Sabemos que os medicamentos afetam a microbiota intestinal. Mas sabia que também existem interações no sentido inverso? Com um resultado positivo ou negativo na eficácia dos medicamentos. Por exemplo, a lovastatina e a sulfassalazina são transformadas quimicamente pelas bactérias intestinais nas respetivas formas ativas, enquanto a digoxina é inativada pelo metabolismo bacteriano. Recentemente, foram sinalizadas mais de 100 moléculas como sendo afetadas pela microbiota intestinal. E, segundo os resultados de uma equipa de investigação, os mecanismos em jogo estão longe de se limitarem à biotransformação…

Biotransformação e, acima de tudo, bioacumulação

O estudo em causa analisou a fundo as interações entre 25 estirpes representativas das bactérias intestinais humanas e 15 medicamentos (sidenote: 12 moléculas administradas por via oral e 3 testemunhas: a digoxina (interação altamente específica com Eggerthella lenta), o metronidazol e a sulfassalazina, medicamentos conhecidos por serem metabolizados por diversas bactérias intestinais ) . Os resultados? As culturas in vitro dos 15 × 25 = 375 duos de bactérias e medicamentos identificam 70 interações entre bactérias e medicamentos, das quais 29 (18 espécies, 7 medicamentos) eram desconhecidas até então. Em particular, apenas 12 das 29 novas interações são explicadas por fenómenos de biotransformação. Todas as restantes, ou seja, 17 interações (14 espécies, 4 medicamentos), têm por base a bioacumulação: as bactérias armazenam o medicamento na sua célula sem o modificar e, na maioria dos casos, sem incidência no crescimento da bactéria. Na lista de medicamentos exclusivamente bioacumulados, destacamos a duloxetina (sidenote: Duloxetina Antidepressivo inibidor da recaptura da serotonina e da noradrenalina ) e o antidiabético rosiglitazona. Contudo, a bioacumulação não é sistemática. Determinadas moléculas (montelucaste, roflumilaste) podem ser bioacumuladas por determinadas espécies bacterianas, biodegradadas por outras.

O caso da duloxetina

A título de exemplo, a equipa aprofundou o estudo da bioacumulação da duloxetina. Esta liga-se a diversas enzimas bacterianas e modifica a secreção de metabólitos pelas bactérias afetadas. Quando testada numa comunidade microbiana de 4 espécies bacterianas (sidenote: 4 espécies bacterianas Bacteroides thetaiotaomicron, Eubacterium rectale, Lactobacillus gasseri, Ruminococcus ) contendo, alternadamente, bactérias acumuladoras e não acumuladoras, a duloxetina modifica significativamente a composição da comunidade. De facto, a bioacumulação deste medicamento implica, além do armazenamento do medicamento nocivo para determinadas bactérias, a secreção de metabólitos por determinadas espécies (Streptococcus salivarius) que vão agir como substrato de acolhimento para outras (Eubacterium rectale), aumentando assim a sua abundância significativamente. Assim, os medicamentos destinados a pessoas parecem ser capazes de modular as comunidades microbianas intestinais, não só pela inibição direta, mas também através da criação de sinergias de alimentação cruzada. Os resultados foram confirmados de acordo com o modelo Caenorhabditis elegans: as bactérias bioacumuladoras reduzem o efeito da duloxetina no movimento deste verme.

Os resultados deste estudo indicam que a bioacumulação de medicamentos no seio das bactérias intestinais modifica a sua disponibilidade e o metabolismo bacteriano. Tal pode levar a repercussões individuais no seio da composição da microbiota intestinal, mas também na farmacocinética e na reação a medicamentos. Os autores sugerem a criação sistemática de estudos das interações recíprocas entre as bactérias e os medicamentos para estimar mais corretamente os efeitos secundários.

Uma das principais causas da cegueira, da insuficiência renal, de acidentes cardiovasculares e da amputação¹, a diabetes é uma doença grave que surge quando o pâncreas não produz insulina suficiente (diabetes do tipo 1²), ou, na maioria dos casos, quando o organismo desenvolve uma resistência a esta hormona (diabetes do tipo 2, DT2³). Com o número de casos de diabetes a quadruplicar nos últimos 40 anos, afetando agora mais de 420 milhões de pessoas em todo o mundo¹, governos e organizações internacionais estão a trabalhar para melhorar o acesso aos cuidados de saúde. O dia mundial acontece todos os 14 de novembro desde 1991 como forma de sensibilizar as populações sobre a doença.

Uma microbiota específica no caso da DT2...

Neste contexto, os investigadores estão a lutar para identificar tanto os fatores envolvidos como os que podem prevenir a doença. Entre estes fatores, a microbiota intestinal está a receber cada vez mais atenção. E com razão: a sua composição tem sido associada ao risco de T2D em vários estudos. No último estudo, os investigadores usaram a artilharia pesada e conseguiram reunir mais de 2.000 participantes (em comparação com algumas centenas, no máximo, em estudos anteriores) a fim de comparar a microbiota dos indivíduos afetados com a dos indivíduos não afetados.

 ... já modificado nas fases iniciais

Os resultados são encorajadores: são observados menos casos de DT2 em pessoas cuja microbiota é diversificada e rica em certas bactérias, capaz de produzir um determinado ácido gordo de cadeia curta especial, o butirato (sidenote: AGCC Os Ácidos Gordos de Cadeia Curta são uma fonte de energia (combustível) para as células do indivíduo. Interagem com o sistema imunitário e estão envolvidos na comunicação entre o intestino e o cérebro. Fontes:
Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) , um composto com efeitos benéficos no metabolismo e na atividade celular e com propriedades anti-inflamatórias. Os investigadores foram mais longe, mostrando, pela primeira vez, que estas pessoas são também menos afetadas pela resistência à insulina (sidenote: Resistência à insulina Uma resposta alterada das células à acção da insulina (uma hormona que ajuda o corpo a utilizar o açúcar para fins energéticos), a resistência à insulina resulta numa má regulação dos níveis de açúcar no sangue. Fontes:
Inserm. La résistance à l’insuline, une histoire de communication. 2018. 
Centers for disease control and prevention. Diabetes - Resources and Publications -Glossary  ) , um fenómeno que aparece muito cedo no desenvolvimento da DT2. Mais concretamente? A microbiota já tem características específicas nas fases iniciais de desenvolvimento da doença.

Estes resultados particularmente encorajadores contribuem para a nossa compreensão dos fatores envolvidos no desenvolvimento da doença. Melhor ainda, eles poderiam preparar o caminho para novos tratamentos direcionados para um número crescente de pacientes.

Embora os estudos já tenham relatado associações entre a microbiota intestinal e a diabetes do tipo 2 (DT2), apenas envolveram amostras limitadas e os táxons envolvidos ainda estão sujeitos a debate (resultados nem sempre reproduzidos, falta de potência, etc.). Foi por isso que os pesquisadores realizaram um estudo amplo, reunindo 2.166 indivíduos oriundos de 2 coortes holandesas, sobre as associações entre a composição da microbiota intestinal - analisada por amplificação e sequenciação da bactéria ARN 16s presente nas fezes - e a DT2 - casos identificados por 2 médicos a partir dos critérios da OMS (glicemia, ingestão de medicamentos antidiabetes..).

Embora transversais (ou seja, dados sobre a microbiota e a DT2 recolhidos ao mesmo tempo) as análises foram ajustadas a muitos fatores de confusão: ingestão energética, índice de massa corporal, nível de educação... Outro aspeto forte e inovador do estudo: medir as associações entre a microbiota e a resistência à insulina (IR), estabelecida a partir da glicose no sangue e dos níveis de insulina em jejum, um marcador subclínico que indica uma fase inicial da patogénese da DT2.

A diversidade da microbiota, fator protetor?

Vários índices que medem a diversidade α (sidenote: Diversidade α Uma medida que indica a diversidade de uma única amostra, ou seja, o número de diferentes espécies presentes num indivíduo. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010;4:17-27. https://www.nature.com/articles/ismej200997 ) da microbiota estavam associados a uma IR menor além de uma prevalência reduzida da DT2. A diversidade β (sidenote: diversidade β Uma medida que indica a diversidade de espécies entre amostras, permite avaliar a variabilidade da diversidade de microbiota entre sujeitos. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010;4:17-27. https://www.nature.com/articles/ismej20099 ) foi associada à IR. Finalmente, a abundância de 7 táxons- pertencem às famílias das Christensenellaceae e das Ruminococcaceae ou ao género Marvinbryantia – foi associada a um risco reduzido de IR e à abundância de 5 outros táxons – famílias das Clostridiaceae, Peptostreptococcaceae, ou gêneros Clostridium sensu stricto, Intestinibacter e Romboutsia – a um menor risco de DT2.

Táxos produtores de butirato que reduzem os riscos de DT2

Estes 12 táxons, dos quais 10 estão associados, pela primeira vez a um risco reduzidos de DT2 ou IR são conhecidos por produzir butirato, um ácido gordo de cadeia curta proveniente da degradação das fibras alimentares pelas bactérias. O aumento da atividade mitocondrial, a melhoria do metabolismo energético, a redução da endotoxemia e da inflamação são mecanismos avançados para explicar os seus efeitos. Entretanto, o seu papel no metabolismo da glicose e na prevenção da diabetes ainda não foi validado por estudos ad hoc.

Desta forma, as associações destacadas entre, por um lado, a diversidade da microbiota e a abundância de bactérias produtoras de butirato e, por outro lado, riscos mais fracos de IR e de DT2 trazem uma nova luz no estudo da etiologia, da patogénese e do tratamento da DT2.

Assim que nos debruçamos sobre o infinitamente pequeno que povoa o nosso corpo, surgem termos de vocabulário que invariavelmente saltam à vista sem que necessariamente estejam claramente definidos... ou sejam utilizados de forma adequada. São necessárias, portanto, algumas definições.

Da avozinha flora...

O termo flora é, sem dúvida, o mais antigo. Referia-se em geral ao sistema digestivo (falávamos da flora intestinal) e designava, nos termos da enciclopédia médica Larousse, o "conjunto de germes normalmente existente nos intestinos". Na altura, pensava-se que essa flora conteria principalmente bactérias¹. Portanto, quando se escrevia “flora”, era geralmente para se fazer referência à população de bactérias que se aloja nas nossas vísceras.

...até à microbiota atual

Com o progresso da ciência, essa visão da "flora" acabou por se tornar demasiado simplista. Por um lado, o nosso sistema digestivo está longe de abrigar apenas bactérias: também lá coexistem vírus, fungos (incluindo leveduras), parasitas, etc..²

(e não, a urina não é estéril!) – para citarmos apenas alguns – cada um possui uma "flora” própria…³

Aos poucos, houve outro termo que se impôs: o de “microbiota”, que designa inequivocamente todas as comunidades de microrganismos (e não apenas de bactérias). Como é óbvio, juntamos-lhe sempre um adjetivo que especifica a sua localização (microbiota cutânea, oral, etc.). É que cada microbiota tem as suas caraterísticas próprias no que se refere aos microrganismos que a compõem.

E o microbioma?

Às vezes, a diferença surge apenas por um fio, ou melhor, por uma letra. Assim, há só uma letra a separar "microbiota" de "microbioma". No entanto, trata-se de falsos cognatos. Se a primeira designa a população instalada numa área específica do nosso organismo (bactérias, vírus, etc.), o segundo abrange uma realidade completamente diferente: trata-se do material genético dessa comunidade como um todo, ou seja, tudo o que os seus microrganismos sabem fazer (produzir tais moléculas, fabricar tais tipos de membranas). É um pouco como se colocássemos todos os organismos de uma microbiota num liquidificador para esquecermos cada individualidade e termos em conta apenas o material genético dessa sopa de microrganismos. Se tivéssemos de fazer uma comparação com uma aldeia, a microbiota seria a lista dos habitantes e o microbioma a lista do que todos eles sabem fazer coletivamente (fazer pão, construir casas, etc.).

Disbiose cutânea e intestinal, bem como desregulação do sistema imunitário, têm sido observadas no surgimento da dermatite atópica, uma doença complexa e com causas multifatoriais.⁸

O eixo de comunicação bidirecional entre os intestinos e os pulmões, chamado “eixo intestino-pulmão”, influencia o estado imunitário de ambos os órgãos.

A microbiota dos pulmões e a dos intestinos influenciam-se mutuamente e podem ter impacto nas doenças respiratórias.⁴

A microbiota desempenha um papel fundamental no desenvolvimento e treino dos componentes do sistema imunitário inato e adaptativo do hospedeiro, enquanto o sistema imunitário organiza a manutenção das principais características da simbiose hospedeiro-micróbios. É essencial manter a homeostase entre a microbiota intestinal e o sistema imunitário, porque os fatores determinantes que interferem na organização do intestino neonatal (antibióticos...) podem causar consequências negativas para a saúde.¹

Quais são os fatores causadores de surtos?

Os surtos inflamatórios podem ser desencadeados por diversos fatores, que incluem o stress, a poluição, o frio, a humidade, certos alergénios (pólenes), determinados medicamentos, roupas de lã e alguns cosméticos contendo plantas ou óleos essenciais.

O que é que sabemos sobre as relações entre a dermatite atópica, a microbiota e a imunidade?

Ao nível fisiopatológico, a DA caracteriza-se por uma alteração da barreira cutânea, uma disbiose cutânea e intestinal e uma desregulação imunitária com ativação de linfócitos Th2. Essa desregulação imunitária provoca um grande aumento das citocinas, que por sua vez causa as reações inflamatórias.²

A alteração da barreira cutânea é o ponto de partida para uma disbiose da microbiota da pele caracterizada pela redução da diversidade bacteriana e pela proliferação de Staphylococcus aureus. A penetração de alergénios leva à ativação dos queratinócitos e à produção de interleucina (IL-33, IL-25, TSLP), resultando na diferenciação dos linfócitos Th2. Estes, por sua vez, segregam citocinas pró-inflamatórias (IL-4, IL-5 e IL-13) caraterísticas da inflamação de Tipo 2 (figura 9). Estas citocinas ativam diretamente os nervos sensoriais, provocando prurido.

Com lesões crónicas, a barreira cutânea repara-se de forma deficiente e torna-se mais espessa, uma vez que está sujeita a inflamação crónica. Há também um aumento progressivo de citocinas e de células Th (Th1, Th2, Th22) que segregam citocinas, as quais contribuem para a destruição dos queratinócitos. Por último, a disbiose intestinal pode desempenhar um papel no mecanismo fisiopatológico da doença.³

FIGURA 9: Patogénese, principais mecanismos e fisiopatologia da dermatite atópica.

Adaptado de Sugita K et al, 2020⁴

O que é que as recentes descobertas sobre a microbiota lhe revelaram? A sua prática clínica alterou-se?

As recentes descobertas sobre a microbiota permitiram-me compreender melhor a importância de se manter e reparar a barreira epidérmica para se controlar a inflamação. Como tratamento sistémico, aconselho os meus pacientes a usarem um gel de limpeza que preserve o pH da pele (pH ~5, são de evitar produtos com pH básico), além de um creme hidratante e de produtos cosméticos personalizados. As conclusões ajudam-nos também a perceber melhor o sistema imunitário da pele e a sabermos como respeitar a microbiota cutânea.

Qual é a sua opinião sobre a utilização de probióticos para tratar a dermatite atópica ou prevenir as recaídas?

Existem muitas formas de reequilibrar a microbiota da pele em caso de DA (probióticos, prebióticos, simbióticos, etc.)⁵ mas a abordagem pós-biótica parece-me ser a mais interessante. Os pós-bióticos são preparações de microrganismos inanimados e/ou respetivos elementos que são benéficas para a saúde do hospedeiro.⁶ Podem restaurar a barreira cutânea através de uma ação anti-inflamatória que permite a recolonização das bactérias, exercendo assim um impacto a longo prazo na microbiota. Os probióticos ou prebióticos orais são outras abordagens interessantes para regular o sistema intestinal, que por si só desempenha um papel imunomodulador geral no sistema imunitário.⁷

Desde o início da pandemia de COVID-19, a necessidade de uma imunidade robusta e duradoura induzida por vacinas nunca foi tão visível.²⁰ No entanto, as respostas imunes induzidas pelas vacinas são altamente variáveis de pessoa para pessoa e têm sido sugeridos múltiplos fatores que podem alterar a imunogenicidade e a eficácia das vacinas²¹ (figura 8). Por tanto, é extremamente importante obter uma melhor compreensão dos fatores que geram as variações na eficácia das vacinas.

Um dos fatores que se sabe poder controlar a eficácia das vacinas será a microbiota intestinal.²¹ Curiosamente, certos perfis de microbiota intestinal (nomeadamente, maior abundância de Actinobactérias, Clostridium cluster XI e Proteobactérias) estão associados a melhores respostas vacinais contra outras infeções virais, como o VIH e o rotavírus.^22-26 Além disso, um estudo recente revelou que a disbiose da microbiota intestinal induzida por antibióticos levou a respostas vacinais atenuadas contra a gripe, como uma redução da neutralização do vírus baseada em anticorpos, bem como a concentrações mais baixas de anticorpos produzidos em resposta à vacinação.²⁷ Este e outros estudos semelhantes fornecem evidências do importante papel que a microbiota intestinal desempenha na eficácia das vacinas.^23,28

FIGURA 8: Fatores que se sugerem alterar a imunogenicidade e/ou a eficácia das vacinas, incluindo fatores intrínsecos do hospedeiro e fatores comportamentais, ambientais, nutricionais e perinatais.

Demonstrou-se que a maioria destes fatores influenciam também a composição da microbiota intestinal e a imunidade de referência. A imunogenicidade das vacinas também depende dos fatores intrínsecos das próprias vacinas.

Adaptado de Lynn DJ et al, 2021²⁰

Até ao momento, nenhum estudo investigou ainda o impacto que a microbiota intestinal pode ter sobre a eficácia das vacinas contra o SARS-CoV-2, mas parece provável que as pessoas com disbiose da microbiota intestinal possam correr maior risco de desenvolver respostas vacinais relativamente débeis. Assim, serão de importância crítica investigações futuras que examinem se assinaturas específicas da microbiota intestinal afetam a eficácia das vacinas contra o SARS-CoV-2.