El consumo de fibras ayuda a regular la defecación. Además, como las enzimas humanas no son capaces de digerir las fibras, estas pueden servir de nutrientes importantes para la microbiota intestinal que produce enzimas distintas capaces de fermentar y degradar las fibras y transformarlas en metabolitos importantes como los AGCC.²⁸

FIGURA 4: Comparación de los efectos de la dieta occidental con los de dietas ricas en fibras y vitaminas sobre la homeostasis local y sistémica y la inmunidad.

Adaptado de Siracusa F et al, 2019.²⁶

puede representar una fuente de energía alternativa para ciertos microbios intestinales (80 % de su masa se compone de azúcares) cuando la dieta presenta una carencia de fibras.²⁹ Este aumento en el consumo de moco por parte de las bacterias intestinales puede resultar nocivo. De hecho, algunos estudios han demostrado que los ratones que reciben una dieta sin fibras son más propensos a contraer infección e inflamación intestinal. Esta susceptibilidad se debe a la microbiota residente que erosiona la capa de moco, de tal forma que no puede continuar protegiendo al epitelio subyacente de la invasión de patógenos.²⁹ La dieta occidental tiende a modificar la composición de la microbiota en favor de especies bacterianas que prosperan en la capa de moco y en detrimento de aquellas que degradan las fibras (Fig 4).³⁰ Por consiguiente, la dieta occidental puede conducir a la pérdida de microbios protectores y a la proliferación de microbios que debilitan las principales defensas y barreras intestinales, desencadenando procesos inflamatorios intestinales crónicos.

El nacimiento afecta la composición de la microbiota intestinal…

Por el Dr. Travis J. De Wolfe

El tipo de parto determina el tipo de bacterias de la madre que serán transmitidas al intestino del recién nacido.¹⁴ Los bebés nacidos por vía vaginal a menudo son portadores de numerosas bacterias que sintetizan lipopolisacáridos (LPS), un componente importante de la membrana de las bacterias gramnegativas capaz de entrenar al sistema inmunitario humano para que responda adecuadamente a las amenazas
microbianas.¹⁵ Por el contrario, los niños nacidos por cesárea están predispuestos a la colonización por patógenos nosocomiales oportunistas.¹⁴

…Y la maduración de la estructura del sistema inmunitario

Estas diferencias en la colonización microbiana inicial pueden afectar la maduración posterior de las estructuras linfoides innatas locales y alterar la población de linfocitos T reguladores (Treg), provocando efectos a largo plazo sobre la fisiología intestinal humana. La maduración de los linfocitos T y la inducción de factores inmunes pueden brindar protección contra ciertas enfermedades autoinmunes (diabetes, esclerosis múltiple, etc.) que suelen surgir más tarde durante la vida, o bien, en algunos casos, pueden contribuir a la aparición de dichas enfermedades.^15,16

FIGURA 3: Factores ambientales que afectan el desarrollo de la microbiota del recién nacido y del sistema inmunitario mucoso.

Adaptado de Kalbermatter C et al, 2021¹³

^{A lo largo del embarazo, los metabolitos microbianos (procedentes de la microbiota y la alimentación de la madre) influyen en el desarrollo del sistema inmunitario del feto. En el momento del parto, la colonización microbiana comienza en paralelo con el desarrollo del sistema inmunitario. En esa etapa, el recién nacido aún se encuentra bajo la protección materna que le brinda la lactancia dado que la leche materna contiene antígenos bacterianos derivados de la madre que estimulan la maduración del sistema inmunitario mucoso innato. En cuanto a la colonización de la microbiota intestinal, las familias bacterianas predominantes durante las primeras semanas de vida son Enterococcacae, Clostridiaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacteriaceae y Streptococcaceae. La introducción de alimentos sólidos en la alimentación del bebé aumenta la diversidad de la microbiota intestinal, la cual se va convirtiendo paulatinamente en una microbiota cada vez más cercana a la de adultos, con una menor abundancia de Bifidobacteriaceae y una mayor abundancia de Bacteroides, Ruminococcus y Clostridium. El tipo de parto, la leche materna, los alimentos sólidos y el tratamiento con antibióticos son factores que moldean la microbiota y el sistema inmunitario del recién nacido.}

Desarrollo de barreras inmunes innatas

El desarrollo del sistema inmunitario intestinal comienza antes del nacimiento y continúa hasta el destete. In utero se generan distintas estructuras linfoides inmaduras como las placas de Payer y los ganglios linfáticos mesentéricos (Fig 1A).
Para compensar el hecho de que estas estructuras no son perfectamente funcionales hasta una etapa más avanzada del desarrollo, el epitelio intestinal produce péptidos antimicrobianos (AMP) que cumplen una función de barrera defensiva frente a los primeros colonizadores bacterianos (Fig 1B).¹ El moco producido por las células caliciformes y secretado en la superficie apical del tubo digestivo constituye otra barrera importante. Conjuntamente, estas barreras inmunes innatas desempeñan una función crítica al limitar el contacto directo entre la microbiota intestinal y las células epiteliales del huésped, sobre todo durante el proceso de establecimiento de la microbiota intestinal del bebé.

El sistema inmunitario adaptativo del recien nacido tambien es critico durante el desarrollo

El sistema inmunitario adaptativo produce inmunoglobulina A (IgA) que tiene distintas afinidades por los componentes de la microbiota y los antígenos específicos contenidos en los alimentos que ingiere el recién nacido. La IgA secretada se une a estas dianas en la luz intestinal y limita su capacidad de penetración y adherencia al epitelio intestinal (Fig 1B).² Después del destete, la microbiota intestinal se vuelve cada vez más diversificada y concentrada en respuesta al cambio de alimentación y al desarrollo de la arquitectura cripta-vellosidades. La protección adicional de la barrera epitelial que requiere este proceso se consigue gracias a la maduración de las estructuras linfoides locales. Las células de Paneth activadas empiezan a producir proteínas de defensa del huésped (defensinas) en la base de las pequeñas criptas intestinales, permitiendo la transición de otras células epiteliales, que dejan de producir péptidos antimicrobianos. Por último, la proliferación de células epiteliales aumenta en paralelo con el aumento de la secreción de moco (Fig 1C).

FIGURA 1: Desarrollo de la microbiota intestinal y del sistema inmunitario intestinal antes del nacimiento (A), antes del destete (B) y después del destete (C).

Adaptado de Brandtzaeg P, 2017³ and Ximenez C et al, 2017⁶

Importancia de la homeostasis intestinal

Dado que al menos el 80 % de las células productoras de Ig del cuerpo se sitúan en el intestino,³ este es el principal órgano efector de la inmunidad humoral. Las células M (células epiteliales especializadas en la captación de antígenos) cumplen una función de filtración y facilitan el transporte de antígenos –procedentes de bacterias comensales, de la alimentación o de patógenos– desde la luz intestinal a las células linfoides subyacentes. Las células dendríticas (CD) digieren estos antígenos y los presentan al sistema inmunitario adaptativo.

Juntos, los diferentes componentes de la inmunidad intestinal promueven la homeostasis mediante dos estrategias antiinflamatorias (Fig 1C):

1) La exclusión inmune de anticuerpos extraños limita o impide la penetración o colonización de la mucosa intestinal por parte de la microbiota intestinal. La sIgA es la que cumple esta función.³

2) La tolerancia oral limita las respuestas inmunes locales y periféricas a los antígenos inocuos que entran en contacto con la barrera epitelial.⁴ Esta estrategia reposa en los linfocitos T reguladores (Treg) (Fig 2).³

Cuando estas estrategias funcionan correctamente, la regulación del sistema inmunitario y los efectos de la microbiota comensal en el desarrollo y el entrenamiento de este sistema conducen al establecimiento de una relación duradera y homeostática entre el huésped y la microbiota comensal que tiene implicaciones a largo plazo para la salud humana.⁵

FIGURA 2: Las células de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo y sus respectivas

Nuestro cuerpo alberga millones de millones de bacterias que, junto con virus, hongos y otros microorganismos, conforman la microbiota humana.

Estos microbios desempeñan un papel importante en nuestra salud y en el control de la susceptibilidad a las enfermedades por su influencia en distintos aspectos de la vida diaria. Por ejemplo, la actividad metabólica de nuestra microbiota intestinal determina si ciertos medicamentos como el paracetamol son tóxicos para el hígado.¹ Algunos componentes específicos de la microbiota también pueden transformarse y evolucionar en respuesta a nuevas fuentes alimentarias de hidratos de carbono, lo cual nos permite digerir alimentos como el sushi² o producir importantes sustancias químicas protectoras como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC).³ Otros microbios moldean de manera selectiva nuestros sistemas inmunitarios para hacerlos más reactivos o tolerantes a microorganismos invasores, controlando así el riesgo de contraer infecciones gastrointestinales (GI) graves.⁴

Durante los 1000 primeros días de vida, esto es, el periodo crítico para el crecimiento y el desarrollo del bebé que va desde la concepción hasta los 2 años de edad, cualquier interferencia con el establecimiento de la microbiota intestinal neonatal puede tener consecuencias negativas para la salud.⁵

Si bien los científicos han demostrado la importancia de la microbiota para la salud humana, nuestros conocimientos sobre las complejas interacciones entre la microbiota y la inmunidad aún son incipientes.

Con motivo del Día Mundial de la Lucha contra el Sida, el 1 de diciembre, recordemos que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ataca a una determinada categoría de glóbulos blancos llamados linfocitos T CD4. El debilitamiento del sistema inmunitario favorece la aparición de infecciones oportunistas, cáncer y otras enfermedades orgánicas. En la actualidad, el tratamiento antirretroviral permite restablecer la cantidad de linfocitos T CD4 y reducir la carga viral hasta niveles indetectables. Por desgracia, no por ello desaparecen todos los efectos perjudiciales de la infección. La inflamación de la cavidad oral es especialmente frecuente en las personas que viven con el VIH y a menudo se asocia a un desequilibrio de la microbiota oral.

Un desequilibrio intestinal implicado en la respuesta inmunitaria a la infección

Durante la infección por el VIH, los linfocitos T CD4 se activan para luchar contra el virus; el virus pero acaban agotándose; al final, el virus destruye los linfocitos o impide que funcionen correctamente. Además, la microbiota intestinal se desequilibra y se produce lo que llamamos una disbiosis: ciertas bacterias beneficiosas (como los lactobacilos (sidenote: Lactobacilos Bacterias en forma de bastoncillo, cuya característica principal es que producen ácido láctico. Por eso se habla de «bacterias lácticas».
Estas bacterias no solo están presentes en las microbiotas oral, vaginal e intestinal del ser humano, sino también en las plantas o los animales. Se pueden consumir en productos fermentados, por ejemplo, productos lácteos como algunos quesos y yogures, así como en otros tipos de alimentos fermentados como los pepinillos, el chucrut...
Los lactobacilos también se consumen en los probióticos, y algunas especies son conocidas por sus propiedades beneficiosas.   W. H. Holzapfel et B. J. Wood, The Genera of Lactic Acid Bacteria, 2, Springer-Verlag, 1st ed. 1995 (2012), 411 p. « The genus Lactobacillus par W. P. Hammes, R. F. Vogel Tannock GW. A special fondness for lactobacilli. Appl Environ Microbiol. 2004 Jun;70(6):3189-94. Smith TJ, Rigassio-Radler D, Denmark R, et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br J Nutr. 2013 Jun;109(11):1999-2007. ) ) disminuyen en provecho de otras especies, entre ellas ciertos patógenos (sidenote: Patógeno Un patógeno es un microorganismo que causa, o puede causar, una enfermedad. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. ) . La infección también ataca a la mucosa intestinal, que pierde su impermeabilidad y libera su contenido, lo cual da lugar a una inflamación que se extiende a todo el organismo y daña los órganos. Se establece un círculo vicioso,puesto que la inflamación favorece la multiplicación del virus. El tratamiento antirretroviral temprano protege la integridad de la mucosa intestinal y el equilibrio de la microbiota intestinal, pero, por desgracia no impide que persista la inflamación, lo cual muy probablemente aumenta el riesgo de affeciones orales.

VIH y afecciones orales: primeras hipótesis y soluciones

¿Por qué la infección por el VIH, incluso controlada por el tratamiento, fragiliza las mucosas orales y aumenta el riesgo de afecciones bucales? Quizá porque altera la producción en la saliva de inmunoglobulinas A secretoras, esto es, anticuerpos considerados como la principal línea de defensa contra los patógenos bucales. Quizá también porque la pérdida de linfocitos T CD4, al igual que en la microbiota intestinal, produce inflamación y disbiosis oral. Sin embargo, pocos estudios se han dedicado al análisis de la composición de la microbiota oral de las personas infectadas por el VIH, y sus resultados no siempre concuerdan. Además, en la actualidad resulta difícil distinguir los efectos del virus en sí de aquellos del tratamiento sobre las comunidades bacterianas orales.

A modo de conclusión, los autores señala (sidenote: Una revisión científica publicada en septiembre de 2021 ofrece una actualización. ) n que es necesario seguir investigando las interrelaciones entre la microbiota oral y la inmunidad de la mucosa bucal (sidenote: Una revisión científica publicada en septiembre de 2021 ofrece una actualización. ) puesto que de ello depende la posibilidad de desarrollar tratamientos para aliviar los molestos síntomas orales de las personas que viven con el VIH. Ya se ha propuesto la solución "probióticos" para prevenir las afecciones orales, y los equipos trabajan, sobre todo, en hacer menos patógena una especie bacteriana que produce caries. Los científicos ahora deben probar la eficacia de cepas probióticas y agentes antimicrobianos sobre las funciones inmunitarias orales mediante estudios clínicos rigurosos.

Aunque es la más conocida, la microbiota intestinal no es la única microbiota que tenemos. Otros muchos ecosistemas microbianos se ocultan en nuestros órganos y estas microbiotas ocupan muy a menudo un lugar destacado en las publicaciones científicas y los medios de comunicación. Con cada nuevo estudio publicado, su acción sobre nuestra salud parece más decisiva. ¡Sumerjámonos en esta amplia «red»!

La microbiota humana: una comunidad de microorganismos…

La microbiota humana es el conjunto de los microorganismos —principalmente bacterias, pero también virus y hongos— que viven en nuestro cuerpo. La inmensa mayoría de ellos (70%) se encuentra en el aparato digestivo, que contiene 1,5 kilogramos de bacterias. Pero otros cinco órganos también albergan (sidenote: Albergan Nuestro organismo proporciona alojamiento y protección a los gérmenes que lo colonizan. )  una microbiota: la piel, la boca, los pulmones, las vías urinarias y las vías genitales. Los microorganismos de la microbiota son simbióticos (sidenote: Simbióticos En biología, es la asociación estrecha y mutuamente beneficiosa de dos o más organismos. ) ; les proporcionamos las condiciones necesarias para su supervivencia y, a cambio, participan en el buen funcionamiento de nuestro cuerpo (digestión de los alimentos, protección contra las infecciones, síntesis de vitaminas). ¡Las dos partes salen ganando! Una microbiota equilibrada nos asegura una buena salud. En cambio, una microbiota desequilibrada constituye un terreno propicio para la aparición de diferentes enfermedades. Se habla entonces de disbiosis.

… en una red de ecosistemas interconectados

En apariencia, los ecosistemas de la microbiota están compartimentados en cada uno de los seis órganos que los albergan. Solo en apariencia… Numerosos estudios han revelado que el desequilibrio de un órgano puede repercutir en los demás. Por ejemplo, una microbiota intestinal alterada se asocia a ciertas enfermedades de la piel (dermatitis, psoriasis) y los pulmones (asma, bronquitis crónica, cáncer), y una mala higiene bucal podría aumentar el riesgo de desarrollar infecciones pulmonares. Las ultimas investigaciones científicas sugieren que existe una interconexión entre estos diferentes ecosistemas, que forman una red en cuyo centro se encuentra una pieza clave: el intestino. Ejes intestino-cerebro, intestino-piel, intestino-pulmón, intestino-boca e intestino-hígado... El intestino podría canalizar la información y actuar como mediador entre los ecosistemas periféricos.

Perspectivas prometedoras para la investigación y la medicina

Nos encontramos en los albores de la investigación sobre la microbiota. Para confirmar la hipótesis de una red interconectada en torno al aparato digestivo y entre los órganos, se necesitan otras investigaciones que estudien la microbiota en su conjunto. Sin embargo, las aplicaciones médicas parecen prometedoras: restableciendo el equilibrio de un ecosistema, se podría modificar el de otro órgano enfermo, lo cual abre el camino a estrategias terapéuticas innovadoras.

Recomendado por nuestra comunidad

Se sabe que la microbiota humana es un protagonista clave de la salud de quien la alberga.  Se reparte entre tubo digestivo (70%), piel, vías respiratorias, orofaringe, vías urinarias y genitales. Estas microbiotas están compartimentadas y albergan microorganismos diferentes. Sin embargo, la disbiosis de un sistema parece tener repercusiones a distancia y producir enfermedades metabólicas, inflamatorias, inmunitarias, neoplásicas, cognitivas, degenerativas y genéticas. Los autores de esta revisión se interesaron por los diferentes ejes de comunicación entre las distintas localizaciones de la microbiota humana, con el fin de explorar la relación entre disbiosis y enfermedad. 

La microbiota: ¿un sistema de ejes de comunicación centrado en la microbiota intestinal?

Mecanismos de comunicación entre las microbiotas

Varios mecanismos (que no se excluyen mutuamente) podrían explicar la interconexión entre las diferentes microbiotas:

• Difusión sistémica de metabolitos inmunomoduladores procedentes de la fermentación de fibras alimentarias, en especial ácidos grasos de cadena corta (AGCC). A partir de la circulación sanguínea, estos metabolitos podrían llegar a otras microbiotas. Por ejemplo, la acumulación de AGCC en las vías respiratorias podría ser responsable de inflamación pulmonar e hipersensibilidad a los alérgenos. 
• Circulación sistémica de fragmentos bacterianos, sobre todo vesículas bacterianas extracelulares. 
• Migración de bacterias enteras:
  • Por contigüidad (por ejemplo, entre cavidad oral y vías respiratorias o entre vías urinarias y genitales).
  • Por paso sistémico en caso de pérdida de integridad de una barrera epitelial (por ejemplo, translocación intestinal).

La maduración de la microbiota intestinal comienza inmediatamente después del nacimiento. Esta maduración continúa durante los primeros años, en paralelo con la del sistema inmunitario. Ahora bien, el establecimiento de la microbiota intestinal y el desarrollo inmunitario están implicados en las alergias y se sospecha que ciertos factores prenatales influyen en cada uno de ellos. El meconio, primeras heces del lactante, contiene los metabolitos producidos in utero. Es un reflejo de las influencias perinatales puesto que se forma a partir de las 16 semanas de gestación y representa también el sustrato a partir del cual se forma la microbiota inicial del niño. De ahí este estudio, que pretende relacionar los marcadores metabólicos del meconio con la maduración de la microbiota y el desarrollo del sistema inmunitario.

Menos maduración, más atopia

Después de analizar (ARNr 16 S) las heces obtenidas a los 3 meses y 1 año en 950 niños de la cohorte canadiense Child (sidenote: cohorte del estudio canadiense CHILD Estudio prospectivo Canadian Healthy Infant Longitudinal Development que incluyó a niños reclutados antes del nacimiento entre 2008 y 2012 ) , los investigadores realizaron un primer análisis: la microbiota intestinal de los futuros alérgicos era menos madura, incluso antes de la aparición de la atopia. Los 212 lactantes que desarrollaron atopia un año después presentaban, a los 3 meses, una microbiota menos madura que los lactantes que no se volvieron atópicos. En los lactantes atópicos se observó una menor abundancia relativa de 13 de los 15 taxones más implicados en la maduración de la microbiota.

Influencia de la exposición prenatal

Para comprender el origen de esta diferencia de maduración, los investigadores se remontaron en el tiempo y analizaron muestras de meconio en un subgrupo de 100 niños. Observaron una menor diversidad bacteriana en los futuros atópicos. La diversidad metabólica también estaba reducida, con menos moléculas asociadas al metabolismo de aminoácidos, vitaminas y hormonas. Esto sugiere que podrían existir, desde el nacimiento, diferencias capaces de influir en el desarrollo de la microbiota y, a fin de cuentas, en el desarrollo inmunitario. La atopia a 1 año se asocia a la vez a un meconio metabólicamente menos rico al nacer y a una reducción de la diversidad y maduración de la microbiota al principio de la vida. Esto sugiere un posible modo de acción: las bacterias metabolizan y fermentan los metabolitos del meconio, reflejo de la exposición prenatal. Así pues, la vida in utero ejerce una influencia en la microbiota intestinal al principio de la vida y, con ello, en el desarrollo inmunitario.

El meconio no es estéril:

Prevenir… ¿y predecir?

Si se comprendiera mejor los factores prenatales que determinan la composición del meconio, así como los efectos directos e indirectos de sus metabolitos sobre el desarrollo inmunitario y la colonización bacteriana en los recién nacidos, se podría prevenir el desarrollo de predisposición a las alergias. Se podría incluso predecir el riesgo gracias a marcadores metabólicos, aunque los primeros ensayos de los investigadores (que combinan datos del meconio y datos clínicos de la madre y el niño) produjeron resultados esperanzadores pero todavía demasiado imprecisos.

En la investigación, la publicación de artículos científicos permite a los investigadores compartir sus descubrimientos. Un sistema de revisión cruzada garantiza la calidad de los trabajos publicados: todos los artículos científicos de una revista digna de este nombre son revisados por otros expertos en el campo, que pueden rechazar la publicación si la consideran errónea o sin interés, pedir al autor que lo mejore, etc. Pero...

Las revistas depredadoras (predatory journals)

Existen revistas que de eso solo tienen el nombre: las revistas depredadoras. Su principio es que el autor paga para que publiquen su artículo, sea cual sea su calidad. El problema es que los propios investigadores a veces caen en el engaño, o bien como autores (algunas revistas no depredadoras piden una participación en los gastos de publicación), o bien como lectores, suponiendo que estos artículos han sido objeto de una adecuada revisión científica. En 2012, el estadounidense Jeffrey Beall denunció estas revistas,^1,2  propuso una lista de criterios para identificarlas (aceptación demasiado rápida de los artículos, etc.) y elaboró una lista de estas ovejas negras.³ Después, varios colectivos tomaron el relevo, como predatoryjournals.com. Para denunciar la magnitud de estas prácticas, algunos autores incluso llegan a proponer artículos inverosímiles: por 55 dólares, unos autores francosuizos ridiculizaron a una de estas revistas consiguiendo que se publicara un artículo alucinante firmado por varios autores ficticios, de institutos inexistentes (Institute for Quick and Dirty Science), con una metodología absurda, unas conclusiones delirantes (enriquecer la sal de mesa con hidroxicloroquina para reducir los accidentes de patinete) y una bibliografía descabellada.

Las fábricas de artículos (paper mills)

Como si este mal no fuera suficiente, una segunda plaga está gangrenando la edición científica: las fábricas de artículos (paper mills). Estas proporcionan a autores con poca inspiración, tiempo y ética, pero que están dispuestos a pagar para dar un impulso a su carrera, artículos preparados cuyos datos se han creado de la nada. Estos artículos pueden publicarse en revistas tradicionales (no revistas depredadoras), con lo que resulta difícil identificarlos. El timo podría haber adquirido proporciones industriales que podrían cifrarse en miles o decenas de miles de artículos.⁴

Se está organizando el contraataque

La comunidad científica se organiza para luchar contra esta segunda peste, con científicos transformados en detectives voluntarios, como la microbióloga Elisabeth Bik.⁵ En 2020, buscó imágenes demasiado similares para ser honestas y colgó en su blog⁶ más de 400 artículos probablemente procedentes de una sola fábrica china. Irán y Rusia también están en el punto de mira. Ahora, los editores estudian los artículos señalados, desautorizan muchos de ellos o los publican con la mención «preocupante».⁷ Los editores serios también son más cuidadosos con los nuevos artículos propuestos y no vacilan en pedir los datos brutos a los autores para comprobar la realidad de los estudios realizados.