Históricamente, los pulmones de las personas sanas se consideraban estériles ; la descripción de la microbiota del tracto respiratorio inferior (TRI, desde la laringe hasta los alvéolos pulmonares¹) es un logro reciente^2,3. Junto con las comunidades de virus y de hongos, seis filos bacterianos prevalecen en una microbiota pulmonar sana: Firmicutes, Bacteroidetes, Fusobacteria, Proteobacteria, Acidobacteria y Actinobacteria^1,2,4.

Una périda de diversidad en la microbiota pulmonar

La disbiosis microbiana se observa en una serie de trastornos respiratorios, como la infección pulmonar, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la fibrosis quística (FQ)^5,6. Pero solo unos pocos estudios han explorado los efectos directos de los antibióticos en la microbiota pulmonar. Se ha demostrado en investigaciones recientes que el tratamiento con azitromicina disminuyó la diversidad bacteriana en pacientes con asma crónica e incontrolada¹; sin embargo, los ventajas clínicas siguen siendo controvertidas^1,7,8. En los pacientes con EPOC, el tratamiento con azitromicina redujo la diversidad de los alfa¹ ; en los que sufren de FQ, los antibióticos parecen ser los principales impulsores de la disminución de la diversidad de la microbiota en las vías respiratorias⁵.

La plaga de los antibióticos de amplio espectro

Si bien se sabe que el uso indebido de los antibióticos conduce a la aparición y selección de bacterias resistentes, la profilaxis con antibióticos, sin un diagnóstico microbiano, sigue siendo muy utilizada para tratar las infecciones pulmonares⁴. De los 12 “patógenos prioritarios” resistentes a los antibióticos listados por la OMS, 4 afectan a los pulmones: P. aeruginosa, S. pneumoniae, H. influenzae y S. aureus^4,9. Existe un acuerdo entre la comunidad científica, como vía clave para reducir al mínimo la resistencia a los antimicrobianos (RAM), en el sentido de que es necesario mejorar el tratamiento de las infecciones pulmonares^4,10,11.

Lo que comúnmente se denomina “microbiota de oídos, nariz y garganta (ORL)” está compuesta no por una sino por varias microbiotas. Es probable que los antibióticos afecten a cada una de estas microbiotas, que van desde la cavidad oral hasta la faringe, pasando por el interior de los senos paranasales e incluso el oído medio. Este capítulo está dedicado principalmente a los efectos de los antibióticos en la microbiota de la vía aérea superior (VAS), que es un excelente caso ilustrativo: la microbiota de la VAS es una protección de la salud auricular, pero se ve amenazada por los antibióticos prescritos con este fin, en particular en los casos de otitis media aguda.

La microbiota de la vas: ¿una aliada de la salud auricular?

La microbiota de la VAS es colonizada directamente después del nacimiento por una variedad de comensales (Dolosigranulum, Corynebacterium, Staphylococcus, Moraxella, Streptococcus). Cada vez hay más pruebas que indican que una mayor abundancia relativa de especies comensales (Dolosigranulum spp. y Corynebacterium spp.) y una mayor diversidad en la microbiota nasofaríngea¹ están asociadas a una menor incidencia de la colonización de la VAS por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis^2,3, tres microorganismos otopatógenos implicados en la otitis media aguda (OMA).

Tratamiento con antibióticos: mucho riesgo y poco beneficio

La exposición a los antibióticos repercute en la microbiota de la VAS al disminuir la abundancia de especies protectoras y aumentar la abundancia de bacterias gram-negativas (Burkholderia spp., Enterobacteriaceae, Comamonadaceae, Bradyrhizobiaceae)^4,5, así como S. pneumoniae, H. influenzae y M. catarrhalis⁵. Como resultado de la adquisición de resistencia a los antimicrobianos, estas bacterias, que de otro modo no podrían competir con éxito en este nicho, tienen la oportunidad de multiplicarse durante el tratamiento hasta el punto de volverse patógenas⁶. Además, se considera poco probable que los antibióticos confieran algún beneficio en la mayoría de los casos de OMA pediátrica (la razón principal para recetar antibióticos a los niños⁷) y otras infecciones de la VAS (dolores de garganta o resfriados comunes)^7,8, debido a la naturaleza a menudo no bacteriana de estas afecciones: del 60 % al 90 % de los niños con OMA se recuperan sin antibióticos^9,10. Por último, los antibióticos provocan una disbiosis de la microbiota intestinal que puede traducirse en efectos secundarios como la diarrea asociada a los antibióticos^3,11 (véase el apartado 4 sobre la microbiota intestinal).

Durante mucho tiempo considerada principalmente como una fuente de infección, hoy en día, la microbiota de la piel humana se acepta comúnmente como un importante impulsor de la salud y el bienestar¹. Al promover la respuesta inmunológica como mecanismo de defensa, desempeña un papel clave en la reparación de los tejidos y en las funciones de barrera al inhibir la colonización o la infección por microbios patógenos oportunistas².

Para cada sitio de la piel, su propia microbiota

La microbiota de la piel alberga millones de bacterias, así como también hongos y virus en menor abundancia relativa. Corynebacterium, Cutibacterium (antes conocida como Propionibacterium), Staphylococcus, Micrococcus, Actinomyces, Streptococcus y Prevotella son los géneros de bacterias más comunes que se encuentran en la piel humana³. Sin embargo, la abundancia relativa de taxones bacterianos depende en gran medida del microambiente local del área de piel concreta que se esté considerando, y especialmente de sus características fisiológicas, es decir, si es sebácea, húmeda o seca. Por consiguiente, las especies lipofílicas de Cutibacterium dominan los sitios sebáceos, mientras que las especies de Staphylococcus y Corynebacterium son particularmente abundantes en las zonas húmedas⁴.

De la fisiología a la patología: el rol ambivalente de C. acnes

El anaerobio aerotolerante C. acnes es una de las especies bacterianas más abundantes en el microbioma de la piel. Ha estado implicado en el acné, un trastorno inflamatorio crónico de la piel con una patogénesis compleja⁵. A diferencia de lo que se pensaba anteriormente, hay estudios recientes indican que la hiperproliferación de C. acnes no es el único factor implicado en el desarrollo del acné⁶. De hecho una pérdida de equilibrio entre las diferentes cepas de C. acnes, junto con una disbiosis de la microbiota de la piel, provocaría el acné⁶. Además, las interacciones entre S. epidermidis y C. acnes son de importancia crucial en la regulación de la homeostasis de la piel: S. epidermidis inhibe el crecimiento de C. acnes y la inflamación de la piel. A su vez, C. acnes, al secretar ácido propiónico que participa, entre otras cosas, en el mantenimiento del pH ácido del folículo pilosebáceo, inhibe el desarrollo de S. epidermidis. Se cree que Malassezia, el hongo cutáneo más abundante, también desempeña un papel en el acné refractario al reclutar células inmunitarias, aunque es necesario seguir explorando su implicación⁶.

El tratamiento del acné: una importante fuente de resistencia a los antibióticos

A pesar de que se utilizan habitualmente para tratar el acné, los antibióticos tópicos y orales han demostrado ser problemáticos de varias maneras. Una primera preocupación expresada por los expertos es la alteración de la microbiota de la piel, aunque los datos precisos sobre el tema siguen siendo escasos. En este sentido, un reciente estudio longitudinal comparó la microbiota de las mejillas de 20 pacientes con acné antes y después de seis semanas de tratamiento con doxiciclina oral. Curiosamente, la exposición a los antibióticos se asoció a un aumento de la diversidad bacteriana; según los autores, esto podría deberse a una disminución de la colonización por C. acnes, que liberaría espacio para permitir el crecimiento de otras bacterias⁷.

Sin embargo, la preocupación más importante sobre el uso de antibióticos para el tratamiento del acné se refiere a la resistencia bacteriana.. Observada por primera vez en la década de 1970, ha sido una de las principales preocupaciones de la dermatología desde los años 80⁸. La resistencia de C. acnes es, con mucho, la más documentada: los últimos datos apuntan a que las tasas de resistencia alcanzan más del 50 % para la eritromicina en algunos países, el 82-100 % para la azitromicina y el 90 % para la clindamicina. En cuanto a las tetraciclinas, aunque siguen siendo muy eficaces contra la mayoría de las cepas de C. acnes, sus tasas de resistencia están aumentando y oscilan entre el 2 % y el 30 % en diferentes regiones geográficas⁹. Y la resistencia a los antibióticos no se limita a C. acnes : mientras que los antibióticos tópicos utilizados por los pacientes con acné (especialmente como monoterapia) han demostrado aumentar la aparición de bacterias cutáneas resistentes como S. epidermidis, los antibióticos orales se han asociado al aumento de la aparición de S. pyogenes orofaríngea resistente a los antibióticos^10,8. Además, se ha informado de que el aumento de las tasas de infección de las vías respiratorias superiores y de faringitis está relacionado con el tratamiento antibiótico del acné^11,12.

Un llamado a un uso limitado de antibióticos en los casos de acné

Las posibles consecuencias de la resistencia a los antibióticos desencadenada por el tratamiento del acné son numerosas: fracaso del propio tratamiento del acné (véase el caso clínico), infección por microbios patógenos oportunistas (a nivel local o sistémico) y propagación de la resistencia entre la población⁸. A pesar de ello, las cantidades de recetas de antibióticos para el acné siguen siendo elevadas y de mayor duración que la recomendada en las directrices¹³. En este contexto de crecientes preocupaciones, los especialistas llaman a un uso más limitado de los antibióticos en el tratamiento del acné¹³. En particular, la Alianza Mundial para Mejorar los Resultados del Acné ha propuesto una estrategia al respecto (véase el recuadro a continuación).

Obesidad, síndrome metabólico y diabetes

La obesidad es una epidemia mundial que ningún país ha sido capaz de invertir a día de hoy. La prevalencia global de obesidad se ha triplicado en los Estados Unidos y en muchos países europeos desde los años 1980, lo que convierte a esta enfermedad en uno de los mayores retos para la salud pública del siglo XXI. De hecho, la obesidad presenta altas tasas de comorbilidades, lo que supone un factor de riesgo importante para la aparición de multitud de enfermedades no transmisibles. La resistencia a la insulina provocada por la obesidad se considera un factor causal clave del síndrome metabólico, que a menudo conlleva una disfunción de las células β pancreáticas, y que acaba por desencadenar la aparición de DMT2 [1].

Inflamación metabólica: de la obesidad a las comorbilidades crónicas

Actualmente, se ha documentado ampliamente que el estado inflamatorio crónico asociado a la obesidad y relacionado causalmente con complicaciones metabólicas afecta al tejido adiposo y a otros órganos, como el cerebro, los músculos, el hígado, el páncreas y los intestinos, y que muestran diferentes particularidades [1, 2]. Concretamente, la implicación del sistema inmunológico intestinal y los microbios que crecen ante la exposición a dietas poco saludables han surgido recientemente como factores adicionales de inflamación metabólica asociada a la obesidad y podrían representar, a su vez, objetivos terapéuticos [2, 3].

¿Cuál es la implicación de la microbiota intestinal?

La implicación de la microbiota intestinal en la obesidad se ha deducido en parte gracias a estudios observacionales que han registrado casos de disbiosis en personas obesas frente a personas delgadas en evaluaciones transversales. La evidencia de los cambios en la microbiota intestinal durante intervenciones de tipo dietético, médico o quirúrgico destinadas a la pérdida de peso y para mejorar las complicaciones metabólicas ha permitido establecer relaciones similares en las que la obesidad se asociaba con una disminución de la diversidad de especies y un aumento de los taxones de bacterias como Proteobacteria (enterobacterias) y Bilophila wadsworthia. Contrariamente, los fenotipos metabólicos sanos a menudo se asociaron con un aumento de la proporción de los filos Bacteroidetes, de la relación Bacteroidetes/Firmicutes o de los géneros Bacteroides, Prevotella, Akkermansia, Faecalibacterium o Christensenella [4, 5]. Sin embargo, los hallazgos no fueron completamente congruentes entre los estudios, en parte por la heterogeneidad de los estudios y las limitaciones metodológicas. Otros metaanálisis han indicado que el único biomarcador que podía generalizarse para la obesidad era una diversidad reducida de especies bacterianas [6]. Además, las personas obesas probablemente tampoco tienen todas el mismo patrón disbiótico, especialmente si se tiene en cuenta la elevada variabilidad interindividual de la microbiota y la complejidad de los fenotipos metabólicos (obesidad con y sin otras complicaciones). Más recientemente, se ha descubierto que las alteraciones de la microbiota intestinal que preceden el desarrollo de la obesidad han sido identificadas como agentes causales de la enfermedad. Cabe destacar un estudio longitudinal reciente que muestra que una diversidad reducida de especies bacterianas, vinculada a dietas poco saludables, ofrece unas condiciones favorables a la proliferación de Proteobacteria (enterobacterias), que precede la aparición de sobrepeso, según se observó durante un seguimiento de 4 años realizado en niños [7].

Se ha obtenido una prueba aún más definitiva de la función causal de la microbiota en la definición del fenotipo metabólico de la persona gracias al TMF. Al transferir la microbiota disbiótica de personas enfermas a nuevos receptores animales, la mayoría de estos experimentos han mostrado que el TMF era suficiente para replicar el fenotipo metabólico del donante (delgado u obeso) [8].

Mecanismos de acción en los que interviene la microbiota

La microbiota intestinal influye en el metabolismo de la energía gracias a su capacidad para aumentar la capacidad humana para metabolizar nutrientes y extraer calorías de la alimentación, así como para regular la absorción de glúcidos y lípidos y su depósito en los tejidos periféricos [8]. Los microbios intestinales y sus productos metabólicos también intervienen en la regulación del sistema enteroendocrino, por ejemplo, a través de la producción de ácidos grasos de cadena corta, que inducen la síntesis de hormonas intestinales (p. ej.: GLP-1, PYY) que actúan mediante vías endocrinas y neuronales que regulan el apetito, la ingesta de alimentos y el metabolismo de la glucosa [9]. Además, la microbiota intestinal es un importante regulador de la barrera intestinal y del sistema inmunológico, cuyas alteraciones están implicadas en la inflamación de baja intensidad y la resistencia a la insulina, relacionadas con la obesidad, como se detalla a continuación y se esquematiza en la (Figura 1) [2,3].

Funcionamiento deficiente de la barrera mucosa en la obesidad

Una alimentación desequilibrada provoca deficiencias en la barrera mucosa intestinal afectando a su penetrabilidad y favoreciendo la translocación de los componentes bacterianos, como el lipopolisacárido bacteriano (LPS) y el peptidoglucano o incluso microorganismos enteros, que pueden activar la inmunidad innata en los órganos metabólicamente activos. Se atribuye una barrera mucosa intestinal deficiente a la inflamación local causada por dietas ricas en grasas saturadas y la disbiosis que provocan, así como a trastornos en la capa de moco [10] y en la producción de péptidos antimicrobianos por las células de Paneth (Reg3γ, lisozima 1) [11]. Por ejemplo, se ha observado que un aumento de los niveles séricos de LPS (conocida como «endotoxemia metabólica ») causaba obesidad y disfunción metabólica en modelos animales y que se asociaba con un índice de masa corporal elevado, una dieta rica en grasas, inflamación posprandial y un riesgo de DMT2 en humanos. Esto puede verse favorecido por la proliferación de bacterias gramnegativas como las enterobacterias, que son una fuente de LPS ante una dieta rica en grasas. Los LPS podrían activar la inmunidad innata en el intestino y más allá, e inducir el reclutamiento de células inmunitarias inflamatorias en tejidos metabólicos, como los macrófagos. Las dietas ricas en grasas saturadas también podrían promover el crecimiento de otras bacterias gramnegativas como Bilophila wadsworthia, que genera ácido sulfhídrico, un metabolito tóxico para los enterocitos que conduce a una hiperpermeabilidad intestinal, inflamación y disfunción metabólica [12]. Por último, es posible que una dieta rica en grasas (DRG) también aumente los peptidoglucanos circulantes, probablemente debido a los cambios provocados por la dieta en la expresión del péptido antimicrobiano lisozima 1, que hidroliza los componentes de las paredes celulares bacterianas. Según el tipo de peptidoglucano, pueden actuar como ligandos de Nod1 de macrófagos proinflamatorios del tejido adiposo o del hígado, causando resistencia a la insulina, mientras que los efectos opuestos parecen producirse en las células beta del páncreas, posiblemente como un mecanismo de compensación [13].

Trastorno de la regulación de las células inmunocompetentes intestinales en la obesidad

Al igual que otros órganos metabólicos, incluidos el tejido adiposo y el hígado, se ha observado una degradación de la homeostasis inmunológica en el intestino durante la obesidad. En la obesidad causada por la alimentación existen varios subconjuntos de células inmunitarias innatas y adaptativas en el intestino que adoptan un fenotipo proinflamatorio, demostrado principalmente por un aumento de macrófagos proinflamatorios y citocinas (IFNγ). Paralelamente, se producen reducciones en las proporciones de linfocitos T reguladores y de células linfoides innatas (CLI) de tipo 3 productoras de IL- 22, que ayudan a mantener la integridad de la mucosa y la homeostasis intestinal en personas delgadas [2,3].

Algunas de estas alteraciones se invierten mediante la disminución de la microbiota (p.ej.: con un tratamiento antibiótico) o la administración de, por ejemplo, Bifidobacterias específicas que también restauran la disbiosis intestinal causada por la alimentación en la obesidad, reforzando el papel causal de la microbiota intestinal en la inflamación metabólica [3]. Además, las células inmunitarias intestinales IgA+ actúan como mediadores mucosos de la regulación glicémica sistémica en la obesidad causada por una alimentación rica en grasas.

Este tipo de dieta reduce el número de células inmunitarias IgA+ e IgA secretoras. La reducción de IgA podría reforzar los efectos de la dieta rica en grasas y añadir otro nivel de desestabilización para la comunidad bacteriana, relacionado con el aumento de la permeabilidad intestinal y la inflamación del tejido adiposo [14].

Qué impacto podría tener la modulación de la microbiota en la microbiota en la evolución de la enfermedad

TMF

un estudio clínico mostró que la sensibilidad a la insulina podía mejorar en pacientes con síndrome metabólico 6 semanas después de haber recibido un trasplante de microbiota intestinal de un donante delgado y sano [5]. Además, se observó un aumento en la diversidad microbiana y una abundancia de las bacterias productoras de butirato. En otro estudio realizado en personas con síntomas de síndrome metabólico que recibieron la microbiota de pacientes que respondían bien a la cirugía bariátrica, se observaron cambios en la expresión de los receptores de dopamina, lo que podría justificarse por un mejor control de la ingesta de alimentos, pero no confirmó los efectos en la resistencia a la insulina*. Se han registrado muchos otros ensayos para evaluar los efectos del TMF en la obesidad, pero los resultados aún no se han publicado [5]. Por lo tanto, la evidencia científica que apoya el uso de esta estrategia para abordar las complicaciones de la obesidad todavía es muy limitada.

Fibras vegetales

as dietas con ingesta de fibra por encima de las recomendaciones actuales (25 g/día para adultos) mejoran el mantenimiento del peso y reducen el riesgo de cardiopatía coronaria y DMT2, según un amplio corpus de pruebas en humanos. Algunos de los efectos de estas fibras se deben a sus propiedades físico- químicas (p. ej.: indigestibilidad, viscosidad, etc.), que contribuyen a reducir las respuestas glucémicas y el consumo de energía, así como a mejorar el perfil lipídico de la sangre. Otros efectos podrían estar producidos por su impacto en la microbiota intestinal de la persona, que fermenta fibras que generan metabolitos como ácidos grasos de cadena corta (AGCC: butirato, propionato, etc.) con un papel activo en el metabolismo del hospedador. Los AGCC inducen la producción de péptidos enteroendocrinos (GLP-1, GLP-2, PYY) que refuerzan la barrera intestinal, inducen saciedad, mejoran el metabolismo de la glucosa y ejercen efectos antiinflamatorios en la obesidad. La ingesta de fibra también aumenta la diversidad de la microbiota intestinal que se asocia a un fenotipo metabólico saludable. Además, los efectos benéficos de las fibras dependen no solo del tipo y de la cantidad de fibras, sino también de la estructura de la microbiota de la persona, de su diversidad y de la presencia o ausencia de especies bacterianas específicas implicadas en su utilización [15]. Todo esto apunta a la necesidad de avanzar hacia unas recomendaciones alimenticias más personalizadas [15].

Bacterias beneficiosas

primera y segunda generación de probióticos: la mayoría de estudios clínicos sobre eficacia se han realizado con cepas bacterianas tradicionalmente utilizadas como probióticos para humanos, «primera generación de probióticos », que se compone básicamente de Lactobacillus y Bifidobacterium. En la Tabla 1 se recogen algunos ejemplos, aunque se pueden encontrar muchos más en la literatura, con resultados positivos y negativos. También se han hecho algunos intentos de aislar nuevas especies bacterianas de la microbiota humana indigena, constantemente asociada con un fenotipo metabólico sano, con vistas a crear una «segunda generación de probióticos». Estos podrían ayudarnos a proporcionar a nuestra microbiota intestinal los microorganismos que le falten. La Tabla 2 recoge algunos de los estudios realizados en modelos animales (ensayos preclínicos) y el único realizado en humanos hasta el momento.

Históricamente, y hasta los últimos trabajos científicos, la orina se consideraba estéril. Comparado con otras microbiotas, este ecosistema tiene poca biomasa¹. Aunque todavía no se ha llegado a un consenso sobre la composición exacta, se han identificado unas 100 especies de 4 filos principales (Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria y Bacteroidetes)². Y aunque el papel de la microbiota urinaria es actualmente objeto de debate, se entiende bien que la disminución de la diversidad parece ser un factor de riesgo para las infecciones del tracto urinario.

Sin embargo, la microbiota vaginal se beneficia por otro lado por tener una baja diversidad y estar dominada en gran medida por los lactobacilos³. A pesar de la considerable variabilidad entre las mujeres, se han descrito 5 clases de comunidades bacterianas (CST, por su sigla en inglés) en la flora vaginal: 4 dominadas por una o varias especies del género Lactobacillus (L. crispatus, L. gasseri, L. iners o L. jensenii) y una polimicrobiana⁴. En ambos casos, la disbiosis posterior al tratamiento con antibióticos puede aumentar el riesgo de infección⁵.

Un espectro de hongos en cada tratamiento con antibióticos

Esto es lo que temen muchas mujeres que están siendo tratadas con antibióticos: padecer una candidiasis vulvovaginal post-antibiótica. Esta ansiedad está más que justificada: se cree que la terapia antibacteriana, ya sea sistémica o aplicada localmente en la vagina, es uno de los principales factores que conducen a la candidiasis vulvovaginal⁵. Esta infección puede estar asociada a la alteración de la microbiota vaginal junto con la proliferación del hongo Candida (C. albicans en la mayoría de los casos). Los signos clínicos más comunes de esta infección son el prurito vulvar, una sensación de ardor acompañada de dolor o la irritación vaginal que puede provocar dispareunia o disuria⁶.

El círculo vicioso de la vaginosis becteriana

Aunque su etiología sigue sin estar clara,la disbiosis producida por antibióticos podría formar parte de la aparición posterior de la vaginosis bacteriana (VB), la principal forma de infección vaginal: los lactobacilos dominantes son suplantados por la flora polimicrobiana derivada de numerosos géneros bacterianos (Gardnerella, Atopobium, Prevotella, etc.). Se podría iniciar un círculo vicioso: si bien se pueden utilizar antibióticos para tratar la VB, estos también se encuentran entre los numerosos factores de riesgo asociados a este tipo de infección, junto con los antecedentes sexuales, las duchas vaginales, el uso de anticonceptivos, la edad, la etapa del ciclo menstrual, el consumo de tabaco, etc⁷.

Microbiota urunaria: un caso ilustrativo de resistencia a los antibióticos

Las infecciones de las vías urinarias (IVU) afectan a millones de personas, tanto hombres (una tasa de incidencia anual del 3 % en los EE. UU.) y mujeres (10 %) cada año⁸. Las IVUs recurrentes contribuyen en gran medida a esta incidencia: a pesar de que reciben una terapia antibiótica adecuada, más del 30 % de las mujeres sufrirán una infección en los 12 meses siguientes⁸. Las IVUs son cada vez más difíciles de tratar debido a la rápida propagación de la resistencia a los medicamentos entre los microorganismos gram-negativos, en particular la ECUP (Escherichia coli uropatógena), que causa aproximadamente el 80 % de las IVU⁸.

Paradójicamente, los antibióticos de amplio espectro utilizados para tratar las IVU tanto extrahospitalarias como intrahospitalarias se han convertido en un factor de riesgo para su aparición⁸. Se sospecha que existen mecanismos que involucran tanto a la microbiota intestinal como a la vaginal: en el intestino, el último reservorio de la ECUP, la exposición a los antibióticos aumenta la inflamación y favorece la proliferación de E. coli; en la vagina, disminuye la colonización por especies de Lactobacillus que suprimen la invasión vaginal de la ECUP y la posterior ascensión bacteriana desde la vagina hacia el tracto urinario. Por eso, los expertos recomiendan hoy en día que se usen con precaución y que se desarrollen tratamientos que no destruyan la microbiota⁸.

Los antibióticos son una herramienta poderosa en la lucha contra las infecciones bacterianas. Sin embargo, las investigaciones también han documentado efectos perjudiciales en las billones de bacterias comensales que viven en el tracto intestinal. Esta disbiosis resultante hace que la microbiota intestinal sea menos capaz de cumplir sus funciones protectoras. A corto plazo, la disbiosis deja la puerta abierta a los microorganismos patógenos oportunistas y a la selección de bacterias multirresistentes. A largo plazo, la microbiota intestinal, a pesar de tener cierto grado de resiliencia, a veces puede no restablecerse por completo^1,2; y se entiende que esto puede abrir el camino a una serie de enfermedades. En investigaciones recientes se ha demostrado que los antibióticos pueden alterar la diversidad bacteriana y la abundancia del microbioma normal y que este efecto puede prolongarse (normalmente de 8 a 12 semanas después de que se haya suspendido el tratamiento con antibióticos)^3,4.

La diarrea, el efecto adverso más común de los antibióticos

Como principal consecuencia a corto plazo, algunos pacientes tratados con antibióticos experimentan un cambio en su tránsito intestinal, que en la mayoría de los casos produce diarrea. La incidencia de la diarrea asociada a antibióticos (DAA) depende de diversos factores (edad, entorno, tipo de antibiótico, etc.) y puede variar entre el 5 % y el 35 % de los pacientes que toman antibióticos^3,5,6.

Entre los niños, este porcentaje puede llegar hasta el 80 %³. La mayoría de las veces, la diarrea es puramente funcional, causada por la disbiosis producida por los antibióticos. Suele ser de intensidad leve y autolimitada, y dura de 1 a 5 días. Los antibióticos que muestran un espectro más amplio de actividad antimicrobiana, como la clindamicina, las cefalosporinas y la ampicilina/amoxicilina, se asocian a mayores tasas de diarrea⁶.

El caso particular de la diarrea por C. difficile

En el 10 % al 20 % de los casos, la diarrea resulta de la infección por Clostridioides difficile (conocida formalmente como Clostridium difficile) que coloniza la microbiota⁶. Esta bacteria, que se mantiene en el medio ambiente a través de las esporas, es un anaerobio estricto gram- positivo que forma esporas. La infección se produce por la ingestión de esporas. En circunstancias específicas (por ejemplo, la disbiosis producida por antibióticos), las esporas pueden germinar, y las células bacterianas vegetativas de este microorganismo patógeno oportunista pueden colonizar los intestinos. En la fase infecciosa, C. difficile produce 2 toxinas que dañan los colonocitos y desencadenan una respuesta inflamatoria con una variedad de pronósticos clínicos, que van desde la diarrea moderada hasta la colitis pseudomembranosa, el megacolon tóxico o la muerte.

Los factores de riesgo comunes más reconocidos de la infección por C. difficile (ICD) son la edad superior a 65 años, el uso de inhibidores de la bomba de protones, las enfermedades concomitantes y, por supuesto, el uso de antibióticos. El último es el factor de riesgo modificable más relevante para la ICD. La asociación de los antibióticos con la ICD se ha confirmado en los hospitales y, más recientemente, en los entornos comunitarios⁷, donde el riesgo de infección varía entre intermedio para las personas expuestas a las penicilinas, alto para las que están expuestas a las fluoroquinolonas y más alto para las que reciben clindamicina. En cuanto a las tetraciclinas, estas no provocan un aumento del riesgo⁸. En un entorno hospitalario, el mayor riesgo de padecer ICD se observó con las cefalosporinas (de la 2.ª a la 4.ª generación), la clindamicina, los carbapenémicos, el trimetoprim - las sulfamidas, las fluoroquinolonas y las combinaciones de penicilina⁹.

Cuando la microbiota intestinal se convierte en un reservorio de resistencia a los antibióticos

Cuando se exponen a los antibióticos, las comunidades microbianas responden a corto plazo no solo cambiando su composición, sino también evolucionando, optimizando y diseminando los genes resistentes a los antibióticos. La microbiota del intestino humano expuesta excesivamente a los antibióticos se considera ahora un importante reservorio de genes de resistencia, tanto en adultos como en niños². Al contribuir a la creciente dificultad de combatir las infecciones bacterianas, la resistencia a los antibióticos se ha convertido en una importante preocupación de salud pública.

Introducción

Aunque desde hace tiempo que se debería haber hecho un uso más racional de los antibióticos, no debemos perder de vista el hecho de que, en los últimos 80 años, su uso generalizado ha salvado millones de vidas. Han servido como nuestra principal arma en la lucha contra las infecciones bacterianas. Junto con las vacunas, han aumentado el promedio de vida unos 20 años¹.

De la era de los antibióticos a la era de la microbiota

Desafortunadamente, los antibióticos no solo eliminan las bacterias patógenas, sino también las comensales². Se ve afectada no solo la microbiota intestinal, sino también todas las demás microbiotas del cuerpo humano (cutáneas, pulmonares, urogenitales…) que protegen contra la proliferación de microorganismos patógenos. Si bien, sigue siendo difícil definir con precisión qué es una microbiota saludable o proporcionar una descripción adecuada de la disbiosis, la ciencia está empezando a comprender las formas en que los antibióticos afectan al funcionamiento de estos ecosistemas y también las consecuencias de esos cambios para la salud a corto y largo plazo³ (véase la figura 1).

La resistencia a los antimicrobianos: un problema mundial de salud pública

Debido al uso excesivo e indiscriminado de los antibióticos en los seres humanos y los animales, las bacterias que causan infecciones tanto benignas como potencialmente mortales son cada vez más resistentes a ellos. En el 2015 se estimó que los microorganismos patógenos resistentes a los antibióticos podrían estar causando más de 50 000 muertes cada año en Europa y los Estados Unidos³. “Hoy, la resistencia a los antibióticos es una de las mayores amenazas para la salud, la seguridad alimentaria y el desarrollo en el mundo”, afirma la OMS.

^{Liu Y, Wang Y, Ni Y, et al. Gut microbiome fermentation determines the efficacy of exercise for diabetes prevention. Cell Metabolism. 2020 Jan 7;31(1):77-91.e5.} 

Se examinó el impacto del ejercicio en la microbiota intestinal de hombres prediabéticos. Los pacientes que respondieron bien al ejercicio experimentaron un descenso de la insulina en ayunas y de la resistencia a la insulina (HOMA-IR), mientras que en los que no respondieron bien estos niveles no se alteraron o incluso se deterioraron. El ejercicio produjo un aumento de la abundancia de Firmicutes, Bacteroides y Proteobacteria. Se demostró una relación entre las alteraciones de la microbiota intestinal y la reducción de HOMA-IR. La síntesis de ADN, el metabolismo de los aminoácidos (AA), y la síntesis de los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) mejoraron en los pacientes que respondieron al ejercicio. En los que no respondieron, la fermentación de AA se transformó en producción de gases intestinales y compuestos perjudiciales, asociados a un aumento de la resistencia a la insulina. Se detectó un aumento de ácidos grasos de cadena corta en el plasma, pero un descenso de aminoácidos de cadena ramificada (AACR) y de aminoácidos aromáticos únicamente en los pacientes que respondieron al ejercicio. Los AGCC desempeñan un papel favorable en el metabolismo de la energía y de la glucosa, mientras que el aumento de AACR se asocia con la resistencia a la insulina.

En resumen, en los pacientes que respondieron al ejercicio, el microbioma intestinal tenía una mayor capacidad para producir ácidos grasos de cadena corta, al tiempo que aumentaba la degradación de los AACR, mientras que el microbioma de los pacientes que no respondieron produjo compuestos nocivos metabólicamente.

^{Duan Y, Llorente C, Lang S, et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease. Nature. 2019 Nov;575(7783):505-511.}

Los pacientes con hepatitis alcohólica (HA) presentan una concentración fecal más importante de Enterococcus faecalis (EF), y el 80 % de los pacientes con HA son positivos para EF. Ratones axénicos alimentados previamente con una dieta a base de etanol se colonizaron con heces EF positivas para citolisina (CL). Los animales infectados con heces CL+ presentaron un daño hepático más severo inducido por el etanol. A los ratones con una proliferación de enterococos intestinales y alimentados con una dieta a base de etanol se les administraron bacteriófagos que destruyen los EF CL+. Estos animales presentaron daños hepáticos menos severos. Por tanto, es posible que la terapia con bacteriófagos atenúe las enfermedades hepáticas relacionadas con el etanol causadas por EF CL+ y mejore el pronóstico de la HA severa.

^{Fyhrqvist N, Muihead G, Prat-Nielsen S, et al. Microbe-host interplay in atopic dermatitis and psoriasis. Nat Commun. 2019 Oct 16;10(1):4703.} 

Los autores compararon la microbiota de pacientes con dermatitis atópica (DA) y psoriasis (PSO) con la de voluntarios sanos. Los autores identificaron 26 y 24 microbios típicos para la DA y la PSO, respectivamente. Los taxones más distintivos de la DA fueron los géneros Staphylococcus, y los microbios más distintivos de la PSO fueron Corynebacterium simulans, Neisseriaceae spp., C. kroppenstedtii, Lactobacillus spp. y L. iners.

La DA se caracteriza por una abundancia de S. aureus, mientras que en la PSO puede haber una gran variedad de bacterias implicadas, como Corynebacterium. La disminución de Lactobacillus es típica en ambas enfermedades. En la DA, la pérdida de bacterias estrictamente anaeróbicas es típica, con una reducción de la producción de ácido láctico y de ácidos grasos de cadena corta, que conduce a un aumento del pH de la piel. Las interacciones microbios-huésped son importantes tanto en la homeostasis cutánea como en la patogénesis de estas afecciones.

^{Claudel JP, Affret N, Leccia MT, et al. Staphylococcus epidermidis: a potential new player in the physiopathology of acne? Dermatology; 2019;235(4):287-294.} 

Las interacciones entre la piel y la microbiota cutánea es fundamental para diferenciar entre bacterias comensales y microorganismos patógenos. Durante la pubertad, el exceso de colonización de los folículos pilosebáceos (FPS) de la piel por Cutibacterium acnes (CUA) puede producir acné. Algunas cepas de S. epidermidis modulan las reacciones inmunitarias innatas del anfitrión, y algunas cepas aisladas tienen una actividad antimicrobiana frente a CUA. Al contrario, algunas cepas de CUA tienen una actividad antimicrobiana frente a S. epidermidis que también puede controlar la proliferación de CUA mediante ácido succínico. El tratamiento con antibióticos tópicos puede conducir a la aparición de cepas resistentes a los antibióticos de CUA y de S. epidermidis. Eliminar únicamente CUA puede conducir a la proliferación de S. aureus y S. epidermidis, aumentando el riesgo de infecciones. Lactobacillus puede ser efectivo para tratar el acné y otras enfermedades cutáneas inflamatorias. Los autores sugieren que una suplementación oral o tópica regular de microbiota cutánea puede ser un opción terapéutica para el acné.

^{Rosca AS, Castro J, Sousa LGV, et al. Gardnerella and vaginal health: the truth is out there. FEMS Microbiol Rev. 2020 Jan 1;44(1):73-105.} 

La microbiota vaginal se clasifica en cinco subtipos principales (tipos de estados comunitarios). Cuatro de ellos están compuestos de especies de Lactobacillus. El sistema inmunitario innato, las células epiteliales, los receptores de tipo toll, y los péptidos naturales antimicrobianos son otros componentes del sistema de defensa del ecosistema vaginal frente a los patógenos. El género Lactobacillus tiene una función primordial en los mecanismos de defensa vaginales mediante la producción de ácido láctico y bacteriocinas, así como en la prevención de la adhesión de bacterias patógenas. La vaginitis bacteriana (VB) se caracteriza por una hiperproliferación de bacterias patógenas y de un biofilm polimicrobiano que se adhiere al epitelio vaginal. Las bacterias Gardnerella spp. son la especie predominante en el biofilm y las más virulentas. La VB se trata con metronidazol, clindamicina o tinidazol,Gardnerella spp. y otros patógenos son resistentes a metronidazol.

Un tratamiento complementario, por ejemplo, con probióticos de Lactobacillus, podría aumentar el efecto terapéutico de metronidazol. Los estudios para entender las interacciones polimicrobianas entre los patógenos vaginales podrían llevar a desarrollar tratamientos sobre la ecología vaginal.

^{Tortelli BA, Lewis WG, Allsworth JE, et al. Associations between the vaginal microbiome and Candida colonization in women of reproductive age. Am J Obstet Gynecol; 2020 May;222(5):471.e1-471.e9.} 

Candida albicans (CA) se detecta en el microbioma vaginal de aproximadamente el 30 % de las mujeres. De 255 mujeres en edad de procrear no embarazadas, 42 (16 %) estaban colonizadas por CA. Los microbiomas vaginales más comunes se clasificaron de la forma siguiente: Lactobacillus crispatus predominante (20 %), L. iners predominante (39 %), y diverso (38 %). En comparación con mujeres blancas y poblaciones predominantes de L. crispatus, CA era más común en mujeres negras y poblaciones dominadas por L. iners. In vitro, L. crispatus produjo más ácido láctico e inhibió más significantemente el crecimiento de CA dependiente del pH. El resultado principal fue que las especies de Lactobacillus tienen diferentes interacciones con CA, y que L. Crispatus podría prevenir la colonización de CA de manera más efectiva que L. iners mediante una mayor producción de ácido láctico.