Os 100 biliões de microrganismos (bactérias, vírus e fungos) alojados pelo tubo digestivo participam ativamente na correta assimilação dos alimentos pelo nosso organismo, mas se a dieta for demasiado rica em açúcares e gorduras, o nosso equilíbrio energético é posto em causa. Também desequilibrado por sua vez (menos rico e diversificado), o ecossistema microbiano do intestino deixa de poder regular o excesso de energia absorvida e passa a contribuir para a manutenção desse desequilíbrio.
Seja como causa ou como consequência, a microbiota intestinal desempenha um papel na obesidade; quando está alterada, há múltiplas repercussões que implicam perturbações ao nível da digestão, do sistema de defesa e da sua capacidade de comunicar com o cérebro para controlar a fome8. Tais perturbações propiciam, por seu turno, que se mantenha a disbiose da microbiota intestinal9. Mais do que uma doença metabólica, a obesidade será, portanto, uma patologia do cérebro e do sistema imunitário que se manifesta através de um comportamento alimentar anormal, no qual participará a microbiota intestinal3,4,8,10. Vamos explicar!
"Todas as doenças começam nos intestinos", afirmava Hipócrates, o pai da medicina moderna. E a obesidade parece não escapar ao ditado. Embora esta epidemia esteja certamente ligada à “comida de plástico” e aos estilos de vida sedentários, as suas potenciais ligações com outros fatores (incluindo a microbiota intestinal) estão a ser investigadas. Três vezes mais numerosas atualmente do que em 19751, as pessoas suas vítimas são ainda demasiadas vezes acusadas de falta de força de vontade e estigmatizadas pelas nossas sociedades normalizadas. Trata-se de um raciocínio simplista que tem provavelmente dificultado desde há muito tempo a gestão deste flagelo global, causador de graves consequências socioeconómicas e que constitui o primeiro fator de risco de morte prematura relacionado com o estilo de vida, à frente do tabagismo1.
Numa altura em que se morre mais, em todo o mundo, de excesso de alimentação do que de subnutrição, a obesidade define-se como uma acumulação excessiva de gorduras no organismo1. É caraterizada por um índice de massa corporal (IMC) igual ou superior a 30. Entre 1975 e 2014, a proporção mundial de adultos obesos disparou 7,6% nos homens e 8,5% nas mulheres1. No entanto, estes dados mascaram disparidades significativas: no Japão, menos de 4% dos adultos são obesos, enquanto essa proporção é 10 vezes mais elevada nos Estados Unidos1. Embora quase nenhum país tenha escapado a esta pandemia (determinadas regiões do mundo apresentam aumentos particularmente pronunciados), apenas o Japão, a Coreia do Norte e alguns países da África subsaariana se mantêm com baixas prevalências de obesidade1.
13 %
de adultos obesos em todo o mundo (entre 10 e 30% na Europa)
39 %
de adultos com excesso de peso (entre 30% e 70% na Europa)
3,7 %
de adultos obesos no Japão, em comparação com
38,2 %
nos Estados Unidos
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Aumento no número de casos de obesidade adulta ao longo dos anos. Percentagem de adultos obesos por país em 1975 (parte a) e 2014 (parte b). O número de adultos obesos aumentou consideravelmente entre 1975 e 2014. Base de dados do Observatório Mundial da Saúde (OMS).
Um fator de risco para múltiplas doenças...
Nem todas as consequências do excesso de peso são percetíveis à primeira vista. No entanto, a ciência suporta que: as pessoas obesas apresentam maior risco de desenvolver outras patologias2 (perturbações metabólicas como a diabetes tipo 2, as doenças cardiovasculares, a depressão, determinados cancros, etc.) e, no homem, o excesso de peso provoca problemas urinários ou de ereção, acompanhados de um grande impacto sobre a sua qualidade de vida4. No total, os indivíduos em causa têm uma esperança de vida reduzida em 7 anos em comparação com os com peso normal4.
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...com origens que não são simples de perceber
Demasiadas calorias absorvidas – gorduras e açúcares em particular – em comparação com o dispêndio energético real: esta é a principal causa, até agora é conhecida, da obesidade e do excesso de peso1,5. No entanto, por vezes, a adoção de comportamentos positivos (alimentação saudável, atividade física, etc.) não é suficiente para se reduzir o excesso de peso1. Quais são então as causas ocultas?
Hereditariedade
A genética, em primeiro lugar: programados para suportarem situações difíceis (fome, por exemplo), os seres humanos herdaram um património que promove a sua capacidade de armazenarem calorias1. Trabalhos em ratos e seres humanos sugerem até que a obesidade, inclusivamente nas suas formas graves, poderá ser 40 a 70% hereditária1. Mas estas formas de origem genética, por si só, não podem explicar a epidemia a que estamos a assistir.
Ambiente “obesogênico”
Os genes podem também ser influenciados pelo ambiente. Uma vez que este influencia profundamente os nossos comportamentos, certamente que desempenha igualmente um papel importante na nossa constituição física. E o aumento das taxas de obesidade nos últimos 50 anos tem coincidido com a evolução do nosso estilo de vida: excesso brutal de gorduras, açúcares e sal em pratos industriais, petiscos e «comida de plástico»; alteração das nossas atividades profissionais e de lazer; sedentarismo e inatividade física; falta ou má qualidade do sono; stress social1, etc. Um contexto de vida quotidiana que ao longo tempo, poderá causar alterações genéticas hereditárias que predispõem as gerações futuras para um maior risco de obesidade: são mistérios daquilo a que se chama “epigenética”1...
Comunicação intestino-cérebro distorcida
Por fim o intestino, verdadeiro «segundo cérebro», dialoga com a nossa massa cinzenta através de uma linha de comunicação que monitoriza o metabolismo, ou seja, o equilíbrio entre perdas e ganhos energéticos6. Quando tem “bugs”, como nas pessoas obesas, torna-se incapaz de regular o apetite, a saciedade e o armazenamento de energia7,8. Estudos científicos em animais, demonstraram que ratos sem microbiota intestinal e sujeitos a uma dieta rica em gordura não ganham peso. Nos animais com flora intestinal, pelo contrário, a mesma dieta faz com que ganhem peso7. Mais surpreendente, se for enxertada num rato magro a flora de outro obeso, este engorda7. Causa ou consequência? A investigação não consegue responder de momento, tal como quanto aos mecanismos envolvidos5,8.
Probióticos: o que são exatamente? Foi necessário esperar pelo século XXI para que tenham a sua definição “oficial”. Entretanto, o consumo destes microrganismos benéficos remonta aos primórdios dos tempos.
Sabia disso? Os nossos antepassados consumiam os antepassados dos probióticos de hoje!1 Desde o período Neolítico, foi constatado que a fermentação de alguns alimentos possuía virtudes inimagináveis. O leite, o trigo ou os legumes tornaram-se mais fáceis de conservar, mais saborosos, mais digestos... e melhores para a saúde1,2.
Na aurora da antiguidade, há pelo menos 5.000 anos atrás, os egípcios, os romanos e os hindus já apreciavam o leite fermentado2. Os turcos antigos consideravam-no como um elixir de vida. Qual o segredo da sua força lendária? Três séculos antes da nossa era, os operários chineses que construíam a Grande Muralha, comiam couve fermentada para o seu bem-estar2. Por outro lado, o célebre Hipócrates, “pai da medicina” aconselhava queijo aos atletas olímpicos1. Mesmo para os soldados do terrível Genghis Khan, o leite fermentado era fonte de força e vigor para vencer as batalhas!3 Foi somente a partir do início do século XX, sobretudo após os trabalhos de Louis Pasteur, que se descobriu que essas virtudes vinham de microrganismos benéficos1.
O que é um probiótico?
Os probióticos são “microrganismos vivos que, ao serem administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício para a saúde do hospedeiro”!4,5. Precisa de legendas para esta versão original de especialistas?
Microrganismos…
Como bactérias ou leveduras.
vivos...
Em forma para agir: microrganismos mortos não são probióticos!
que, ao serem administrados em quantidades adequadas...
Nem demais nem de menos para agir eficazmente e sem perigo.
conferem um benefício para a saúde do hospedeiro.
Neste caso, eles possuem um efeito positivo na saúde daquele ou daquela que os consome6.
Um probiótico não é...
… um antibiótico, ao contrário! O termo “probiótico” (pela vida) foi justamente proposto pelos investigadores nos anos 60 para se opor ao termo “antibiótico”(contra a vida)1.
… uma microbiota, que descreve todos os microrganismos presentes num determinado ambiente - como os intestinos. O microbioma, é simplesmente o genoma (todos os genes) do conjunto destes microrganismos7!
… umpré-biótico, fibras alimentares específicas não digeríveis que “alimentam” especificamente as boas bactérias da microbiota e, assim, proporcionam um benefício para a saúde8. Quando eles são adicionados aos probióticos, em determinados produtos, nós chamamo-los de simbióticos9.
… um alimento fermentado, que é um alimento elaborado com microrganismos vivos escolhidos e graças a certas transformações enzimáticas: iogurte, queijo, chucrute… Mesmo tendo virtudes para a saúde, um alimento fermentado não é obrigatoriamente um probiótico10.
… um transplante de microbiota fecal (TMF), um tratamento que consiste em tratar a microbiota de uma pessoa doente, transplantando a de um doador saudável. Hoje em dia, o TMF é utilizado apenas em casos de infeção intestinal recidivante por uma bactéria chamada “Clostridioides difficile”11.
Quem são os microrganismos probióticos?
Familiarmente chamados de “micróbios” ou então “germes”, os microrganismos são seres vivos “microscópicos”, ou seja, é impossível vê-los a olho nu12. Geralmente, eles só têm uma célula!
Entre eles, existem as bactérias, que vivem em todos os lugares no nosso ambiente: na terra, na água e mesmo dentro e fora do nosso corpo!12,13
Encontramos também os cogumelos microscópicos: leveduras (do fermento de padeiro Saccharomyces às Candida responsáveis por micoses) ou os bolores (como o Penicillium, que dá a cor “azul” ao queijo Roquefort, e da penicilina, este conhecido antibiótico)12, 14, 15,16. Os vírus também são microrganismos, mas incapazes de sobreviver sem infetar uma célula e não são sempre considerados “seres vivos”12,17. Existem também as amebas, as microalgas…18,19 Este pequeno mundo é gigantesco: existe um bilião de bactérias numa pequena colher de terra! Não fique preocupado: mais de 99% deles são inofensivos para nós12,20.
Os microrganismos mais comumente usados como probióticos são:
leveduras como o Saccharomyces boulardii, encontrado na casca da lichia3,15.
Todos são designados por um nome específico em latim:
Primeiro vem o género, por exemplo, Lactobacillus,
Depois a sua espécie dentro deste género, que dá, por exemplo, Lactobacillus “acidophilus”,
E, finalmente, a cepa, dentro desta espécie, sob a forma de um conjunto de letras e/ou números que, como um código de barras, identifica precisamente o microrganismo. A cepa distingue as particularidades genéticas de cada espécie de microrganismo. É ela que torna o probiótico único!21
Por exemplo Lactobacillus acidophilus XYZ123.
Perdeu as aulas de latim?
Pense numa salada de frutas com ameixas, cerejas, pêssegos e nectarinas. Todas elas vêm do mesmo género Prunus! A espécie Prunus avium é o nome da cereja e o Prunus persica é o nome do pêssego - do qual existe ainda centenas de variedades: amarelos, brancos, lisos, macios, redondos, achatados!22
Como escolher os probióticos?
Encontrar os “sortudos” entre milhares de milhões de espécies de microrganismos: dura tarefa para os investigadores! É justamente para homenagear os seus esforços que as espécies de probióticos frequentemente levam o seu nome: Saccharomyces boulardii foi, assim, isolada por Henri Boulard23 e Lactobacillus reuterii (cujo nome novo é Limosilactobacillus reuteri24) por Gerhard Reuter25.
Sejam provenientes do leite, de frutas ou do corpo humano, as espécies de microrganismos potencialmente benéficos são estudados profundamente para encontrar as cepas mais interessantes.
Na primeira fase, eles são identificados de acordo com as características do seu genoma. Os microrganismos são classificados. Eles recebem um nome com um número de cepa.4,26
Na segunda fase, os potenciais candidatos são gradualmente reduzidos de acordo com suas propriedades benéficas, como ações reguladoras antipatogénicas, ação anticolesterol ou atuação sobre o trânsito intestinal...4,26
A terceira fase é para verificar se eles são seguros, ou seja, se não são prejudiciais à saúde; os investigadores então verificam se eles não possuem genes de resistência a antibióticos, toxinas ou se causam efeitos indesejáveis mas também se os candidatos a probióticos são capazes de sobreviver em certas condições extremas como o ambiente intestinal (temperatura, pH, ácidos biliares, etc.).4,26
A quarta fase, não menos importante, trata da validação da eficácia do probiótico nos humanos - isto é conhecido como um "ensaio clínico" que deve seguir as recomendações precisas das autoridades sanitárias ou das agências científicas (locais/nacionais). É no final disto tudo que o microrganismo testado pode ser qualificado como um probiótico4,26.
A última fase serve para garantir que o probiótico está vivo e na dose efetiva durante toda a vida útil do produto. As cepas probióticas são depositadas num "banco internacional de cepas microbianas"4,27.
Para que servem os probióticos?
O nosso corpo tem várias microbiotas. A mais importante está nos intestinos (a "flora intestinal"), mas existe também uma microbiota na pele, vagina, boca, vias respiratórias...28,29 Nestas microbiotas, milhares de milhões de microrganismos trabalham em harmonia28,30. A maioria deles é inofensivo ou benéfico para a saúde31. Alguns são potencialmente patogénicos, isto é, poderiam causar doenças, mas o seu desenvolvimento é retardado pelos microrganismos "amigos"32. Por várias razões, tais como uma dieta pouco saudável, stress, doença ou antibióticos, o equilíbrio da microbiota pode ser perturbado: isto é conhecido como " (sidenote:
Disbiose
A "disbiose" não é um fenómeno homogéneo – varia em função do estado de saúde de cada indivíduo. É geralmente definida como uma alteração da composição e do funcionamento da microbiota, causada por um conjunto de fatores ambientais e relacionados com o indivíduo que perturbam o ecossistema microbiano.
Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232.)"28,30. A composição da microbiota é alterada, é empobrecida, os microrganismos benéficos são menos abundantes e os agentes patogénicos tiram partido disso para colonizar o espaço e multiplicar-se33…
Vindo “em socorro” da microbiota, os probióticos podem ajudá-la a manter ou a recuperar o seu equilíbrio, agir sobre o nosso sistema de defesa imunitária reduzindo a inflamação e atacando os agentes (sidenote:
Agente patogénico
Um agente patogénico é um microrganismo que provoca ou pode provocar uma doença.
Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6.) ou as suas toxinas.26 Tudo isto para prevenir ou corrigir perturbações e doenças associadas a uma disbiose34,35,36. Contudo, dependendo das cepas, os probióticos têm modos de ação diferentes, na maioria dos casos, o efeito benéfico específico pode não ser extrapolado de uma cepa para outra37.
Porquê tomar probióticos?
Qual o benefício? O que é que isto me dá?
Os benefícios dos probióticos para a nossa saúde são numerosos. No entanto, de acordo com a eficácia que cada cepa de probiótico, foi demonstrando em estudos humanos, o seu interesse em situações muito específicas5,38:
Distúrbios do aparelho digestivo como diarreia causada por antibióticos39, as diarreias por C. difficile40, gastroenterites41, diarreia do viajante (ou "turista")42, distúrbios funcionais do intestino (ou “intestino irritado”)43,44, dos distúrbios da digestão da lactose21, as doenças inflamatórias intestinais (DICI )45…,
Infeções respiratórias de inverno46,
Doenças cutâneas47,
Infeções urinárias48,
Infeções vaginais49.
Nos bastidores dos probióticos: como são fabricados?
O fabrico dos probióticos exige o domínio de um procedimento técnico delicado e controlos restritos e repetidos em cada etapa da cadeia de produção. Ele deve, na verdade, garantir ao consumidor um produto final que atende a todas as normas de qualidade e de segurança. Os microrganismos probióticos devem permanecer vivos, em número suficiente e estável até ao final do tempo de conservação do produto, ser corretamente dosado para o benefício anunciado para além de não conter contaminantes.5,6,51
Esta infografia é uma representação simplificada e não exaustiva de um processo de seleção e de fabrico de probióticos com exemplos teóricos dos pontos de controlo.
Diferentes etapas de fabrico:6,52
Este processo por etapas é um exemplo simplificado e não exaustivo do fabrico de probióticos.
Colocação na cultura
O microrganismo selecionado é colocado em cultura com substâncias nutritivas esterilizadas para que se multiplique.
Após a sua multiplicação, os microrganismos são separados do seu meio de cultura por centrifugação ou filtração.
Liofilização
A pasta obtida, que contém os microrganismos, vai ser submetida a um congelamento rápido e, de seguida, a uma desidratação para extrair a água. É a liofilização que permite evaporar, pelo menos, 96%53 da humidade restante. Assim, os microrganismos conservam-se melhor, mantendo-se vivos.
O pó é, então, condicionado no seu formato definitivo (cápsulas, saquetas, ampolas...). A escolha e a qualidade do formato utilizado deve permitir aumentar a estabilidade do produto. Finalmente, eles são colocados na sua embalagem final ou em caixas.
Armazenamento
Os probióticos embalados são armazenados em ambiente controlado (temperatura, humidade...).
Distribuição dos lotes
Finalmente eles são enviados para os seus pontos de venda, como por exemplo, as farmácias.
Em cada etapa de produção - ou mesmo várias vezes durante uma mesma etapa - devem ser realizados controlos em amostras de forma a garantir que o produto está em conformidade, ou seja, a qualidade e a pureza são ideais.6 É necessário que os microrganismos estejam sempre vivos e sem qualquer perigo para o seu consumo.6 Para que os consumidores possam ter o máximo de confiança na qualidade dos seus produtos, certos laboratórios, além dos seus próprios controlos, fazem apelo a organismos externos e independentes que verificam se o conjunto dos processos de fabrico e de controlo da qualidade estão em conformidade com a regulamentação e as boas práticas.27
Não é assim tão fácil escolher entre os muitos probióticos existentes, como já viu, nem todos os probióticos são idênticos. E nenhum deles, cepa ou combinação de cepas probióticas, terá todos os efeitos benéficos aqui descritos ao mesmo tempo50. Aconselhe-se com o seu médico ou farmacêutico, ele recomendará os produtos de que necessita de acordo com o seu estado de saúde.
A investigação sobre a microbiota humana e os probióticos tem vindo a desenvolver-se há vários anos. Estimulada pelos avanços tecnológicos da biologia, fornece-nos novos e por vezes surpreendentes conhecimentos científicos sobre as interações finas e complexas no âmbito dos ecossistemas microbianos. Probióticos de precisão, microRNAs, consórcios probióticos, pós-bióticos... A investigação está a abrir caminho a novas e promissoras propostas para responder às necessidades de saúde de todos e de cada um de nós, tanto agora como no futuro.
A ciência já nos desvendou alguns dos segredos sobre a ação dos probióticos na nossa saúde. Atualmente, sabemos que o efeito benéfico de um probiótico depende tanto da estirpe como de determinadas características da pessoa que o consome, como a idade, a alimentação, o estado de saúde, a medicação e, também, a microbiota 54 . Esse efeito pode, por conseguinte, variar de pessoa para pessoa 55 . Nos últimos anos, foram feitos grandes avanços científicos na compreensão das interações entre a microbiota e o organismo humano. Eles sugerem que a modulação desses ecossistemas microbianos poderá fornecer novas soluções para os principais desafios de nutrição e saúde 56 .
Então, como podemos garantir que os probióticos do futuro sejam mais eficazes, mais direcionados e melhor adaptados à microbiota de cada pessoa? Muitas equipas científicas já se lançaram neste vasto campo de investigação. As armas delas para o desbravar:
Identificação dos principais organismos da microbiota:
O conhecimento científico proporcionado por estes novos métodos permite aos investigadores compreender muito mais pormenorizadamente a organização da microbiota: como funciona, como os microrganismos interagem entre si e com o indivíduo que os alberga, 56 etc.… O objetivo? Identificar os microrganismos que são fundamentais para o seu equilíbrio. Isto permite aos investigadores isolar estirpes específicas seleccionadas de acordo com os seus potenciais benefícios para a microbiota e para a saúde. Podem igualmente observar o modo de acção destes futuros probióticos no seio das suas células, as suas interações com a microbiota e a resposta do hospedeiro 54,57.
Estas novas abordagens científicas e tecnológicas conduziram ao aparecimento dos chamados (sidenote:
Probióticos de “próxima geração”
Microrganismos vivos identificados com base em análises comparativas da microbiota que, quando administrados em quantidades adequadas, são benéficos para a saúde do hospedeiro.
Martín R, Langella P. Emerging Health Concepts in the Probiotics Field: Streamlining the Definitions.Front Microbiol. 2019;10:1047.)). Entre os mais recentemente identificados contam-se a Roseburia intestinalis, a Faecalibacterium prausnitzii, a Akkermansia muciniphila e outras. Pensa-se que estas estirpes, provenientes de espécies importantes para a microbiota humana, atuam em processos fisiológicos (metabolismo, imunidade) que não são necessariamente afetados pelos probióticos convencionais 56 , mas também em determinados mecanismos patológicos específicos implicados, por exemplo, no cancro, na obesidade, na diabetes, nas doenças cardiovasculares, inflamatórias e autoimunes, na dor, 56,58,59,60 etc... Por conseguinte, podem ser classificados como (sidenote:
Produto ou agente bioterapêutico
Produto biológico que contém organismos vivos, como bactérias, e que se destina a prevenir ou tratar perturbações ou doenças (as vacinas não se incluem nesta categoria).
Rouanet A, Bolca S, Bru A, et al. Live Biotherapeutic Products, A Road Map for Safety Assessment. Front Med (Lausanne). 2020;7:237.
), ou seja, medicamentos que contêm organismos vivos. Os probióticos de nova geração são, antes de mais, estirpes que nunca foram utilizadas antes. Mas podem também tratar-se de probióticos geneticamente modificados para produzir moléculas específicas de interesse, como os ácidos gordos de cadeia curta (AGCC), para aumentar a sua sobrevivência no tubo digestivo, ou para melhorar o seu metabolismo, as suas propriedades imunomoduladoras, a sua capacidade de lutar contra certos agentes patogénicos, etc... 60
Probióticos de precisão para medicina personalizada
A era dos “probióticos de precisão” já está em curso. E, tirando partido da variabilidade da resposta do hospedeiro, a dos probióticos personalizados está a caminho! Uma vez que o conceito de medicina personalizada toma em consideração das características específicas de cada doente para vencer a doença, os probióticos de “próxima geração” podem naturalmente ser integrados nesta abordagem devido à sua capacidade de modular a microbiota do hospedeiro de acordo com as suas características54 .
Os investigadores estão agora a desenvolver formas de analisar a microbiota intestinal de qualquer pessoa que possa beneficiar de um probiótico, de modo a determinar antecipadamente o mais adequado. O desenvolvimento de dispositivos miniaturizados que possam ser ingeridos visando a recolha de uma amostra da flora para a caracterizar está já a ser ponderado. Os cientistas acreditam também que, graças à democratização clínica da sequenciação de alta velocidade, cada um de nós poderá em breve ter acesso ao genoma da sua microbiota e, assim, obter recomendações “à medida” para se manter de boa saúde através da nutrição, dos probióticos ou dos prebióticos 54 .
Novas aplicações em saúde pública
Os probióticos estão atualmente a ser explorados como uma resposta a questões de saúde pública, particularmente em situações em que as opções terapêuticas convencionais se estão a revelar insuficientes. Por exemplo, tendo em conta o aumento preocupante da resistência aos antibióticos a nível mundial, os probióticos com atividades antimicrobianas ou imunomoduladoras estão a ser estudados como alternativas aos antibióticos. O potencial terapêutico dos probióticos para outros problemas de saúde importantes, como a obesidade, as doenças do fígado, os problemas de fertilidade, o colesterol elevado e as perturbações do humor, está também a ser testado3. Por último, pensa-se que os probióticos podem ajudar a melhorar o tratamento do cancro: por exemplo, certas estirpes parecem otimizar os tratamentos (e/ou reduzir a sua toxicidade) para os cancros do cólon, do pulmão, do rim, etc.60,62
Foco sobre um agente revelado pela transcriptómica: os microARNs
Descobertos nos anos 90, os microARNs são de grande interesse para os investigadores: reguladores finos da expressão genética, estão envolvidos em muitos processos celulares. Como a sua disfunção conduz a numerosas doenças, incluindo o cancro 63 , estão agora a ser explorados como alvos terapêuticos 64 .
Os microARNs também regulam as interações entre as células do organismo e os microrganismos da microbiota. No entanto, os probióticos parecem ser capazes de modificar a sua expressão, por exemplo, quando esta está associada à inflamação intestinal. A possibilidade de se utilizar probióticos para atuar sobre os microARNs a fim de equilibrar a microbiota e tratar certas doenças, nomeadamente digestivas, é muito promissora. 65
Os consórcios tem dez vezes mais poder probiótico
Os probióticos também estão a mudar de cara: os cientistas estão a fazer experiências com eles em grupos... ou em pedaços! De facto, o equilíbrio da microbiota depende das interações entre os seus microrganismos e, em caso de disbiose, várias espécies podem estar anormalmente sub-representadas. Inspirados pelos sucessos do (sidenote:
Transplante fecal
Esta abordagem terapêutica consiste em introduzir as fezes de uma pessoa saudável no tubo digestivo de um doente, a fim de reconstituir a sua flora intestinal. De momento, só está autorizado para o tratamento de infeções recorrentes por Clostridioides difficile.
Quigley EMM, Gajula P. Recent advances in modulating the microbiome. F1000Res. 2020;9:F1000 Faculty Rev-46.) que integra todo um ecossistema bacteriano, os investigadores estão atualmente a testar consórcios de probióticos: formulações de várias estirpes que atuam em “rede” e em sinergia 56para produzirem um efeito terapêutico definido 66 .
Já ouviu falar de pós-bióticos?
Bio pós...o quê? Pós-bióticos! 67 Não se trata de microrganismos vivos inteiros, como devem ser os probióticos, mas sim de fragmentos microbianos, de estirpes inativadas (a célula está morta e já não se multiplica) ou de metabolitos bacterianos (proteínas, enzimas, etc.) capazes de proporcionar benefícios ao hospedeiro. Vantajosos porque são fáceis de produzir e conservar, diz-se que têm alguns efeitos semelhantes ou mesmo superiores aos dos seus homólogos probióticos 56,68. São necessários mais estudos para confirmar estes resultados iniciais encorajadores.
Bacteriófagos: vírus assassinos de bactérias...
Mas não é tudo: a investigação sobre tratamentos com fagos, vírus que atacam especificamente certas bactérias patogénicas da microbiota, está a ser retomada após décadas de dormência. Investigações recentes sugerem que os fagos podem vir a fazer parte do arsenal terapêutico para infeções multirresistentes. Poderão também ajudar a corrigir a disbiose associada a certas doenças ou servir de “meio de transporte” para medicamentos específicos. Também aqui são necessários mais trabalhos científicos e ensaios clínicos para que a terapia com fagos possa ser convertida numa das novas opções, eficazes e seguras, da medicina do futuro 69 .
11 Zallot, Camille : Transplantation de microbiote fécal et pathologies digestives, La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue, Vol. XXI -n° 1, janvier-février 2018.
Mas também têm um impacto prejudicial na microbiota:
disbiose induzida por antibióticos que está associada a sequelas para a saúde a curto e longo prazo;
conjunto específico de microrganismos que demonstram ser resistentes ao uso incorreto ou excessivo dos antibióticos.
Deste modo aponta-se para a necessidade de que os antibióticos sejam utilizados com cuidado e que seja adotado o seu uso racional.
A disbiose induzida por antibióticos pode afetar cada microbiota humana:
Microbiota intestinal:
Diarreia, o seu principal efeito colateral de curto prazo, ocorre em até 35% dos pacientes que tomam antibióticos1,2,3;
Microbiota urogenital:
Pós tratamento com antibióticos, entre 10 e 30% das mulheres desenvolvem candidíase vulvovaginal4;
Microbiota cutânea:
60% dos doentes tratados contra o acne possuem estirpes de Cutibacterium acnes resistentes a macrolídeos;
Microbiota ouvidos-nariz-garganta:
Antibióticos administrados para infeções do trato respiratório superior aumentam por um fator de 2,6 a incidência de otite média aguda;
Microbiota pulmonar:
Os antibióticos de largo espectro de ação usados no tratamento de infeções pulmonares, são considerados um dos principais contribuintes para o impacto geral da resistência aos antibióticos.
O que fazer?
Para prevenir a disbiose:
• adotar uma dieta mais diversificada, rica em fibras: a dieta tem uma influência considerável na composição da microbiota intestinal5 ;
• uso de probióticos6: quando administrados em quantidades adequadas, estes microrganismos vivos (leveduras ou bactérias) conferem um benefício definitivo à saúde do hospedeiro7 ;
• uso de prebióticos: substrato que é utilizado seletivamente por microrganismos hospedeiros, conferindo um benefício à saúde8.
Para promover a reconstrução e a funcionalidade de uma microbiota em disbiose:
• o uso de probióticos6 (leveduras ou bactérias) pode ser útil;
• consideração do transplante de microbiota fecal para tratar apenas a infeção recorrente por Clostridioides difficile9.
Para combater a resistência antimicrobiana:
• explorar a terapêutica fagocítica10: fagócitos os predadores naturais das bactérias usadas para tratar infeções bacterianas antes do advento dos antibióticos;
• investigar CRISPR-Cas11: essas “tesouras moleculares” poderiam ser usadas para implementar correções nos genes;
• considerar terapias baseadas em nanomateriais12: as propriedades físicas de certos nanomateriais conferem-lhes a capacidade de atingir biofilmes. de apuntar a biopelículas
Os antibióticos de largo espectro são usados para tratar infeções pulmonares e são considerados um dos principais responsáveis pela resistência aos antibióticos.
Historicamente, os pulmões de indivíduos saudáveis eram considerados estéreis; a descrição da microbiota TRL (trato respiratório inferior, da laringe aos alvéolos dos pulmões1) é uma conquista recente2,3. Juntamente com as comunidades virais e fúngicas, seis espécies bacterianas dominam uma microbiota pulmonar saudável: Firmicutes, Bacteroidetes, Fusobacteria, Proteobacteria, Acidobacteria e Actinobacteria1,2,4.
“Nas populações ocidentais, o tratamento de infeções pulmonares é o principal fator de resistência aos antibióticos4.”
Os antibióticos salvaram milhões de vidas, mas a sua utilização indevida ou excessiva suscita agora sérias preocupações para a saúde, nomeadamente com a emergência de uma maior resistência aos antimicrobianos. Todos os anos, a Organização Mundial de Saúde (OMS) organiza a Semana Mundial de Conscientização sobre a RAM (WAAW) para aumentar a sensibilização para este problema de saúde pública. Vejamos esta ameaça global que exige resposta urgente.
A disbiose microbiana é observada nos vários distúrbios respiratórios, incluindo infeção pulmonar, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) e fibrose cística (FC)5,6. Mas apenas alguns estudos exploraram os efeitos diretos dos antibióticos na microbiota pulmonar. Uma investigação recente demonstrou que o tratamento com azitromicina diminuiu a diversidade bacteriana em doentes com asma persistente não controlada1; no entanto, os benefícios clínicos ainda são controversos1,7,8. Nos doentes com DPOC, o tratamento com azitromicina reduziu a diversidade alfa1; nos que sofrem de FC, os antibióticos parecem ser os principais responsáveis pela diminuição da diversidade da microbiota nas vias respiratórias5.
O eixo intestino-pulmão
Doenças respiratórias, doenças pulmonares crónicas e infeções microbianas são frequentemente acompanhadas de sintomas intestinais12. Na verdade, foi demonstrado que o ecossistema intestinal sofre alterações durante o curso de várias doenças respiratórias12. Embora o mecanismo subjacente permaneça obscuro, a influência recíproca entre o intestino e os pulmões poderia, em parte, explicar por que a disbiose induzida por antibióticos na microbiota intestinal no início da vida pode ser um fator de risco para rinite alérgica subsequente e asma1,12.
A dimensão dos antibióticos de largo espectro
Embora o uso indevido de antibióticos seja conhecido por dar origem ao surgimento e seleção de bactérias resistentes, a profilaxia antibiótica, sem diagnóstico microbiano, ainda é amplamente utilizada no tratamento de infeções pulmonares4. Dos 12 'patogénicos prioritários' resistentes a antibióticos que fazem parte da lista da OMS, 4 deles afetam os pulmões: P. aeruginosa, S. pneumoniae, H. influenzae e S. aureus4,9. Há um consenso entre a comunidade científica quanto a uma via chave para minimizar a resistência antimicrobiana (AMR), e à gestão do uso nas infeções pulmonares precisa ser melhorada4,10,11.
Promoção da investigação e sensibilização
A Aliança Global Contra Doenças Respiratórias (AGCDR), lançada pela OMS em 2006 para ajudar a combater doenças respiratórias crónicas, afirma: “Médicos em todo o mundo enfrentam agora situações em que os doentes infectados não podem ser tratados de forma adequada porque a bactéria responsável é totalmente resistente aos antibióticos disponíveis”11.
A nível europeu, a European Respiratory Society (ERS) está envolvida na promoção da investigação científica, disponibilizando o acesso a recursos e sensibilizando o público e os decisores políticos. “A nossa missão é promover a saúde pulmonar a fim de aliviar o sofrimento de doenças e impulsionar os padrões da medicina respiratória em todo o mundo. A ciência, a educação e a defesa estão no centro de tudo o que fazemos.” A nossa última monografia, 'O microbioma pulmonar'13, analisa os diferentes componentes do microbioma respiratório (vírus, fungos e bactérias), e considera o seu desenvolvimento desde os primeiros anos, examina como surgem as doenças (asma, DPOC, cancro...) e discute novos desenvolvimentos e terapias
O que é a Semana Mundial de Conscientização sobre a RAM?
Todos os anos, desde 2015, a OMS organiza a Semana Mundial de Conscientização sobre a RAM (WAAW), que tem como objetivo aumentar a sensibilização para a resistência aos antimicrobianos a nível global. Realizada entre 18 e 24 de novembro, esta campanha incentiva o público em geral, os profissionais de saúde e os decisores a utilizarem cuidadosamente os antimicrobianos, a fim de evitar o surgimento de uma maior resistência aos antimicrobianos.
Ao desequilibrar a microbiota dos ouvidos, nariz e garganta (ORL), os antibióticos abrem a porta a agentes patogénicos oportunistas implicados nas infeções auditivas e respiratórias. Os efeitos podem ser particularmente contraproducentes em casos de otite média aguda.
O que é vulgarmente referido como a microbiota dos ouvidos, nariz e garganta (ORL) é, na verdade, composto não por uma, mas sim por várias microbiotas. É provável que os antibióticos ajam individualmente nestas diferentes microbiotas, percorrendo a cavidade oral até à faringe, incluindo o interior dos seios nasais e até mesmo no ouvido interno médio. Este capítulo é dedicado principalmente aos efeitos dos antibióticos na microbiota do Trato Respiratório Superior (TRS), que é um excelente caso de livro: a microbiota do TRS parece ser uma das salvaguardas da saúde auricular, mas está ameaçada pelos antibióticos prescritos para o efeito, nomeadamente em casos de otite aguda..
“No prazo de 7 dias após a administração de antibióticos para infeções ORL, a incidência de otite aguda é aumentada por um fator de 2,6.”
Pr. Teissier, MD, PhD
A microbiota do TSR, um aliado da saúde aricular?
A microbiota do TRS é colonizada diretamente, após o nascimento, por uma variedade de comensais (Dolosigranulum Corynebacterium, Staphylococcus, Moraxella, Streptococcus). As evidências sugerem que uma maior abundância relativa de espécies comensais (Dolosigranulum spp. e Corynebacterium spp.) bem como uma maior diversidade na microbiota nasofaríngea1 estão associadas a uma menor incidência de colonização TRS por Streptococcuspneumoniae, Haemophilusinfluenzae e Moraxella catarrhalis2,3, três otopatogénios implicados na otite aguda (OA).
Tratamento antibiótico: muito risco e pouco benefício
A exposição a antibióticos afeta a microbiota TRS diminuindo a abundância de espécies protetoras e aumentando a abundância de bactérias Gramnegativas (Burkholderia spp., Enterobacteriaceae, Comamonadaceae, Bradyrhizobiaceae)4,5, bem, como S. pneumoniae, H. influenzae and M. catarrhalis5. Como resultado da aquisição da resistência antimicrobiana, estas bactérias, que de outra forma não poderiam competir com êxito neste nicho, têm a oportunidade de se multiplicarem durante o tratamento, de modo a poderem tornar-se patogénicas6. Além disso, considera-se que os antibióticos são pouco benéficos na maioria dos casos de OMA pediátrico (a principal razão para prescrever antibióticos a crianças7) e outras infeções ORL (dor de garganta ou constipações comuns)7,8, devido à natureza frequentemente não bacteriana destas condições: de 60% a 90% das crianças com OMA recuperam sem antibióticos9,10. Finalmente, os antibióticos conduzem à disbiose da microbiota intestinal que pode traduzir-se em efeitos secundários, tais como diarreia associada a antibióticos3,11 (Ver página 4: Microbiota intestinal).
Opinião da especialista
Na microbiota não exposta ao tratamento com antibióticos, existe um equilíbrio harmonioso entre as várias bactérias comensais. Perturbar este equilíbrio com o uso de antibióticos pode promover a proliferação de certas bactérias, suscetíveis de se tornarem patogénicas. Em particular, a toma repetida de antibióticos promove a seleção de bactérias multirresistentes que já não podem ser controladas pela flora comensal, o que leva à ocorrência mais frequente de complicações infeciosas. Por conseguinte, parece essencial preservar a microbiota ativa e o seu equilíbrio natural, limitando a utilização de antibióticos a situações em que são estritamente necessários.
Pr. NATACHA TEISSIER, MD, PhD Serviço de ORL Hospital Robert Debre, Paris
Os efeitos dos antibióticos na microbiota da pele têm sido estudados principalmente no contexto do tratamento do acne. Os antibióticos podem levar a vários resultados adversos, incluíndo interrupção da microbiota, resistência bacteriana e um risco aumentado de novas infeções, ao verificar-se que afetam a pele ou outras partes do corpo.
Por muito tempo considerada principalmente como uma fonte de infeção, a microbiota da pele humana é hoje comumente aceite como um fator importante de saúde e bem-estar1. Ao promover respostas imunológicas e defesa, desempenha um papel fundamental na reparação dos tecidos e funções de barreira, inibindo a colonização ou infeção por patogénicos oportunistas2.
Para cada área de peke, uma microbiota próprio
A microbiota da pele abriga milhões de bactérias, bem como fungos e vírus em menos quantidades. Corynebacterium, Cutibacterium (anteriormente conhecido como Propionibacterium), Staphylococcus, Micrococcus, Actinomyces, Streptococcus e Prevotella são os géneros mais comuns de bactérias encontrados na pele humana3. No entanto, a abundância relativa de taxa bacteriana depende muito do microambiente local da área específica da pele e, principalmente, das suas características fisiológicas, isto é, se é sebácea, húmida ou seca. Portanto, as espécies de Cutibacterium lipofílicas dominam nas áreas sebáceas, enquanto as espécies de Staphylococcus e Corynebacterium são particularmente abundantes em áreas húmidas4.
Da fisiologia à patologia, o papel ambivalente de C. acnes
O anaeróbio aerotolerante C. acnes é uma das espécies bacterianas mais abundantes no microbioma da pele. Tem sido implicada no acne, como uma doença inflamatória crónica da pele com patogénese complexa5. Em contraste com a observação anterior, estudos recentes indicam que a hiperproliferação de C. acnes não é o único fator implicado no desenvolvimento do acne6. Na verdade, uma perda de equilíbrio entre as diferentes estirpes de C. acnes, juntamente com uma disbiose da microbiota da pele, desencadeia a acne6. Além disso, as interações entre S. epidermidis e C. acnes são de importância crítica na regulação da homeostase da pele: S. epidermidis inibe o crescimento de C. acnes e a inflamação da pele. Por sua vez, C. acnes, ao segregar ácido propiónico que participa, entre outras coisas, na manutenção do pH ácido do folículo pilossebáceo, inibe o desenvolvimento de S. epidermidis. Acredita-se que a Malassezia, o fungo cutâneo mais abundante, também desempenhe um papel no acne refratário ao recrutar células do sistema imunológico, embora este dado precise ser mais explorado6.
Antibióticos na dermatite atópica: amigo ou inimigo?
Na dermatite atópica (DA), os doentes apresentam disbiose da microbiota cutânea caracterizada por um crescimento excessivo de Staphylococcus aureus, que se pensa que desempenham um papel decisivo na manifestação da DA14. Embora os tratamentos com antibióticos não tenham demonstrado nenhuma eficácia no tratamento da DA15 podem induzir resistência bacteriana e resultar em impacto deletério nos comensais da pele14,16, quando usados regularmente.
Tratamento do acne, uma importante fonte de resistência aos antibióticos
Apesar de serem usados rotineiramente no tratamento do acne os antibióticos tópicos e orais têm-se demonstrado prejudiciais. Uma das grandes preocupações expressa pelos especialistas é o desiquilíbrio da microbiota da pele, embora ainda existam poucos dados precisos sobre o assunto. Nesse sentido, um estudo longitudinal recente comparou a microbiota da face de 20 doentes com acne, antes e depois de seis semanas de terapia com doxiciclina oral. Curiosamente, a exposição a antibióticos foi associada a um aumento na diversidade bacteriana; Segundo os autores, isso pode ser devido a uma diminuição da colonização por C. acnes, que permite o crescimento de outras bactérias7.
Os dermatologistas prescrevem mais antibióticos que qualquer outro especialista. Dois terços dessas prescrições são para a acne8
No entanto, a preocupação mais significativa com o uso de antibióticos para o tratamento do acne diz respeito à resistência bacteriana.. Observada pela primeira vez na década de 1970, é sem dúvida uma preocupação na dermatologia desde os anos 19808. A resistência a C. acnes é de longe a mais documentada: os dados mais recentes apontam para taxas de resistência que atingem mais de 50% para eritromicina em alguns países, 82-100% para azitromicina e 90% para clindamicina. Quanto às tetraciclinas, embora ainda sejam bastante eficazes contra a maioria das estirpes de C. acnes, as taxas de resistência estão a aumentar variando de 2% a 30% consoante a região geográfica do planeta9. A resistência aos antibióticos não se limita a C. acnes; embora os antibióticos tópicos usados por doentes com acne (especialmente como monoterapia) tenham demonstrado aumentar o surgimento de bactérias resistentes da pele, como S. epidermidis, os antibióticos orais estão associados ao aumento da emergência de S. pyogenes orofaríngeo resistente a antibióticos8,10. Além disso, taxas do aumento de infeções do trato respiratório superior e de faringite estão descritos e associadas ao aumento do uso dos antibiótico do acne11,12.
Opinião da especialista
Os antibióticos matam as bactérias sensíveis da pele (Cutibacterium acnes), ao mesmo tempo que levam à formação de “buracos” na microbiota, as bactérias resistentes proliferam. Isso resulta em disbiose cutânea e na sobre expressão de bactérias multirresistentes. 60% dos pacientes tratados contra a acne apresentam estirpes de C. acnes resistentes aos macrolídeos e 90% de estirpes de Staphylococcus epidermidis também são resistentes aos macrolídeos. O uso de antibióticos também pode ter consequências em cirurgia ortopédica, diversas estirpes de C. acnes resistentes a macrolídeos são também observadas. Durante uma operação (uma prótese da anca, por exemplo), existe o risco de causar um abcesso. Isso será ainda mais difícil de tratar, pois essa bactéria secreta biofilmes que aderem à prótese. Portanto, é essencial, quando se quer evitar a promoção de seleção de bactérias resistentes, que o uso de antibióticos tópicos seja limitado tanto quanto possível (no máximo 8 dias).
Pr. BRIGITTE DRÉNO, MD, PhD Presidente do departamento de Dermato-Oncologia Diretora da Unidade GMP de Terapia Celular e Genética do Hospital Universitário de Nantes (França) Vice-reitora da Faculdade de Medicina de Nantes
Recomendação de uso limitado de antibióticos contra o acne
Facto é que, os níveis de prescrição de antibióticos para o acne permanecem elevados e por períodos mais longos do que os recomendados nas diretivas13. Neste contexto de crescentes preocupações os especialistas apelam para um uso mais limitado de antibióticos no tratamento do acne13. Em particular, foi proposta uma estratégia a este respeito pela aliança global para melhorar os resultados contra o acne (ver figura abaixo).
Painel: Estratégias da Aliança Global para melhorar os resultados no Acne e reduzir a resistência aos antibióticos na Cutibacterium acnes e outras bactérias.
Primeira linha terapêutica
Combinar retinoide tópico com antimicrobiano (tópico ou oral).
No caso de ser necessário adicionar outro antibiótico:
Limitar o uso por período de tempo; descontinuação quando as melhoras são leves ou sem melhoras.
Antibióticos orais podem ser usados apenas por 3 meses.
Coprescrição de produtos que contêm peróxido benzoíla.
Não usar em monoterapia. • Evite o uso de um outro antibiótico oral ou tópico.
Não mude de antibiótico sem uma justificação clínica.
Terapêutica de manutenção
Usar retinoides associados com peróxido benzoíla se necessário
Evitar os antibióticos
From de Walsh et al., 20165
Caso clínico
pela Pr. Brigitte Dréno, MD, PhD
Um adolescente consultou o seu dermatologista para tratar acne facial (testa, queixo e seios perinasais), recebeu um tratamento tópico à base de eritromicina.
4 a 5 semanas após o início do tratamento, uma nova proliferação de pápulas e pústulas surgiram no rosto. Voltou ao médico e foi-lhe prescrito eritromicina oral.
1 mês depois, o doente voltou ao médico porque o acne tinha progredido para o pescoço (impetigo profuso). O médico retirou para análise uma amostra de uma das pústulas para um teste de cultura.
O teste de cultura deu positivo ao Staphylococcus e o antibiograma indicou resistência aos macrolídeos. O médico prescreveu peróxido de benzoíla, com remissão em 10 dias.
Referências
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5. Walsh TR, Efthimiou J, Dréno B. Systematic review of antibiotic resistance in acne: an increasing topical and oral threat. Lancet Infect Dis. 2016;16(3):e23-e33.
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13. Barbieri JS, Spaccarelli N, Margolis DJ, et al. Approaches to limit systemic antibiotic use in acne: Systemic alternatives, emerging topical therapies, dietary modifi cation, and laser and light-based treatments. J Am Acad Dermatol. 2019;80(2):538-549.
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16. Seite S, Bieber T. Barrier function and microbiotic dysbiosis in atopic dermatitis. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015;8:479-483.
Um ciclo vicioso. As infeções do trato vaginal, como a candidíase vulvovaginal, geralmente aparecem após a terapêutica com antibióticos e, às vezes, após a administração de antibióticos correntemente usados para tratar essas mesmas infeções. A situação não é melhor para infeções do trato urinário: os antibióticos normalmente usados para tratá-las tornaram-se um fator de risco para sua ocorrência.
Historicamente, até ao desenvolvimento de um trabalho científico recente, a urina era considerada estéril. Comparado com outras microbiotas, o ecossistema urinário possui baixa biomassa1. Embora ainda não se tenha chegado a um consenso sobre a composição precisa, sabe-se que existem cerca de 100 espécies que foram identificadas, de 4 filos principais (Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria e Bacteroidetes)2. Embora o papel da microbiota urinária seja atualmente um assunto em debate, é bem conhecido que a diversidade diminuída parece ser um fator de risco para infeções do trato urinário.
10 a 30 %
Após o tratamento com antibióticos, 10 a 30% de mulheres desenvolvem candidíase vulvovaginal.5
No entanto, a microbiota vaginal ganha, pelo facto de ter baixa diversidade e ser amplamente dominada por lactobacilos3. Apesar da variabilidade considerável nas mulheres, foram descritos 5 tipos de estado da comunidade (CST) na flora vaginal: 4 dominados por uma ou várias espécies do género Lactobacillus (L. crispatus, L. gasseri, L. iners ou L. jensenii) e um polimicrobiano4. Em ambos os casos, a disbiose após o tratamento com antibióticos pode aumentar o risco de infeção5.
Um espectro de fungos em cada tratamento com antibióticos
É o que muitas mulheres que são tratadas com antibióticos temem: desenvolver candidíase vulvovaginal pós-antibiótico. Esta ansiedade é justificada: a terapia antibacteriana, seja sistémica ou aplicada localmente na vagina, é considerada um dos principais fatores que levam à candidíase vulvovaginal5. Esta infeção pode estar associada à interrupção da microbiota vaginal juntamente com a proliferação de levedura Candida (C. albicans na maioria dos casos). Os sinais clínicos mais comuns dessa infeção é o prurido vulvar, uma sensação de queimadura acompanhada de dor ou irritação vaginal que pode causar dispareunia ou disúria6.
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O cíclo vicioso da vaginose bacteriana
Embora a sua etiologia permaneça obscura a disbiose induzida por antibióticos pode participar no desenvolvimento subsequente da vaginose bacteriana (VB), a principal forma de infeção vaginal: os lactobacilos dominantes são suplantados pela flora polimicrobiana derivada de vários géneros bacterianos (Gardnerella, Atopobium, Prevotella, etc.). Um círculo vicioso pode ser iniciado: embora os antibióticos sejam usados para tratar a VB, eles também fazem parte, juntamente com a história sexual, duche vaginal, uso de anticoncepcionais, idade, estágio do ciclo menstrual, uso de tabaco, etc., dos vários fatores de risco associados a este tipo de infeção7.
Microbiota urinária: um caso clássico de resistência a antibióticos
As infeções do trato urinário (ITU) afetam milhões de homens (uma taxa de incidência anual de 3% nos EUA) e mulheres (10%) por ano8. As ITUs recorrentes contribuem muito para essa incidência: apesar de receberem terapia antibiótica apropriada, mais de 30% das mulheres têm uma infeção subsequente nos 12 meses seguintes8. As ITUs estão a tornar-se cada vez mais difíceis de tratar devido à rápida disseminação da resistência aos medicamentos entre os organismos Gram-negativos, notadamente UPEC (Escherichia coli uropatogénica) que causa aproximadamente 80% das ITUs8.
Infecções do trato urinário: o que prescrever?
De acordo com a atualização de 2017 das diretrizes clínicas alemãs para a gestão de infecões não complicadas do trato urinário em pacientes adultos9 :
“Para o tratamento da cistite aguda não complicada (AUC), fosfomicina-trometamol, nitrofurantoína, nitroxolina, pivmecilinam e trimetoprima (dependendo da taxa local de resistência) são igualmente recomendados. Cotrimoxazol, fluoroquinolonas e cefalosporinas não são recomendados como antibióticos de primeira escolha, devido à possibilidade de impacto desfavorável no microbioma.
Para AUC com sintomas leves a moderados, em vez de antibióticos, pode considerar-se apenas o tratamento dos sintomas, dependendo da preferência do paciente após discussão de possíveis eventos adversos e resultados.
As opções sem antibióticos são recomendadas para a profilaxia de infeções recorrentes do trato urinário.”
Paradoxalmente, os antibióticos de largo espectro usados para tratar as ITUs adquiridas na comunidade, estão associadas aos hospitais tornando-se um fator de risco para a sua ocorrência8. Suspeita-se que o mecanismo que envolvem ambas a microbiota intestinal e vaginal: no intestino, o reservatório final de UPEC, a exposição a antibióticos aumenta a inflamação e promove a proliferação de E. coli; na vagina, diminuem a colonização por espécies de Lactobacillus que suprimem a invasão de UPEC vaginal e subsequente ascensão bacteriana da vagina para o trato urinário. Por isso, os especialistas hoje recomendam que sejam usados com cautela e que tratamentos poupadores de microbiota sejam desenvolvidos8.
Opinião do especialista
As infeções do trato urinário estão intimamente ligadas a desequilíbrios em qualquer das três microbiota: a microbiota urinária, uma vez que a urina não é estéril; a microbiota vaginal, com a qual a microbiota urinária compartilha muitas semelhanças; e a microbiota intestinal, onde se originam os patogénicos envolvidos nas infeções do trato urinário (por exemplo, E. coli, que passa do ânus para o vestíbulo vulvar e depois para a bexiga)
DR. JEAN-MARC BOHBOT, MD, PHD Andrologista e especialista em doenças infeciosas, Institut Alfred Fournier, Paris (França)
Caso clínico
pelo Dr. Jean-Marc Bohbot, MD, PhD
Consulta de Solène, de 18 anos com candidíase vulvo-vaginal recorrente. Há cerca de 3 meses, sofre de candidíase recorrente (2 episódios por mês) com leucorreia branca abundante e prurido vulvovaginal intenso. Estes episódios têm um impacto muito negativo na sua vida diária, sem falar da sua vida sexual.
Uma amostra vaginal confirmou a presença de Candida albicans com microbiota vaginal intermediária (pontuação de Nugent 6). Solène tem um parceiro regular que não apresenta sintomas e não é diabética. A candidíase apareceu algumas semanas após o início de um tratamento diário com antibióticos (ciclinas) para o acne. Esses antibióticos promovem a disbiose vaginal e facilitam o desenvolvimento de fungos.
Após a consulta com o dermatologista, as ciclinas orais foram substituídas por um tratamento local; a candidíase desapareceu em 2 semanas.
Nos casos de acne, o uso de antibióticos deve ser limitado ou acompanhado de probióticos para preservar o equilíbrio da microbiota vaginal.
O tratamento antibiótico pode, por vezes, ocorrer sem quaisquer efeitos colaterais de curto prazo. No entanto, a disbiose desencadeia diarreia em 35% dos doentes; a longo prazo, alterações de microbiota induzidas por antibióticos podem representar um fator de risco para doenças alérgicas, autoimunes ou metabólicas.
Os antibióticos são uma ferramenta poderosa na luta contra infeções bacterianas. No entanto, a pesquisa também descreve efeitos prejudiciais sobre os trilhões de bactérias comensais que vivem no trato intestinal. A disbiose resultante torna a microbiota intestinal incapaz de cumprir as funções protetoras. A curto prazo, a disbiose deixa a porta aberta para patogénicos oportunistas e bactérias multirresistentes. A longo prazo, a microbiota intestinal, apesar de ter um certo grau de resiliência, às vezes não se consegue restaurar por completo1,2; A disbiose deve assim ser entendida como o abrir caminho para uma série de doenças. Pesquisas mais recentes demonstraram que os antibióticos podem alterar a diversidade bacteriana e a abundância da microbiota a normal e que este impacto pode ser prolongado (tipicamente 8-12 semanas após a interrupção dos antibióticos)3,4.
35%
A diarreia ocorre em 35% dos doentes que tomam antibióticos3,5,6
A diarreia é efeito adverso mais comum dos antibióticos
Como principal consequência a curto prazo, alguns doentes tratados com antibióticos sofrem uma mudança no trânsito intestinal, resultando na maioria das vezes em diarreia. A incidência de diarreia associada a antibióticos (DAA) depende de vários fatores (idade, tipo de antibiótico, etc.) e pode variar de 5 a 35% dos doentes que tomam antibióticos3,5,6.
Opinião de especialistas
Os antibióticos perturbam a microbiota intestinal protetora, o que pode levar a consequências involuntárias, incluindo diarreia associada a antibióticos (em 35% dos doentes) e o desenvolvimento de estirpes de bactérias patogénicas resistentes a antibióticos, que são uma preocupação global em relação ao aumento dos custos de saúde e mortalidade.
LYNNE MC FARLAND, PhD Epidemiologista Clínica Corpo de Reserva de Saúde Pública Universidade de Washington, Seattle
Nas crianças, essa percentagem pode atingir 80%3. Na maioria das vezes, a diarreia é puramente funcional, causada pela disbiose induzida por antibióticos. Geralmente é de intensidade leve e é autolimitada, com duração de 1-5 dias. Antibióticos que apresentam largo espectro de ação antimicrobiana como clindamicina, cefalosporinas e ampicilina/amoxicilina estão associados a maiores taxas de diarreia6.
Os antibióticos são uma descoberta científica extraordinária que salva milhões de vidas, mas a sua utilização excessiva e inapropriada tem agora suscitado sérias preocupações para a saúde, nomeadamente com a resistência aos antibióticos e a disbiose. Vejamos a sua página dedicada.
Em 10 a 20% dos casos, a diarreia resulta da infeção por Clostridioides difficile (anteriormente conhecido como Clostridium difficile) que coloniza a microbiota6. Esta bactéria, que persiste no meio ambiente através de esporos, é um gram-positivo, formador de esporos e anaeróbio obrigatório. A infeção ocorre através da ingestão de esporos. Em circunstâncias específicas (por exemplo, disbiose induzida por antibióticos), os esporos podem germinar e as células bacterianas vegetativas deste patogénico oportunista, podem colonizar os intestinos. Na fase infeciosa, o C. difficile produz 2 toxinas que danificam os colonócitos e desencadeiam uma resposta inflamatória com uma variedade de efeitos clínicos, variando de diarreia moderada a colite pseudomembranosa, megacólon tóxico e/ou morte.
FIGURA 2 : Efeitos da disbiose intestinal induzida por antibióticos (Fonte : Queen et al., 202010)
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1/3
Quase 1/3 dos casos de DAA são devidos a C. difficile3
Os fatores de risco comuns mais reconhecidos para a infeção com C. difficile (CDI) incluem idade > 65 anos, uso de inibidores da bomba de protões, comorbidades e, claro, o uso de antibióticos. Fator de risco modificável e relevantes para o CDI. A associação de antibióticos com CDI foi estabelecida em hospitais e, mais recentemente, em ambientes comunitários7, onde o risco de infeção varia para pessoas expostas a penicilinas, a fluoroquinolonas e maior para os que recebem clindamicina. Quanto às tetraciclinas não desencadeiam risco aumentado8. Em ambiente hospitalar, observou se o maior risco de desenvolver CDI para cefalosporinas (de 2ªa 4ªgeração), clindamicina, carbapenemas, trimetoprim - sulfonamidas, fluoroquinolonas e combinações de penicilina9.
Quando a microbiota intestinal se torna um reservatório de resistência a antibióticos
Quando expostas a antibióticos, as comunidades microbianas respondem a curto prazo não só alterando a composição, mas também evoluindo, otimizando e disseminando genes resistentes a antibióticos.A microbiota intestinal humana, excessivamente exposta a antibióticos, é agora considerada um reservatório significativo de genes de resistência, tanto em adultos como em crianças2. Ao contribuir para a crescente dificuldade de combater infeções bacterianas, a resistência aos antibióticos tornou-se uma das principais preocupações de saúde pública.
Uma porta aberta a doenças não transmissíveis
O desequilíbrio da microbiota intestinal resultante da exposição a antibióticos também é condicionante ao aumentar do risco de várias doenças crónicas por aumentar as respostas inflamatórias local e sistémica, levando a um metabolismo desregulado e comprometimento da homeostase imunológica10 (Figura 1). O período perinatal é caracterizado pelo desenvolvimento do sistema imunológico juntamente com a maturação da microbiota intestinal. Foi demonstrado ser um momento particularmente sensível, durante o qual a disbiose induzida por antibióticos se traduz em efeitos para a saúde a longo prazo, ou seja, um maior risco de doenças na idade adulta. Entre elas as doenças inflamatórias intestinais (por exemplo, a Doença de Crohn), doenças atópicas (por exemplo, asma) e distúrbios metabólicos (por exemplo, diabetes tipo 2, obesidade).
Caso clínico
por Lynne V. McFarland, PhD
Uma mulher de 53 anos consultou o seu médico, com história de 3 dias de sintomas do trato respiratório (tosse, dor de garganta e corrimento nasal) com febre e fadiga. Sem comorbidades e saudável. O médico prescreveu um exsudado nasofaríngeo e 10 dias de cefaclor oral (500 mg, b.i.d). As culturas de muco foram negativas aos patogénicos.
Internamento hospitalar ao 3º dia, com toma de antibióticos e desenvolvimento de diarreia aguda (fezes aquosas com 6 dejeções por dia, juntamente com cólicas abdominais). Sintomas respiratórios não resolvidos. As culturas laboratoriais (muco e fezes) foram negativas para patogénicos. Com a descontinuação dos antibióticos, a diarreia continuou nos dias seguintes.
O médico prescreveu-lhe eritromicina (500 mg t.i.d.) e um probiótico durante uma semana. Os sintomas respiratórios e a diarreia resolveram-se em quatro dias com alta médica depois de um dia sem complicações.
O que é a Semana Mundial de Conscientização sobre a RAM?
Todos os anos, desde 2015, a OMS organiza a Semana Mundial de Conscientização sobre a RAM (WAAW), que tem como objetivo aumentar a sensibilização para a resistência aos antimicrobianos a nível global. Realizada entre 18 e 24 de novembro, esta campanha incentiva o público em geral, os profissionais de saúde e os decisores a utilizarem cuidadosamente os antimicrobianos, a fim de evitar o surgimento de uma maior resistência aos antimicrobianos.
Os Antibióticos foram uma das grandes descobertas do século XX. Apesar da sua utilidade inquestionável no combate a infeções, provocam atualmente problemas sérios de saúde, nomeadamente a disbiose da microbiota e resistência aos antibióticos.
Embora urja, o uso racional de antibióticos não devemos deixar de considerar que, ao longo dos últimos 80 anos, o uso generalizado salvou milhões de vidas. Os antibióticos são a principal arma na luta contra as infeções bacterianas. Juntamente com a vacinação adicionam atualmente cerca de 20 anos à vida média de um indivíduo1.
18 em cada 1.000 pessoas
“18 em cada 1.000 pessoas tomam antibióticos todos os dias5.”
De era dos antibióticos à era da microbiota
Infelizmente, os antibióticos eliminam não apenas as bactérias patogénicas, mas também as comensais2. A microbiota intestinal é assim afetada para além de todas as outras microbiotas humanas (cutânea, pulmonar, urogenital...) que nos protegem contra o crescimento excessivo agentes de patogénicos. Embora seja difícil definir uma microbiota saudável com alguma precisão ou fornecer uma descrição adequada da disbiose, a ciência começa a compreender como os antibióticos afetam o funcionamento desses ecossistemas e também as consequências de tais mudanças para a saúde a curto e longo prazo3. (Ver Figura 1)
Disbiose
A “disbiose” não é um fenómeno homogéneo: varia de acordo com o estado de saúde de cada indivíduo. É comumente definida como uma alteração composicional e funcional na microbiota, motivada por um conjunto de fatores ambientais e inerentes ao hospedeiro que perturbam o ecossistema microbiano4 .
Resistência antimicrobiana: um problema de saúde pública mundial
Devido ao uso excessivo e indevido de antibióticos em humanos e animais, as bactérias responsáveis por infeções benignas e outras, patogénicas estão a tornar-se cada vez mais resistentes, e cada vez mais resistentes aos antibióticos. Em 2015, estimou-se que as bactérias patogénicas resistentes a antibióticos causam mais de 50.000 mortes cada ano na Europa e nos Estados Unidos3. “A resistência aos antibióticos é uma das maiores ameaças à saúde global segurança alimentar e desenvolvimento”, afirma a OMS.
Microbiota intestinal: um fator... De peso, em caso de dieta
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