le microbiote et les cellules de l’hôte. Ces résultats ouvrent la voie vers des traitements stimulant la production d’hypoxanthine microbienne ou inhibant la xanthine oxydase localement dans l’intestin.

Tuberculose et microbiote intestinal

^{Eribo OA, du Plessis N, Ozturk M, et al. The gut microbiome in tuberculosis susceptibility and treatment response: guilty or not guilty? Cell Mol Life Sci 2020 ; 77 : 1497-509.}

Sur l’ensemble des personnes infectées par Mycobacterium tuberculosis (MT) dans le monde, 5 à 10 % développent une forme active de tuberculose (TB). Des données récentes montrent que la dysbiose intestinale induite par le traitement pourrait être impliquée dans le développement de la maladie en affaiblissant la protection immunitaire contre MT. Cette revue résume les éléments expliquant comment le microbiote intestinal et l’immunité pulmonaire pourraient être liés pendant la maladie, et comment la dysbiose induite par l’antibiothérapie antituberculeuse au long cours pourrait favoriser la réinfection par MT ou la recrudescence de la TB après une guérison. Les auteurs indiquent également que des biosignatures bactériennes pourraient aider à distinguer les sujets sains des patients atteints de TB active.

Régime cétogène, microbiote intestinal et réponses immunitaires

^{Ang QY, Alexander M, Newman JC, et al. Ketogenic diets alter the gut microbiome resulting in decreased intestinal Th17 cells. Cell 2020 ; 181 : 1263-75.}

Le régime cétogène (RC), très pauvre en glucides et riche en lipides, est utilisé dans l’épilepsie réfractaire chez l’enfant et certaines données soutiennent son utilisation dans le diabète et l’obésité, mais on ne connaît toujours pas précisément ses conséquences métaboliques et immunitaires. Les auteurs ont étudié l’impact du RC sur le microbiote intestinal de sujets humains et de souris à l’aide d’analyses métagénomiques et métabolomiques et ils l’ont comparé à l’impact d’un régime riche en lipides : plusieurs espèces de bifidobactéries ont été réduites et l’augmentation du ratio Firmicutes/Bacteroidetes induite par le régime riche en lipides s’est inversée. Les taux plasmatiques accrus de b-hydroxybutyrate inhibent la croissance des bifidobactéries. Le RC a réduit l’accumulation de cellules Th17 pro-inflammatoires dans le tissu adipeux des souris et a inhibé l’induction des cellules Th17 intestinales.

Rôle du microbiote cutané dans les démangeaisons

Kim HS, Yosipovitch G. The Skin Microbiota and Itch: Is There a Link? J Clin Med 2020 ; 9 : 1190.

Les auteurs analysent le rôle du microbiote cutané dans la pathogenèse des démangeaisons. La sensation de démangeaisons est médiée par l’activation de fibres nerveuses épidermiques (pruricepteurs) par des médiateurs chimiques issus d’une interaction complexe entre les kératinocytes (KC), les cellules inflammatoires, les terminaisons nerveuses et le microbiote cutané, transmettant ainsi les signaux de la démangeaison au cerveau. La dysbiose cutanée est caractérisée par la production de protéases, de PAMP (pathogen-associated molecular patterns, motifs moléculaires associés aux pathogènes) et de toxines qui endommagent la barrière cutanée. La dégranulation mastocytaire induite par la toxine delta déclenche une inflammation et des démangeaisons. Le microbiote cutané et le cerveau communiquent via des substances neurochimiques (acétylcholine, histamine, catécholamines, corticotropine) qui proviennent du microbiote cutané. Le stress intensifie les démangeaisons par l’intermédiaire de l’axe peau-cerveau, où l’amygdale semble moduler la sensation de démangeaisons via des signaux microbiens. Le stress chronique augmente la production de cortisol et active directement les bactéries cutanées en augmentant la virulence des pathogènes cutanés, ce qui entraîne un affaiblissement de la barrière cutanée et une aggravation de la sensation de démangeaisons. Les auteurs concluent que les cosmétiques et les médicaments administrés par voie transdermique qui modulent le microbiote cutané pourraient améliorer les démangeaisons.

Microbiote cutané et psoriasis

Quan C, Chen X-Y, Li X, et al. Psoriatic lesions are characterized by higher bacterial load and imbalance between Cutibacterium and Corynebacterium. J Am Acad Dermatol 2020 ; 82 : 955-61.

Les auteurs ont analysé le microbiote dans les lésions psoriasiques et la peau saine chez des patients atteints de psoriasis vulgaire (PS) et des témoins en bonne santé par PCR quantitative et séquençage de l’ARNr 16S. Dans les lésions de PS, la charge bactérienne était plus élevée et la diversité était plus faible que dans la peau saine des patients et celle des témoins. On a observé dans les lésions une réduction de Cutibacterium (Cu) et une augmentation de Corynebacterium (Cr). Par rapport à la peau saine des patients, le ratio Cr/Cu + Cr était plus élevé dans les lésions. Ces résultats indiquent que le PS était la principale cause du déséquilibre entre Cu et Cr entre les lésions et la peau saine ou les témoins. La charge en Cr était corrélée à la sévérité des lésions de PS, alors que la charge en Cu a montré une corrélation avec l’anormalité de la capacitance de la peau. Cette étude suggère que le microbiote cutané pourrait jouer un rôle significatif dans la pathogenèse du PS.

Dysbiose vaginale et échecs d'implantation à répétition

Fu M, Zhang X, Liang Y, et al. Alterations in vaginal microbiota and associated metabolome in women with recurrent implantation failure. mBio 2020 ; 11 : e03242-19.

Les échecs d’implantation à répétition (EIR) sont définis par l’absence de grossesse clinique après le transfert d’au moins quatre embryons de bonne qualité chez une femme âgée de moins de 40 ans. Des facteurs embryonnaires et utérins ou des maladies systémiques maternelles peuvent être à l’origine des EIR, mais chez certaines femmes, l’étiologie ne peut être identifiée. Les auteurs se sont concentrés sur le microbiote vaginal et le métabolome des femmes présentant des EIR. Ils ont constaté que ces dernières souffraient de dysbiose vaginale et avaient des bactéries plus diversifiées et abondantes avec une augmentation de nombreuses bactéries anaérobies et aérobies qui pourraient être liées, respectivement, à une vaginose bactérienne et à une vaginite aérobie ou à une infection urinaire. À l’inverse, leur microbiote vaginal présentait une diminution du genre Lactobacillus (LB), la quantité de L. iners était réduite et L. crispatus était l’espèce la plus abondante dans le groupe EIR. L’augmentation de la diversité bactérienne vaginale, la déplétion en LB et les modifications métaboliques liées pourraient constituer des biomarqueurs pour prédire le risque d’EIR.

Rôle du microbiote vaginal dans les infections urinaires

Lewis A, Gilbert NM. Roles of the vagina and the vaginal microbiota in urinary tract infection: evidence from clinical correlations and experimental models. GMS Infect Dis 2020 ; 8 : Doc02.

Cette revue résume le rôle joué par le microbiote vaginal dans les infections urinaires (IU). En effet, de plus en plus d’éléments indiquent que le vagin pourrait servir de réservoir aux bactéries uropathogènes et augmenter la prédisposition aux IU. Escherichia coli est la cause la plus fréquente d’IU et peut coloniser le vagin, phénomène pouvant être accentué si la colonisation vaginale par Lactobacillus (LB) est réduite. Certaines bactéries vaginales sont fréquemment détectées dans les urines mais leur caractère uropathogène est sous-évalué car elles sont difficiles à détecter en pratique clinique de routine. Par exemple, la vaginose bactérienne (VB) est caractérisée par la présence de bactéries anaérobies à Gram négatif et d’espèces appartenant aux phyla Actinobacteria et Firmicutes, associée à une réduction de LB, et les patientes atteintes de VB présentent un risque plus élevé d’IU. Gardnerella vaginalis est détectée dans la VB et peut causer une IU aiguë ou récidivante. Les streptocoques du groupe B pourraient être à l’origine à la fois d’une vaginite aérobie et d’une IU. Pour finir, certaines bactéries vaginales pourraient pénétrer dans les voies urinaires et y transiter brièvement, causer une immunomodulation ou des lésions et déséquilibrer les interactions hôte-pathogène influençant ainsi l’issue de l’uropathogenèse.

Microbiote et cancer colorectal

Troisième cancer le plus fréquent chez l’homme, le cancer colorectal sporadique (CCR) se développe suite à des interactions entre l’hôte et l’environnement, et le MI pourrait être impliqué [1]. Le Pr Sobhani a présenté les résultats d’une étude qui s’est intéressée aux liens entre les mécanismes épigénétiques favorisés par des bactéries du MI dans la survenue des CCR [2]. Des souris transplantées avec des selles de patients atteints de CCR ont développé des lésions coliques précancéreuses, associées à une augmentation des gènes hyperméthylés. Les donneurs avec un CCR présentaient des anomalies de méthylation de certains gènes promoteurs associées à une dysbiose intestinale. En utilisant les signatures microbiennes et épigénétiques identifiées, une étude pilote (n = 266) a été menée chez l’homme afin de mettre au point un test sanguin pour le diagnostic de CCR. Un index cumulé de méthylation (CMI, mesurant le niveau d’hyperméthylation de 3 gènes) a été identifié comme facteur prédictif de la survenue de CCR. Ces résultats ont été validés dans une cohorte prospective de 1 000 patients. La dysbiose intestinale des patients avec un CMI positif était caractérisée par une augmentation d’espèces bactériennes prométhylatrices. Ces travaux indiquent que la dysbiose intestinale associée au CRC pourrait favoriser la carcinogenèse du côlon via une dérégulation de la méthylation de certains gènes. Le taux cumulé d’hyperméthylation (CMI) et/ou les bactéries pro-méthylatrices pourraient ainsi devenir des marqueurs diagnostiques ou être utilisés dans l’évaluation des effets des traitements modulateurs du MI dans le CCR.

Un nouveau marqueur de dysbiose dans la maladie de Crohn

Dans une étude coordonnée par le Pr Seksik, les auteurs ont étudié le rôle de la MAM (molécule anti-inflammatoire du microbiote, produite par Faecalibacterium prausnitzii et diminuée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, MC [3]) comme biomarqueur de dysbiose intestinale et aide au diagnostic de MC. Les auteurs montrent que la perte de MAM est associée au diagnostic de la MC. Cette étude préliminaire réalisée sur un petit nombre des patients (24 patients en poussée, 24 en rémission et 12 témoins sains) ouvre la voie du diagnostic de la MC basé sur le MI, mais ces résultats préliminaires devront être validés dans des cohortes indépendantes.

Thérapeutique dans les MICI

On sait que les bactéries détectent et répondent à des signaux environnementaux (aptitude appelée « Quorum Sensing »). Parmi les molécules de ce système, la 3-oxo-C12:2 est diminuée chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), et cette diminution semble corrélée à la dysbiose intestinale observée [4]. Dans une étude présentée par D. Aguanno, les auteurs ont étudié l’impact de cette molécule sur les cellules épithéliales de l’intestin et ont montré que celle-ci ne modifie pas la perméabilité paracellulaire mais atténue les altérations des jonctions serrées induites par les cytokines pro-inflammatoires. Dans une deuxième étude, Coquant et al. montrent que la 3-oxo-C12:2 exerce un effet anti-inflammatoire sur les cellules immunitaires, en partie médié par le récepteur T2R138. Ainsi, cette molécule pourrait avoir des effets protecteurs sur la barrière intestinale, moduler la réponse inflammatoire et donc représenter une nouvelle piste thérapeutique dans les MICI.

Que sait-on déjà à ce sujet ?

Le microbiote intestinal des nouveau-nés est caractérisé par une plus faible diversité bactérienne et une proportion plus importante de bactéries pathogènes. En outre, leur système immunitaire intestinal est immature. Ces deux facteurs altèrent la barrière épithéliale intestinale et favorisent la production de médiateurs pro-inflammatoires.

L’entérocolite ulcéro-nécrosante (ECUN) est une atteinte ischémique et inflammatoire digestive qui affecte les nouveau-nés prématurés. La physiopathologie de l’ECUN est encore mal connue mais une dysbiose intestinale est présente, de même qu’un processus inflammatoire. L’utilisation d’antibiotiques et d’anti-acides favorise la dysbiose et augmente aussi le risque de survenue d’ECUN.

D’autres atteintes ischémiques et inflammatoires peuvent aussi affecter les nouveau- nés, comme le volvulus du grêle et les perforations localisées digestives.

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

Cette étude pilote monocentrique a caractérisé le MF et le MM ainsi que les cellules mononucléées de la lamina propria et les cytokines pro-inflammatoires de deux groupes de nouveau-nés à terme ou prématurés. Sept enfants avaient une ischémie intestinale étendue (IIE) (5 ECUN, 1 volvulus du grêle et 1 ischémie colique totale) et 7 enfants une ischémie intestinale localisée (IIL) (4 perforations isolées et 3 atrésies intestinales). Le MF de 9 nouveau-nés à terme a été utilisé comme contrôle. Le MM des nouveau-nés ayant une IIE, en comparaison de ceux ayant une IIL, contient : plus de Proteobacteria (p = 0,049) et moins de Bacteroidetes (p = 0,007) et de Verrucomicrobia (p = 0,01) (Figure 1) ; moins de Bacteroides, Lachnospiracee, Ruminococcaceae et Akkermansia muciniphila (p < 0,05).

Le MF a une diversité (index de Shannon) plus faible chez les IIE que chez les IIL (p = 0,01). L’abondance relative est similaire au MM entre IIE et IIL pour les Proteobacteria et Firmicutes (p < 0,05). De même, on retrouve une distribution bactérienne avec plus d’Enterobacteriaceae chez les IIE et plus de Ruminococcaceae, Bacteroides, Lachnospiracee et Staphylococcaceae chez les IIL.

Le groupe IIE a une augmentation des lymphocytes B, T et NK (Natural Killer), notamment des lymphocytes T CD3+, TH17 (Figure 2A) et une diminution des lymphocytes T régulateurs (Tregs), avec une augmentation des cellules exprimant le TNFa (Figure 2B) et l’INFg (Figure 2C).

Quelles conséquences en pratique ?

Cette étude pilote confirme que la faible diversité bactérienne et la prédominance d’Enterobacteriaceae sont des facteurs de risque d’ECUN, de même que la réduction des taux d’A. muciniphila. Une correction de cette dysbiose pourrait permettre de modifier le déséquilibre TH17/Tregs et de réduire la production de médiateurs de l’inflammation (TNFa et INFg).

Que sait-on déjà à ce sujet ?

Le cholestérol est une molécule biologique clé qui fonctionne comme un composant structurel de toutes les membranes cellulaires animales et est un précurseur des hormones stéroïdes, de la vitamine D et des acides biliaires. Deux sources principales de cholestérol influencent sa concentration dans le sérum : le cholestérol endogène synthétisé dans le foie et le cholestérol exogène dérivé de composants alimentaires d’origine animale (Figure 1). Le cholestérol synthétisé dans les hépatocytes est transporté vers la vésicule biliaire et est ensuite sécrété dans l’intestin grêle avec d’autres sels biliaires. Dans l’intestin, le cholestérol biliaire (~ 1-2 g/jour) se mélange au cholestérol alimentaire (~ 0,2-0,4 g/jour dans le régime alimentaire américain moyen), et les deux sources sont finalement transportées dans les entérocytes pour être conditionnées en particules de lipoprotéines et sécrétées dans le plasma. L’hypercholestérolémie est un facteur de risque des maladies cardiovasculaires (MCV), qui sont à l’origine d’un quart de tous les décès dans les pays industrialisés.

La réduction du transport du cholestérol dans l’intestin est une stratégie cliniquement validée pour abaisser le taux de cholestérol sérique. Une gamme de bactéries intestinales métabolisent et modifient les molécules alimentaires et dérivées de l’hôte dans l’intestin grêle. Étant donné que les deux sources de cholestérol traversent cet environnement, le microbiote intestinal pourrait influencer les taux de cholestérol sérique. En effet, le transfert de microbiote de donneurs humains avec des taux sériques élevés de cholestérol peut transmettre ce phénotype hyperchlolestérolémique chez la souris [2, 3]. D’autres études ont rapporté que l’administration d’espèces bactériennes particulières peut avoir des effets hypocholestérolémiants [4]. Cependant, les mécanismes précis sous-tendant ces observations sont actuellement inconnus. Le microbiote intestinal pourrait exercer des effets hypocholestérolémiants en métabolisant le cholestérol intestinal en coprostanol (Figure 1), qui réduirait la quantité de cholestérol absorbée par l’intestin.

On sait depuis le début des années 1900 que cette transformation dépendante du microbiote se produit chez l’homme. Plusieurs bactéries intestinales générant du coprostanol avec des caractéristiques physiques et biochimiques similaires ont été signalées à partir de diverses sources, notamment des rats, des babouins et des humains. Cependant, la plupart de ces souches ne sont actuellement pas disponibles et n’ont jamais été séquencées. Les premiers travaux ont montré que la formation de coprostanol par ce groupe de bactéries intestinales passe par une voie de réduction indirecte impliquant l’oxydation initiale du cholestérol (1) en cholesténone (2), suivie de la réduction de la double liaison D4,5 pour former la coprostanone (3), et re-réduction ultérieure de la cétone pour générer du coprostanol (4) (Figure 1). Les enzymes bactériennes responsables de ce métabolisme n’ont jamais été identifiées. Plus récemment, d’autres rapports ont impliqué d’autres bactéries intestinales phylogénétiquement diverses dans la formation du coprostanol [5]. Alors que les efforts visant à élucider comment le métabolisme microbien intestinal du cholestérol affecte le taux de cholestérol sérique humain s’étendent sur plus de 100 ans, les éléments mécanistiques sont restés insaisissables en raison d’une compréhension limitée des bactéries intestinales, gènes et enzymes responsables de la formation du coprostanol.

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

Les auteurs ont utilisé une stratégie multidisciplinaire pour la découverte d’enzymes bactériennes intestinales. Cette stratégie, basée sur des corrélations entre données de métagénomique et de métabolomique provenant de cohortes humaines existantes, a permis d’identifier et de caractériser une famille étendue d’enzymes de cholestérol déshydrogénase à partir d’un groupe de bactéries intestinales non cultivées qui interviennent dans le métabolisme du cholestérol en coprostanol. Tout d’abord, l’enzyme responsable de la première étape de dégradation du cholestérol, nommé ismA, a été identifiée dans Eubacterium coprostanoligenes, une bactérie déjà connue pour cette fonction. L’analyse des données de séquençages sur cohortes humaines a ensuite permis d’identifier des enzymes homologues dans un groupe de bactéries anaérobies non cultivées. La présence de ces gènes ismA dans le microbiome était associée à la présence de coprostanol dans les selles et à une réduction fécale des taux de cholestérol. Enfin, pour démontrer le potentiel de ces bactéries à influencer la santé humaine, les auteurs montrent que la présence de gènes ismA dans les métagénomes humains est associée à une diminution des concentrations de cholestérol total dans le sérum, comparable aux effets observés à partir de variants des gènes humains impliqués dans l’homéostasie lipidique.

Quelles conséquences en pratique ?

Ensemble, ces résultats confirment le rôle du métabolisme bactérien intestinal dans la modulation des niveaux de cholestérol de l’hôte dans l’intestin mais, plus important, aussi au niveau systémique. Ces travaux ouvrent la voie à l’utilisation du microbiote intestinal comme biomarqueur prédictif du risque d’hypercholestérolémie et jettent les bases d’interventions thérapeutiques ciblées sur le microbiote.

La menace constante liée aux infections respiratoires d’origine virale

Les infections des voies respiratoires d’origine virale constituent une préoccupation majeure à l’échelle planétaire. En effet, elles entraînent des problèmes considérables sur les plans socio-économique et sanitaire. Malgré des campagnes vaccinales et les traitements antiviraux, l’infection par le virus grippal (influenza) reste la plus impactante quant au nombre d’individus infectés (5 à 10 % de la population mondiale) et de décès (> 600 000 par an). Parallèlement aux épidémies annuelles, la grippe est également responsable de pandémies tous les 10 à 20 ans. La plus connue est la grippe espagnole de 1918- 1919 (50 millions de décès), la plus récente est la grippe pandémique de 2009 à H1N1 (surmortalité de 400 000 décès) [1]. Les pandémies ne se limitent pas à la grippe, comme en témoigne l’exemple de la COVID-19 [2]. La fréquence accrue des pandémies survenues au cours des dernières décennies est particulièrement préoccupante. Ce phénomène s’explique en partie par les changements climatiques et les pratiques humaines.

Rôle du microbiote intestinal dans la santé et les maladies

Le microbiote intestinal joue un rôle crucial en santé humaine et il est déterminant dans le contrôle des infections, dont les infections respiratoires [3, 4]. De nombreux facteurs peuvent modifier la diversité et la composition du microbiote intestinal, conduisant à une dysbiose. Parmi ces facteurs, des situations pathologiques telles que des infections et des troubles inflammatoires ou métaboliques chroniques peuvent entraîner une profonde modification de la composition du microbiote intestinal et de sa fonction. La dysbiose intestinale influence l’évolution des maladies, même celles affectant d’autres organes comme le poumon [3, 4]. Nous récapitulons ci-dessous les effets des infections respiratoires aiguës d’origine virale sur le microbiote intestinal.

Les infections virales des voies respiratoires entraînent une dysbiose intestinale

Des études chez l’homme ont montré la présence d’une dysbiose intestinale lors de l’infection grippale. L’abondance relative d’Actinobacteria, Erysipelotrichea, Clostridia et des producteurs de butyrate (familles des Lachnospiraceae et Ruminococcaceae) diminuent chez les patients H1N1. En revanche, les agents pathogènes opportunistes tels que Escherichia-Shigella et Prevotella se développent [5]. Dans des modèles expérimentaux (souris), une dysbiose intestinale transitoire survient également, avec un pic à 5 à 7 jours après l’infection [6-9]. On observe des changements aux niveaux taxonomiques sans modification de la diversité alpha. L’infection réduit la croissance de bactéries bénéfiques pour la santé telles que Lactobacilli ou Bifidobacteria, et des bactéries filamenteuses segmentées. De nombreuses espèces capables de transformer par fermentation les fibres alimentaires en acides gras à chaîne courte (AGCC) sont affectées. La production des AGCC chute drastiquement pendant l’infection grippale [9]. La diminution de la fréquence relative des bactéries commensales bénéfiques s’accompagne d’une prolifération des bactéries délétères, notamment Gammaproteobacteria (Escherichia coli) et Verrucomicrobia (du genre Akkermansia) et Ruminococcus, ces dernières étant capables de dégrader le mucus intestinal. Des travaux récents montrent que l’infection par le SARS-CoV-2 (l’agent de la COVID-19) déclenche également des modifications du microbiote intestinal chez l’homme avec notamment une réduction de la fréquence des producteurs de butyrate tels que plusieurs genres bactériens appartenant aux familles Ruminococcaceae et Lachnospiraceae (Roseburia) [5, 10]. En revanche, une proportion relative significativement plus élevée de bactéries pathogènes opportunistes comprenant Streptococcus (de la classe Bacilli), Rothia et Actinomyces a été observée. Il convient de noter qu’une prolifération de pathogènes opportunistes fongiques (Aspergillus et Candida spp.) a également été décrite chez les patients atteints de COVID-19 [11]. De manière générale, les infections respiratoires d’origine virale entraînent un appauvrissement des bactéries commensales bénéfiques et une augmentation des bactéries opportunistes délétères. Les changements putatifs de la structure du microbiote intestinal, de sa composition et de son activité fonctionnelle pourraient constituer des biomarqueurs de la sévérité de la maladie.

Mécanismes entraînant une dysbiose intestinale

Les causes de la dysbiose intestinale survenant lors des infections respiratoires d’origine virale sont probablement multiples. Elles peuvent comprendre la libération de cytokines inflammatoires et la réduction de la prise alimentaire (Figure 1). L’infection induit une perte de poids importante due à une perte de l’appétit. Des expériences de transfert de flore fécale indiquent clairement qu’une baisse rapide de l’absorption de nourriture reproduit les modifications du microbiote intestinal observées lors de la grippe [8]. Des preuves récentes suggèrent un rôle du TNFa dans la dysbiose associée à l’inappétence lors d’infections respiratoires d’origine virale [12]. Les interférons de type I et de type II, essentiels pour assurer la réponse antivirale de l’hôte, jouent également un rôle dans la dysbiose intestinale [5,6].

L’hypoxie (une caractéristique de l’infection respiratoire aiguë d’origine virale), les modifications au niveau du système nerveux entérique et la dérégulation de la réponse immunitaire locale pourraient aussi participer à la dysbiose intestinale [13] (Figure 1). Dans le cas de la COVID-19, parallèlement à ces mécanismes, la réplication virale locale est susceptible de jouer un rôle dans la dysbiose intestinale. L’enzyme de conversion de l’angiotensine II (ACE2), le récepteur du SARS-CoV-2, est essentielle pour maintenir l’écologie microbienne de l’intestin. Il a été montré que l’infection par le SARS-CoV-2 altère l’expression d’ACE2, ce qui pourrait perturber la composition et les fonctions du microbiote intestinal [13].

Conséquences d’une dysbiose intestinale sur les évolutions secondaires

La dysbiose intestinale observée lors des infections respiratoires d’origine virale a des conséquences locales et distales. Elle pourrait contribuer de façon importante à la sévérité de la maladie et à une évolution fatale (Figure 2). Les patients présentant une infection respiratoire d’origine virale peuvent développer des symptômes de type gastro-entérite tels que des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et des diarrhées. Les modifications du microbiote intestinal peuvent expliquer ces troubles. Il est également probable que la modification du microbiote intestinal joue un rôle dans l’inflammation locale et dans la rupture de l’intégrité de la barrière intestinale [6]. Cette rupture de barrière pourrait augmenter les concentrations d’endotoxines dans le sang, déclenchant une inflammation, une surproduction de cytokines et des dysfonctionnements pulmonaires [14]. Les infections respiratoires aiguës d’origine virale peuvent entraîner des infections entériques secondaires et une septicémie. La dysbiose intestinale et la diminution des AGCC pourraient être importantes dans ce contexte. En effet, les AGCC jouent un rôle essentiel dans l’homéostasie, l’intégrité de la barrière intestinale et le contrôle des agents pathogènes entériques [15]. Parallèlement aux troubles locaux, nos données récentes montrent que la dysbiose intestinale peut entraver à distance les défenses de l’hôte au niveau pulmonaire [9] (Figure 2). À l’homéostasie, le microbiote intestinal arme les poumons contre les infections bactériennes, en partie en renforçant l’activité bactéricide des macrophages alvéolaires [16].

Pendant une grippe, cet axe est modifié et des bactéries opportunistes envahissent les poumons. Cela entraîne une surinfection bactérienne, une cause majeure de décès lors des épidémies et pandémies grippales [1]. Nous avons montré que la réduction de la production d’acétate (un AGCC majeur) par le microbiote intestinal est en partie responsable de cet effet [9]. Pour conclure, la dysbiose provoquée par l’infection respiratoire virale pourrait participer aux symptômes gastro-intestinaux et à la sévérité de la maladie, dont les surinfections bactériennes. Pouvons-nous exploiter l’axe intestin-poumon pour mieux contrôler la sévérité des infections respiratoires virales et réduire le taux de mortalité ?

Perspectives interventionnelles

Le microbiote intestinal est essentiel dans les défenses pulmonaires contre les infections respiratoires. Des stratégies interventionnelles ciblant les bactéries commensales de l’intestin pourraient donc être développées pour armer de façon préventive les poumons contre les agents pathogènes. Cette approche permettrait de protéger le microbiote des perturbations associées aux infections virales (Figure 3). Cela est particulièrement vrai chez les individus qui présentent un déséquilibre général du microbiote intestinal, tels que les personnes âgées et les individus présentant des comorbidités, plus sensibles aux infections.

Des approches telles que (i) des compléments alimentaires enrichis en fibres végétales destinés à nourrir nos micro-organismes bénéfiques et (ii) la supplémentation en probiotiques pourraient être pertinentes. Ces stratégies, en particulier lorsqu’elles sont personnalisées (c’està- dire basées sur l’analyse du microbiote intestinal dans la population « à risque ») pourraient améliorer les paramètres cliniques et accélérer la récupération des patients souffrant d’infections virales. Les probiotiques tels que certaines bifidobactéries et Lactobacillus spp. peuvent réduire la gravité de la grippe bien que les mécanismes soient encore peu compris [17]. Sujet d’actualité, une étude récente a montré qu’une bactériothérapie orale, en combinaison avec le traitement médicamenteux classique, pourrait améliorer le devenir des patients atteints de la COVID-19 [18].

Microbiote intestinal et barrière intestinale

Le microbiote intestinal constitue une première barrière pour protéger la muqueuse intestinale des pathogènes. Cet écosystème complexe habite de manière stable le tractus gastro-intestinal et limite l’accès aux niches de l’intestin ainsi qu’aux nutriments nécessaires à la multiplication des bactéries exogènes à celui-ci par le phénomène de « résistance à la colonisation » [1] (Figure 1). Les entérocytes, qui assurent une barrière physique entre la lumière intestinale et l’hôte, absorbent l’eau et les nutriments, et sécrètent des peptides antimicrobiens PAMs (RegIIIg, b-defensins et cathelicidin) [2]. Grâce à la reconnaissance des motifs moléculaires associés aux micro-organismes (Microbe-Associated Molecular Patterns, MAMPs) par des récepteurs spécifiques (dont les Toll-Like-Receptors, TLR), ces cellules seront capables de transduire le signal en cytokines et chemokines pour signaler une infection et recruter les cellules immunitaires (Figure 2). Les cellules de Paneth participent à la résistance à la colonisation en sécrétant également des PAMs (lysosyme, a-defensins, RegIIIg) [2]. Les cellules caliciformes – sécrétrices de mucus – et les cellules M ont la capacité de faire passer des antigènes intacts et captés au hasard dans la lumière intestinale provenant des bactéries commensales ou des pathogènes ou des antigènes alimentaires. Ceux-ci seront ensuite apprêtés par les cellules dendritiques (CD) et présentés aux cellules de l’immunité adaptative. Cette fonction est primordiale pour la tolérance intestinale et l’induction des réponses immunitaires mucosales [2] : une balance entre des réponses pro- et anti-inflammatoires s’opère donc en permanence (Figure 2). Cela a été notamment démontré dans des modèles murins de colite induite et chez des souris déplétées en récepteurs TLR : l’absence de microbiote ou de reconnaissance de celui-ci réduit la prolifération des cellules épithéliales intestinales ou la réparation de la barrière [2]. Enfin, le mucus assure aussi une protection en capturant les PAM qui vont maintenir les pathogènes éloignées de l’épithélium. Dans un modèle de souris déficiente en Muc2 (gène codant pour une des protéines composant le mucus), on observe une augmentation de la translocation de bactéries commensales et ces animaux développent des maladies inflammatoires intestinales [3].

Dialogue entre le microbiote intestinal et le système immunitaire inné

Parmi les acteurs du système immunitaire inné qui participent à l’homéostasie intestinale, les cellules présentatrices d’antigènes (CPA), tels que les macrophages (Mj) et les CD ont un rôle majeur. Les Mj et les CD synthétisent l’IL-10 et favorisent ainsi la différenciation en Treg [4] ainsi que la maturation des lymphocytes Th17 via l’implication de bactéries commensales : les bactéries segmentées filamenteuses (Segmented Filamentous Bacteria, SFB). Celles-ci ont la particularité d’adhérer aux cellules épithéliales intestinales entrainant une active stimulation du système immunitaire [5] (Figure 3). Une étude montre que la colonisation de souris par ces SFB induit la différenciation de Th17 et exerce ainsi une protection vis-à-vis de Citrobacter rodentium (équivalent murin des EPEC et EHEC). Cette protection serait attribuée à la capacité des SFB à stimuler la synthèse d’IL-22 par Th17, cytokine connue pour stimuler la synthèse des PAM [6]. Les CD, quant à elles, sont capables, grâce à une extension de leurs dendrites entre les cellules épithéliales, de phagocyter des bactéries présentes dans la lumière intestinale. Ces bactéries commensales sont ensuite transportées jusqu’aux ganglions lymphatiques mésentériques pour induire la production d’IgA sécrétées par les plasmocytes [1]). Les cellules lymphoïdes innées (Innate Lymphoid Cells, ILC) jouent également un rôle important dans l’homéostasie intestinale, lié à leur capacité à initier et orienter les réponses immunes intestinales. Plus particulièrement, les ILC de type 3 (ILC3) ont une place à part dans l’interaction avec le microbiote intestinal. Au travers de synthèse d’IL-22, ces cellules stimulent la production de mucus, de PAM ainsi que la sécrétion de chemokines et le recrutement de cellules polymorphonucléaires (PMN) (Figure 2) [1].

Dialogue entre le microbiote et le système immunitaire adaptatif

La maturation finale du système immunitaire adaptatif se caractérise par le peuplement de la muqueuse intestinale par des
lymphocytes matures effecteurs T pro-inflammatoires (Th17), anti-inflammatoires (Treg) et des lymphocytes B (Figure 2). En dehors des effets sur les macrophages et la différenciation des Th17, les SFB stimulent également le développement des organes lymphoïdes et participent à la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d’IgA qui vont contenir les bactéries pathogènes dans le mucus [5]. D’autres bactéries commensales peuvent stimuler les réponses immunitaires adaptatives : un mélange de 17 souches de Clostridia, isolée d’un échantillon fécal humain et introduit chez la souris induit une réponse anti-inflammatoire en stimulant les Treg [7]. Faecalibacterium prausnitzii a aussi été identifié pour son action anti-inflammatoire in vitro et in vivo en agissant sur le facteur NF-kB, les CD et Mj qui sécrète de l’IL-10 et favorise la différenciation des Treg au détriment des Th17 [8]. Parmi les Bacteroidetes, Bacteroides fragilis et B. thetaiotaomicron ont aussi été décrits comme exerçant une activité anti-inflammatoire. B. fragilis synthétise un polysaccharide A (PSA) qui supprime la production pro-inflammatoire d’IL-17, et stimule la sécrétion anti-inflammatoire d’IL- 10 (Figure 3). Dans un modèle spécifique de colite induite par Helicobacter hepaticus, PSA stimule le développement des organes lymphoïdes, stimule le lymphocyte Treg et protège les souris [9].

Les métabolites microbiens : d'importants médiateurs du dialogue entre le microbiote et l'immunité adaptative

Les acides gras à chaîne courte (AGCC), les métabolites dérivés du tryptophane et les sels biliaires sont les principaux métabolites issus du microbiote intestinal exerçant un effet protecteur contre les infections [9, 10]. Le butyrate, propionate, et succinate sont connus pour leurs actions sur l’homéostasie intestinale, sur la sécrétion du mucus, mais également sur les différentes cellules du système immunitaire. Le butyrate exerce entre autres des effets anti-inflammatoires et anti-microbiens. Cette action passe par les récepteurs couplés aux protéines G (GPR) retrouvés sur les cellules épithéliales et les macrophages [9]. F. prausnitzii est un grand producteur de butyrate ce qui peut en partie expliquer son effet anti-inflammatoire. En effet, il inhibe l’activation de NF-kB et inhibe ainsi la synthèse de cytokines pro-inflammatoires IFN-g, TNF-a, IL-1b, IL-8 par les entérocytes [8] (Figure 3). Il induit également des modifications métaboliques et épigénétiques (via les histones deacétylases HDAC) des macrophages chez la souris, amplifiant ainsi leurs activités anti-microbiennes in vitro et in vivo [11]. Les bactéries commensales peuvent aussi métaboliser le tryptophane et produire des substances antimicrobiennes. Ainsi, les Lactobacilli l’utilisent comme source d’énergie pour synthétiser un indole qui se lie aux récepteurs aryl hydrates de carbone (AhR) présents sur les ILC3. AhR va induire la sécrétion d’IL-22 par les ILCs et par la suite la sécrétion d’AMP et induire une protection vis-à-vis des infections [9].

Dialogue microbiote-système immunitaire intestinal pour se protéger des infections virales 

Parmi les virus entériques, le norovirus et le rotavirus sont les principales causes de gastro-entérites [12]. Les virus entériques infectent différents types cellulaires : les entérovirus 71 infectent spécifiquement les cellules caliciformes, tandis que le tropisme des rotavirus est dirigé vers les entérocytes principalement [13] (Figure 4A). Le microbiote intestinal agit comme une barrière contre les infections virales entériques. Les virus ont évolué et se sont adaptés à leur hôte pour mettre en place des mécanismes qui leur permettent de passer la barrière intestinale et d’échapper à l’immunité de barrière : en effet, il est difficile d’infecter efficacement, par voie orale, les souris par des virus entériques humains [13]. La pénétration du virus dans l’entérocyte entraîne la sécrétion d’interféron (IFN) de type III. La détection virale peut induire IL-la qui active les ILC3 pour produire l’IL-22. Cette IL protège des infections virales entériques et agit en synergie avec les IFN de type III pour induire l’expression d’effecteurs antiviraux et d’IL-15. La reconnaissance virale par les TLR-3 conduit à l’activation de la voie NF-kB et également à la production d’IL-15. L’IL-15 active les lymphocytes cytotoxiques (cellules NK). Les virus ayant traversé la barrière intestinale induisent la production d’IFN de type I par les macrophages de la lamina propria (Figure 4B). Certains virus entériques (rotavirus, réovirus, entérovirus) sont capables de se lier aux bactéries intestinales, favorisant la pénétration dans les cellules épithéliales intestinales [13]. Les SFB, qui permettent un renouvellement épithélial, entraînent une protection à l’infection par le rotavirus chez la souris en expulsant les cellules infectées [14]. Les acides biliaires métabolisés par le microbiote intestinal jouent également un rôle en protégeant l’intestin grêle (mais pas le côlon) de l’infection aiguë par le norovirus chez la souris en favorisant la production d’IFN de type III au niveau du grêle [15].