Las asociaciones entre ciertos cánceres y disbiosis, los mecanismos por los cuales la microbiota intestinal puede promover un cáncer en el ser humano, así como el inventario de los biomarcadores con fines diagnósticos y/o terapéuticos, en particular en el ámbito de las inmunoterapias anticancerígenas están recogidos en la tabla 1.

Como en el caso de la obesidad y la diabetes, se trata de identificar los marcadores bacterianos con un objetivo diagnóstico, pero también de estudiar las funciones de las bacterias para comprender mejor el impacto del entorno en las patologías.

En pacientes obesos, por ejemplo, una alimentación desequilibrada en el plano cuantitativo y cualitativo puede afectar rápidamente a la microbiota intestinal, así como las funciones bacterianas [1]. La caracterización de su microbiota intestinal puede hacer emerger una disbiosis específica y permitir la evaluación de las probabilidades de éxito o de fracaso de un régimen alimenticio correctivo. Hay numerosas enfermedades emergentes, como los cánceres, que han experimentado desarrollos similares y que se benefician de estos avances en investigación fisiopatológica.( Figura 1).

Esófago-estómago

En condiciones fisiológicas, la microbiota del esófago se asemeja a la de la cavidad oral. Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria y Fusobacteria son los que tienen mayor representación y el género Streptococcus es dominante a nivel esofágico. En caso de reflujo gastroesofágico (ERGE) o de endobraquioesófago (EBO), condiciones que favorecen las situaciones preneoplásicas, se observa una microbiota más similar a la del estómago, caracterizada por la abundancia de Bacteroidetes, Proteobacteria y Fusobacterium. Helicobacter pylori, bacteria identificada como un cofactor de las neoplasias gástricas (cáncer y linfoma-MALT), parece paradójicamente protectora frente a los adenocarcinomas esofágicos, en emergencia en los países occidentales. En realidad, hay diferentes especies bacterianas, distintas de H. pylori, como Pasteurella stomatis, Dialister pneumosintes, Slakia exigua, Parvimonas micra y Streptococcus anginosus, que desempeñan una función de promoción tumoral gástrica. Hay trabajos recientes que sugieren que las Enterobacteriaceae, en particular el Ruminococcus podrían desempeñar una función importante en el escape al control inmunitario antitumoral de los adenocarcinomas gástricos y esofágicos [2].

Cáncer colorrectal (ccr) y modelo de estudio de escape tumoral a la respuesta inmune

Disbiosis cólica ligada al CCR [3, 4], la hipótesis de que la flora oral participaba en la disbiosis implicada en la génesis del CCR se ha reactualizado a la luz de los trabajos originales sobre la capacidad de ciertas bacterias orales para superar el filtro gástrico y de participar en la disbiosis cólica [5]. Los desequilibrios bacterianos se producen a menudo en detrimento de bacterias beneficiosas como Bifidobacteria y Lactobacilli, que contribuyen a mantener la respuesta inmune [2]. Cuando estas bacterias ya no pueden hacer de contrapeso frente a las bacterias proinflamatorias, se instala una inflamación crónica asintomática de la mucosa cólica, conocida desde hace tiempo por favorecer el proceso carcinógeno. Últimamente, se considera que la alimentación actual de tipo occidental (demasiado rica en proteínas animales y en azúcares) favorece las bacterias proinflamatorias en detrimento de bacterias antinflamatorias. Y, al contrario, una alimentación de tipo mediterráneo (rica en fibras vegetales) limita los efectos nocivos [6]. A falta de un aporte suficiente de fibras, las bacterias reclutadas por el consumo excesivo de proteínas o de grasas animales erosionan la mucosidad, la utilizan como fuente de fibras, y exponen el epitelio intestinal a bacterias potencialmente virulentas (Figura 1). A escala celular, las grandes vías biológicas como la vía Wnt y la vía común NF-kB (nuclear factor-kappa B), que originan respectivamente la renovación celular y una mayor producción de citoquinas proinflamatorias, se estimulan gracias a esta alimentación [6]. Se puede asociar a este fenómeno una orientación de la respuesta inmune hacia la tolerancia debida a la sobreabundancia de otras bacterias como Parvimonas micra y Streptococcus fragilis [7]. En animales, Bacteroides fragilis o Escherichia coli, que forman parte del panel de bacterias sobreabundantes en caso de CCR en un estadio avanzado (III o IV de TNM), mantienen la estimulación inflamatoria en la mucosa cólica y favorecen la aparición de tumores [8].

Carcinoma hepatocelular (chc)

Los tumores primitivos del hígado ocurren tras un proceso crónico que incluye la cirrosis, que a su vez es el resultado de una infección viral inducida por el VHB o el VHC. Hay mecanismos epigenéticos secundarios a la acción de los microorganismos que suponen una extinción de ciertos genes clave como p16 (INK4A), glutatión S-transferasa P 1 (GSTP1), CDH1 (E-cadherina), Ras association domain containing protein 1 (RASSF1A), p21 (WAF1/CIP1) todos hipermetilados por el VHB, así como ciertos genes supresores de citocinas 1 (SOCS-1), y el de STAT1, hipermetilados por el VHC. Estos genes retrasan la aparición del cáncer, pero la hipermetilación inhibe su expresión. Existen bacterias que pueden intervenir como factores de promoción en estos procesos: Helicobacter hepaticus aumenta el riesgo carcinógeno, bien directamente por la activación de la vía Wnt y la de NF-kB, bien como facilitador del proceso inducido por VHC. Al igual que ciertos elementos del entorno (virus, contaminantes químicos, etc.), algunas enterobacterias, como E. coli, se identifican como cofactores de activación del proceso carcinógeno. En el ámbito del metabolismo, el desequilibrio Firmicutes/ Bacteroidetes, conocido como factor de riesgo de obesidad, favorece el riesgo de CHC por la bajada de bacterias protectoras como Lactobacillus, Bifidobacterium, Parabacteroides y Oscillibacter [9, 10].

Cáncer de páncreas

En los pacientes afectados por cáncer de páncreas, se han detectado densidades elevadas de Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae, Moraxellaceae y Enterococcaceae en el tejido tumoral; también las de Acinetobacter, Aquabacterium, Oceanobacillus, Rahnella, Massilia, Delftia, Deinococcus, y Sphingobium son elevadas en la zona luminal duodenal. Al igual que en el CCR, la disbiosis relacionada con este cáncer incluye además la modificación de la flora oral, caracterizada por una sobreabundancia de Porphyromonas gingivalis o la escasez de Neisseria elongate y Streptococcus mitis. Esto lleva a destacar una vez más la asociación entre disbiosis bacteriana intestinal y cáncer digestivo. En el plano terapéutico, es importante señalar que las Gammaproteobacteria pueden aumentar la resistencia a la gemcitabina, tratamiento de referencia de los cánceres de páncreas.

Respuesta inmune antitumoral y disbiosis

Los animales axénicos (libres de gérmenes) padecen menos tumores, sin duda a causa de una inmunotolerancia y de una menor actividad inflamatoria reaccional, que pueden explicarse por la ausencia de una microbiota fisiológica. La microbiota puede contribuir a la carcinogénesis a través de mecanismos diferentes: en primer lugar, por la activación inflamatoria por disbiosis y reorientación del sistema inmunitario; la producción de genotoxinas (colibactina, fragilisina) y de factores de virulencia por las bacterias capaces de alterar directamente el ADN del hospedador; o por la inducción de un estrés oxidativo por la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS); por último, por la producción de metabolitos secundarios por las bacterias (ácidos biliares secundarios...). En el modelo del colon, por ejemplo, se observan 4 subtipos diferentes que corresponden a vías metabólicas, inmunitarias o inflamatorias diferentes [11]. En el subtipo de CCR infiltrado por los linfocitos T (LT), se observa la disminución de la capacidad de los LT para expresar citocinas o para atacar a las células objetivo a causa de una estimulación persistente por antígenos tumorales. Este fenómeno se describe como un agotamiento de LT. Es el mecanismo más corriente de evasión inmunitaria. Sea cual sea el reclutamiento linfocitario inicial, citotóxico o facilitador, el tumor continuará desarrollándose [9]. Las células linfocitarias T reguladoras (LTreg) facilitarán el efecto inmunosupresor mediante la producción de factores como TGF-β. Las LT-reg se reclutarán preferiblemente en la fase de agotamiento. Además, la densidad intratumoral de las LT-reg es un marcador de pronóstico desfavorable. Al producir citocinas inmunosupresoras (IL-10 y TGF-β), las células T-reg reducen la acción específica de las LT citotóxicas dirigida normalmente contra la célula tumoral. En particular, aumentan la molécula inhibidora asociada a la expresión de la proteína 4 (CTLA-4 o CD 152) de estos linfocitos. Esta proteína se ha convertido en un objetivo de las inmunoterapias modernas. Los LT-regs actúan con ayuda de los LTh17 así como con STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3), implicados en la cancerogénesis de diversos órganos. El LTh17 produce citocinas proinflamatorias (IL-17 e IL-23) que favorecen el crecimiento tumoral aumentando la producción de citocinas Th1 y la de un ligando de quimiocina (motivo C-X-C)9 y 10 (CXCL9 y CXCL10). Las células Th17 tienen características similares a las células madre y son capaces de renovarse. El entorno citocínico presente en el foco tumoral influye en los diferentes modelos de expresión de las células Th17: en los cánceres colorrectales, hepatocelulares y pancreáticos, la infiltración de LTh17 está asociada a un mal pronóstico, porque favorece la tolerancia inmunitaria al tumor. La disbiosis adherente a las mucosas modula la expresión de IL17, IL-23 y STAT3.

Microbiota y tratamiento de los cánceres

La capacidad de la microbiota intestinal para modular la respuesta a la quimioterapia anticancerígena y a la inmunoterapia se ha observado en ratones y en seres humanos. Los carcinomas de pulmón, de riñón, y el melanoma han sido objeto de estudios clínicos. Esta influencia nunca se puede atribuir a una sola especie: en todos los casos, se trata del impacto de una comunidad microbiana intestinal en su conjunto sobre la inmunidad o una función compartida por diferentes bacterias. Estas últimas influyen en los efectos secundarios o en la resistencia terapéutica (Figura 2). A modo de ejemplo, la actividad citidina- deaminasa de las proteobacterias, en particular de Mycoplasma hyorhinis, metaboliza la gemcitabina y reduce su eficacia. Del mismo modo, la ciclofosfamida presenta efectos antitumorales variables según la dosis administrada; las bacterias grampositivas (como Enterococcus hirae) y gramnegativas (como Barnesiella intestinihominis) modulan su eficacia [12].

ias antineoplásicas en el melanoma maligno. Se trata de los tratamientos más prometedores que actúan sobre las moléculas del punto de control inmunitario como por ejemplo PD-1 y CTLA-4. En primer lugar, se ha constatado que en pacientes afectados por un cáncer metastásico renal o pulmonar, la utilización de un tratamiento antibiótico podría modular la actividad de las inmunoterapias anti-PD-1 o anti-PD-L1 [13]. Después, un vasto estudio americano realizado en el melanoma maligno metastático tratado por inmunoterapia ha revelado que la buena respuesta (supervivencia sin progresión y supervivencia global mayor) al tratamiento dependía de la composición microbiana cólica: la transferencia de microbiota intestinal de los pacientes en un modelo con ratones mostraba que la disbiosis intestinal era efectivamente el origen de la variabilidad de la respuesta a la inmunoterapia de tipo anti-PD-1 [14, 15].

Hay que vincular estos datos con los de los polimorfismos de TLR4, que están relacionados con la variabilidad de la respuesta a la inmunoterapia. Los TLR (toll-like receptors) son transmembranarios o citosólicos; forman parte de la gran familia de receptores de la inmunidad innata PRR (pattern recognition receptors), expresados por las células epiteliales y las células inmunitarias en el intestino. La unión de un TLR con el ligando microbiano provoca una cascada de señalización intracelular que generalmente desemboca en una respuesta de tipo inflamatorio por activación de NF-kB. El estado inmunitario del hospedador ha demostrado ser el factor principal en la respuesta a todos los tratamientos antineoplásicos, directamente y por alteraciones de la microbiota intestinal. Además, los otros elementos terapéuticos como la radioterapia y la cirugía también se ven impactados por la microbiota: los ratones axénicos presentan menos toxicidad ante las radiaciones ionizantes que los ratones convencionales; la cicatrización posoperatoria en los pacientes operados de cáncer de colon depende del tipo de disbiosis.

Los autores han analizado las alteraciones de la microbiota intestinal en las enfermedades inflamatorias crónicas [1]. Las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (EII), la artritis reumatoide (AR), la espondiloartritis anquilosante (EA), la psoriasis/artritis psoriásica (Pso/APso) y el lupus eritematoso sistémico (LSE) son las principales enfermedades crónicas inflamatorias inmunomediadas (IMID por sus siglas en inglés) que afectan al 5-8% de la población mundial. Ciertos estímulos ambientales inician una respuesta inmunitaria patológica en individuos genéticamente susceptibles. El microbioma intestinal podría desencadenar estas respuestas inmunitarias atípicas.

La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son los dos tipos más comunes de EII en el mundo occidental, pero su prevalencia ha aumentado mundialmente de forma exponencial. La EII es una enfermedad crónica e incurable con baja mortalidad, a menudo diagnosticada a una edad temprana. Los pacientes que padecen una EII se exponen a un mayor riesgo de padecer otras enfermedades inmunológicas como Pso, AR, EA y colangitis esclerosante primaria. Los pacientes con EII tienen una mayor cantidad de Proteobacteria (por ejemplo, de Escherichia coliadherente-invasiva), Pasteurellaceae, Veillonellaceae, Fusobacterium y Rumincoccus gnavus. Típicamente, los pacientes con EII tienen un número reducido de grupos de Clostridium IV y XIVa, Bacteroides, Suterella, Roseburia, Bifidobacterium y Faecalibacterium prausnitzii. En cuanto a los hongos, Saccharomyces cerevisiae se reduce. En lo concerniente a los virus, los Caudovirales son más elevados en pacientes con EII.

Como en el caso de las EII, los pacientes con esclerosis múltiple tienen una menor abundancia de Faecalibacterium lo que sugiere que podría ser un signo de inflamación sistémica. La AR probablemente empieza en la mucosa bucal o intestinal y la autoinmunidad contra las proteínas citrulinadas es un fenómeno típico. Además, en los pacientes con AR, se ha observado una reducción de Faecalibacterium y un aumento de Actinobacteria. No sabemos si la disbiosis intestinal es una causa o un efecto de la AR. En el caso de las infecciones víricas, se asocia el parvovirus B 19 y la hepatitis C a un mayor riesgo de AR. También se ha registrado un perfil de microbioma intestinal alterado en pacientes con EA, Pso/APso y LSE.

En el intestino, las bacterias protectoras aumentan los metabolitos beneficiosos como el butirato y el polisacárido A estimulando la producción de linfocitos T reguladores. Una disminución de la abundancia de estas bacterias es típica en las IMID, lo que supone una menor tolerancia inmunitaria. Una disbiosis y una mayor permeabilidad intestinal podrían estimular las células dendríticas de la mucosa intestinal causando la producción de citocinas inflamatorias. Un aumento en los metabolitos de xenobióticos (p.ej. metano) estimula las células TH 17, que desempeñan una función importante en la patogénesis de la IMID. La estimulación de las proteasas podría generar una producción de autoantígenos típica de las IMID. Un descenso de las bacterias productoras de butirato es típico de las EII y de otras IMID.

A largo plazo la alimentación influye en el perfil del microbioma intestinal, pero también se han detectado cambios inmediatos. Un cambio de una alimentación animal a una vegetal altera el microbioma intestinal en solo un día. Los componentes de la dieta estudiada incluyen proteínas animales, de lactosuero y de guisante, alto/bajo contenido en grasa, alta/baja proporción de grasas saturadas/ instauradas, lactosa, edulcorantes artificiales, fibra, almidón resistente, probióticos y polifenoles. La dieta mediterránea y vegetariana aumenta la diversidad de las bacterias intestinales, mientras que es posible que la dieta occidental y sin gluten disminuyan la diversidad microbiana. Se asocia una menor diversidad bacteriana y una pérdida de ácidos grasos de cadena corta productores de bacteria con la EII. Los perfiles de disbiosis son comunes en las IMID, pero existen algunos subtipos de disbiosis específicos de una sola patología. Es posible que un conjunto de metabolitos microbianos producido por una variedad de composiciones microbianas esté implicado en la patogénesis de las IMID. El perfil funcional del microbioma podría ser el factor decisivo en la patogénesis de las IMID.

La EII, otras IMID y enfermedades metabólicas están asociadas a un estilo de vida occidentalizado (tipo de dieta, mejores condiciones sanitarias). Las prácticas higiénicas y la toma de antibióticos pueden desembocar en alteraciones desfavorables del microbioma, lo que podría provocar alteraciones en la maduración y el funcionamiento del sistema inmunitario.

Los probióticos y los antibióticos no son tratamientos efectivos para la EII. Por otro lado, solo un tercio de los pacientes que padecen colitis ulcerosa llegan a la remisión tras un trasplante de la microbiota fecal. Los autores concluyen que es posible que la disbiosis no sea específica de la EII, sino que module el sistema inmunitario globalmente. Las personas podrían estar genéticamente programadas para responder a los cambios inmunitarios en sistemas de órganos que conducen a diferentes IMID.

La dieta mediterránea se caracteriza por una alta ingesta de vegetales, frutas, verduras, frutos secos, semillas, cereales integrales, un consumo moderado de pescado y una baja ingesta de grasas saturadas, carne y productos lácteos además de un consumo moderado de alcohol, especialmente de vino tinto. La alimentación de algunas personas que viven en los países nórdicos se asemeja a la dieta mediterránea. Las personas que siguen una dieta mediterránea tienen una menor morbimortalidad por enfermedades cardiovasculares, y la alimentación tiene un efecto preventivo y terapéutico del síndrome metabólico, la obesidad, la diabetes de tipo 2, las enfermedades inflamatorias y ciertos tipos de cáncer.

El intestino humano está colonizado por miles de especies microbianas (bacterias, virus, arqueas, especies eucariotas unicelulares) que contienen más de tres millones de genes diferentes (el genoma humano contiene 23 000 genes). La microbiota fermenta las fibras alimentarias no digeribles y la mucosidad intestinal endógena, lo cualestimula el crecimiento de microbios que producen ácidos grasos de cadena corta (butirato, propionato, acetato).

La disbiosis se relaciona con una inflamación localizada de la mucosa intestinal, un deterioro de la fisiología intestinal y de los trastornos metabólicos. La disbiosis se asocia a multitud de enfermedades gastrointestinales y extraintestinales. Sin embargo, existe una variación interpersonal significativa de la microbiota entre personas con la misma enfermedad y la población microbiana es altamente variable entre enfermedades diferentes.

Estudios con animales han mostrado que la alimentación tiene un fuerte impacto en el microbioma intestinal. La dieta mediterránea contiene carbohidratos complejos que son fermentados por una microbiota saludable que produce aminoácidos grasos de cadena corta. La dieta mediterránea tiene efectos beneficiosos en la microbiota y en su perfil metabolómico. También se ha observado una mayor diversidad de la microbiota intestinal incluso después de la ingesta moderada de vino tinto. La dieta mediterránea aumenta la abundancia de Bacteroides y reduce las Firmicutes. En personas con una mayor adherencia a la dieta mediterránea, la concentración fecal de butirato y de propionato es mayor. También tiene una proporción Bifidobacteria/Escherichia coli elevada, que se asocia con un buen equilibrio intestinal y una buena salud. Este tipo de alimentación también aumenta los niveles de Faecalibacterium prausnitzii y ciertas especies Clostridiales, así como la capacidad de la microbiota intestinal de metabolizar polifenoles de los alimentos

Se ha sugerido utilizar la dieta mediterránea para el tratamiento de pacientes con enfermedades metabólicas (diabetes de tipo 2, obesidad, esteatosis hepática no alcohólica), porque podría anular los trastornos de la disbiosis y el perfil metabolómico que a menudo se detecta en estos pacientes. Sin embargo, se necesitan más datos sobre los patrones de fluctuación temporales de la microbiota intestinal relacionados con la dieta mediterránea. Además, necesitamos entender mejor los mecanismos por los cuales la dieta modifica la microbiota y cómo participa la disbiosis en la patogénesis de enfermedades no transmisibles.

El envejecimiento se caracteriza por un aumento de las respuestas inflamatorias, una disfunción endotelial, cambios en el sistema inmunitario y un mayor estrés nitrosativo. Con el aumento de la edad, el microbioma intestinal muestra una biodiversidad menor y una cantidad mayor de patógenos. Los cambios son típicos en personas de más de 65 años, y atribuibles a una composición alterada de la dieta causada por una disminución del apetito, pérdida de dentición y de una masticación satisfactoria, así como a trastornos de la deglución e hipoabsorción. Los cambios en la microbiota no son uniformes, pero se podrían asociar con la ubicación geográfica, el hábitat, el estilo de vida (fumar, consumo de alcohol), la actividad física, la toma de antibióticos y a factores genéticos. Los cambios del microbioma relacionados con la edad más típicos son la disminución de las bacterias productoras de butirato (Bifidobacteria, Firmicutes) y el aumento de Bacteroides. Aunque la heterogeneidad interindividual es amplia, hay una tendencia al incremento de la cantidad de patógenos oportunistas que pueden aumentar la permeabilidad intestinal.

La disbiosis se asocia con una reducción de la síntesis de proteinas musculares (resistencia anabólica) que conduce a la sarcopenia. La disbiosis también puede reducir la biodisponibilidad de los aminoácidos alimenticios y alterar el metabolismo de las vitaminas de las células musculo esqueléticas. Los principales mecanismos de la sarcopenia provocada por la disbiosis son la resistencia anabólica, la inflamación, la alteración del metabolismo mitocondrial, el estrés oxidativo, y la resistencia a la insulina. La reducción de los ácidos grasos de cadena corta puede desempeñar un papel crucial en el metabolismo proteico y energético muscular alterado.

Una nutrición deficiente y la inactividad física desempeñan una función fundamental en la patogénesis de la sarcopenia, además de tener un impacto significativo en la microbiota intestinal. Al contrario, la disbiosis intestinal podría modular la inflamación sistémica, la síntesis de proteinas musculares, la sensibilidad a la insulina y el metabolismo energético. Actualmente no existe ningún indicio de una composición específica de la microbiota en los pacientes que padecen sarcopenia. Sin embargo, el presente análisis respalda el concepto de que la microbiota intestinal participa en los efectos de la nutrición en las células musculares («eje intestino- músculo»).

Desarrollo de la microbiota en el nacimiento

El desarrollo de la microbiota después del nacimiento viene determinado por los intercambios entre madre e hijo. La perturbación de estos intercambios aumenta el riesgo de aparición de ciertas enfermedades [1]. Las principales causas de disbiosis inducidas en el periodo neonatal son el nacimiento por cesárea, la utilización de antibióticos y la ausencia o el cese prematuro (antes de los 4-6 meses de edad) de la lactancia materna. Dado que no podemos prescindir de ciertas indicaciones de cesárea ni de una utilización razonable de antibióticos, la promoción de la lactancia materna es una prioridad para los pediatras.

Hay diversos estudios que respaldan esta idea. Por ejemplo, Sakwinski et al. hicieron un seguimiento de 267 niños hasta la edad de 2 años. El estudio longitudinal demostró que los niños que no habían sido amamantados presentaban un riesgo de infecciones respiratorias 3,84 veces superior. El efecto protector de la lactancia se debe a la modulación de la microbiota, ya que la leche materna favorece su composición permitiendo una predominancia de Bifidobacterias, como lo recordaban Berger et al. El estudio de Berger trataba sobre el análisis de heces de niños alimentados exclusivamente con leche materna en Estados Unidos, Bélgica, Italia, Filipinas y Bangladesh. Sin embargo, este estudio reveló que la predominancia de Bifidobacterias solo está presente entre el 17 % de los lactantes en Estados Unidos, frente a una media de más del 70 % en los otros países. Esta diferencia podría deberse a la composición de la leche materna, a la microbiota de la madre o a otros factores ambientales.

La composición de la microbiota de los niños prematuros se perturba a causa de la separación de la madre y del hijo. La administración de leche materna permite reducir dichas perturbaciones [2]. Así, la administración de calostro por vía orofaríngea favorece la presencia de Bifidobacterias, como lo demuestran Feferbaum et al. Sin embargo, la pasteurización del calostro conlleva un aumento de Proteobacterias en comparación con el calostro crudo. Según un estudio realizado por Yamashiro et al. en Japón, parece que la administración concomitante de calostro y de Bifidobacterium breve, permite aumentar la colonización del tubo digestivo por Bifidobacterias y producir una mejora del crecimiento en el bebé prematuro.

Human Milk Oligosaccharides (HMO, oligosacáridos de leche humana)

Los HMO representan el tercer componente de la leche materna, después de la lactosa y las grasas [3]. Principalmente se trata de galacto-oligosacáridos que tienen efectos en la microbiota. [4]. En los últimos años, las leches maternizadas se han suplementado con ciertos HMO [5]. En el congreso se presentaron numerosos estudios en torno a este tema. Por ejemplo, Binia et al. explicaron que la ausencia de HMO 2’-fucosilado en la leche materna, debido a una variación genética, supone una mayor frecuencia de infecciones respiratorias. Sprenger et al. trasladaron los resultados de un ensayo aleatorizado y controlado que demuestra que este efecto protector se debe a una microbiota más rica en Bifidobacterias. Tomasi et al. estudiaron las capacidades cognitivas de los ratones en función de la presencia o la ausencia de 6’-sialil-lactosa. La memoria y la orientación espacial de los ratones mejora cuando este HMO está presente en la alimentación de los ratones jóvenes.

Trasplante fecal

El trasplante fecal es una terapéutica para modular y restaurar/reequilibrar la microbiota de un receptor en caso de disbiosis. La indicación indiscutiblemente reconocida a día de hoy es la colitis por Clostridium refractaria o recurrente. Un estudio chino realizado por Zhang et al. en 11 niños, reveló una eficacia del 64 % después de una sola administración, mientras que el resto de los casos mejoraron tras 2-3 administraciones. En una segunda presentación, los mismos autores advertían sobre el riesgo de estos trasplantes, en particular en pacientes inmunodeprimidos. Se informó de efectos indeseables en un cuarto de los pacientes, pero sobre todo se observaron dos casos graves, uno de los cuales acabó en fallecimiento.

Simbióticos

El desarrollo de simbióticos probablemente representa una solución más reproducible en el futuro (sin variación en función de los donantes) y potencialmente menos peligrosa que el trasplante fecal. Durante el congreso, se puso de manifiesto el interés de los simbióticos, en concreto con un estudio realizado en Rusia por Larkova et al. (alergia alimentaria) y por Lin et al. (cirrosis hepática no alcohólica). Para esta última, los autores han demostrado el efecto protector en los ratones de un simbiótico para prevenir la fibrosis y la esteatosis en caso de una alimentación rica en grasas. Solos, los probióticos poseen efectos clínicos medibles. Durante el congreso, se demostró la eficacia de Lactobacillus rhamnosus GG para mejorar los síntomas en caso de alergia a las proteínas de la leche de vaca en un ensayo controlado y aleatorizado con brazo placebo realizado por Bastruk et al. La eficacia de ciertos probióticos para disminuir la duración de una gastroenteritis aguda fue recordada por Nardi et al, para reducir los efectos indeseables digestivos de los antibióticos por Moretti et al., y para las alteraciones digestivas funcionales de los lactantes por Nocerino et al.

Microbiota y enfermedades del tubo digestivo

Los síntomas de dispepsia son extremadamente frecuentes. A menudo se prescriben inhibidores de la bomba de protones. Acharyva et al. demostraron que el 60 % de los niños con síntomas digestivos que evocaban una patología esofágica o gástrica, presentaban una fermentación intestinal (SIBO o SII). Los autores sugieren que se realice una prueba de glucosa en caso de gastroscopia negativa en esos pacientes.

Varios autores han puesto de relieve la función de la microbiota en la enfermedad de Crohn, la mucoviscidosis y la intolerancia a la lactosa. En cambio, una revisión sistemática efectuada por Bezawada et al. no ha permitido demostrar la influencia de la microbiota en el autismo. Del mismo modo, Lukasik no ha podido demostrar la relación entre la administración de antibióticos en el período neonatal y el autismo.

Síndrome del intestino irritable y microbiota 

El síndrome del intestino irritable (SII) es una enfermedad crónica que cursa con dolor y cambios en la consistencia y en la frecuencia de las heces. La influencia de composición de la microbiota intestinal ha sido objeto de estudio [1]. Se ha descrito una disminución de la diversidad alfa con un aumento de la relación Firmicutes/Bacteroidetes y una mayor abundancia de Streptococcus y Ruminococcus. A pesar de que el tratamiento del SII con probióticos aún no está totalmente listo, hay numerosos estudios que han mostrado resultados prometedores. Una proliferación bacteriana en el intestino delgado (PBID) se ha asociado con el SII en un subgrupo de pacientes y se están utilizando pruebas de aliento de malabsorción de lactulosa/ glucosa para diagnosticar la PBID

Durante un taller de Biocodex titulado «Estrategias Basadas en el Microbioma en el manejo del SII», el profesor Magnus Simren hizo hincapié en que la microbiota intestinal se ve alterada en un subgrupo de pacientes con SII. Se ha propuesto un marco de trabajo integrado de la fisiopatología del SII, en el que es posible que la microbiota intestinal interactúe con el sistema inmunitario intestinal, la barrera epitelial y el eje intestino-cerebro. Es posible que una firma microbiana intestinal específica esté relacionada con la severidad de los síntomas del síndrome del intestino irritable. Además, los probióticos también podrían producir cambios en la hipersensibilidad visceral, disfunción neuromotora, disbiosis, alteración de la barrera intestinal e inflamación de baja intensidad. De hecho, la mayoría de los metaanálisis preconiza el uso de probióticos en el SII [2]. El problema sigue siendo determinar qué probióticos son útiles para cada paciente

En un estudio comparativo versus placebo, Bifidobacterium longum (anteriormente B. infantis) se ha mostrado superior al placebo en la evaluación general de alivio sintomático del SII de todos los subtipos [3]. El mecanismo propuesto es una normalización del equilibrio entre las citocinas anti y proinflamatorias Il-10 y Il- 12 respectivamente.

En cuanto al manejo del SII, recientemente se ha propuesto una alimentación baja en FODMAP. El efecto a largo plazo en la composición de la microbiota y las consecuencias nutricionales deben ser objeto de más estudios. El grado de respuesta a una intervención de este tipo podría predecirse con perfiles bacterianos fecales.

Durante el congreso se presentaron muchos estudios apasionantes que abordaron el síndrome del intestino irritable y la microbiota.

El trasplante de microbiota fecal (TMF) se ha convertido en un candidato prometedor en el tratamiento del SII. Sin embargo, un metaanálisis reciente [4] no ha revelado ninguna diferencia entre el placebo y el TMF. La disponibilidad de un superdonante (atlético, joven y sano, que haya tomado antibióticos tres veces en su vida) según se expuso en el estudio presentado por M. El Salhy, puede ser la clave para obtener mejores resultados.

En un poster presentado por V. Passananti, Bifidobacterium infantis mostró mejoría en los síntomas de pacientes que no habían respondido a una alimentación baja en FODMAP. Los resultados fueron similares para la severidad y frecuencia del dolor y para la distensión abdominal. Además, el número de casos graves de SII se redujo a la mitad. Hubo también una reducción significativa en las puntuaciones de ansiedad (p < 0,005) y depresión (p < 0,006).

D. Vera expuso un estudio sobre el efecto del probióticoSaccharomyces boulardii (Sb) solo o multiespecies (Lactobacillus casei, L. rhamnosus, L. acidophilus, L. bulgaricus, Bifidobacterium longum y B. brevis) en 53 pacientes con distensión y dolor abdominal. Sendos probióticos revelaron una disminución en la distensión y el dolor abdominal con un mayor efecto de Sb en el alivio del dolor abdominal (p < 0,001).

L. Bustos Fernández evaluó el impacto de Saccharomyces boulardii (Sb) en el SII D en pacientes con PBID. Se halló una tendencia a una mayor disminución del área bajo la curva (ABC) en el test de hidrógeno espirado en comparación con los valores de referencia en el grupo de pacientes Sb, con una mejora en el cuestionario de gravedad del síndrome del intestino irritable (IBS-SSS) y una normalización de las heces según la escala de Bristol, en comparación con el grupo control. Faecalibacterium prausnitzii era más abundante en los pacientes que tenían una marcada mejoría clínica con Sb, lo que se traducía en una normalización de la consistencia de las heces (+ 120 %), un test PBID negativo con una mejora de los síntomas relacionados con el SII (+ 400 %) y una reducción del dolor abdominal (- 76,5 %). Los análisis de la microbiota revelaron modificaciones significativas de Sb y del linaje filogenético relacionado (Saccharomyces [+ 27 %], Debaryomyces [– 88 %]) y Filobasidium [> 1,000 %]). Además, el género Penicilium y su linaje superior relacionado fueron 100 veces más abundantes en muestras sin PBID tras el tratamiento con Sb.

Microbiota y obesidad 

La función de la microbiota en la obesidad ha suscitado un gran interés al sugerir que ciertas firmas de microbiota podrían aumentar la capacidad de obtención de energía.

P. Enck insistió en el hecho de que una diversidad pobre de la microbiota intestinal podría utilizarse también como un biomarcador para la obesidad y de que una firma bacteriana específica podría conducir a las personas a preferir alimentos de alto contenido calórico. Se ha propuesto como posible causante una relación alterada de Firmicutes/Bacteroidetes, pero esta característica no es específica de la obesidad. Esta hipótesis no se ha confirmado en metaanálisis recientes [5].

Para ser relevante como un biomarcador putativo para la obesidad, la composición de la microbiota debe responder a los cambios de peso, que no siempre se observan en la cirugía bariátrica y, a la inversa, modificar la microbiota debería inducir un cambio de peso. Ni los pre/probióticos ni el TMF han logrado este objetivo.

Incluso aunque se sabe que la microbiota intestinal está implicada en la obesidad, a día de hoy no es posible encontrar una firma concreta como biomarcador. En los ensayos clínicos en humanos interfieren la alimentación diaria y otros factores como los probióticos, el ejercicio y el TMF.

La microbiota y el eje cerebro-intestino

La microbiota intestinal desempeña una función determinante en la salud mental y se ha tratado con los denominados “psicobióticos”. La utilización de probióticos, prebióticos, alimentación, el TMF y la alteración de los consorcios microbianos y sus metabolitos suponen un campo para la investigación interesante relacionado con los trastornos por estrés

G. Clarke presentó estudios que muestran que la microbiota intestinal puede modular el volumen del núcleo amigdalino y que se observa una hipertrofia dendrítica en las neuronas de la amígdala basolateral en animales axénicos. La serotonina y el triptófano, un precursor de la serotonina, influyen en el eje cerebro-microbiota intestinal. La microbiota puede regular el sistema serotoninérgico del hipocampo y la reducción de triptófano normaliza los comportamientos depresivos. Además, la alteración de la microbiota se asocia con el comportamiento de desesperación producido por el estrés en ratas, y restaurar los niveles intestinales de Lactobacillus normaliza los comportamientos producidos por el estrés y mejora la producción de serotonina. También se presenta una diversidad microbiana reducida en la depresión, con una disminución de Prevotella. A través de la microbiota intestinal se puede transferir un comportamiento propio de la anhedonia, ansiedad y el metabolismo del triptófano. El trabajo presentado por G. Clarke muestra que B. longum podría desempeñar un papel antidepresivo en ratas y reducir la respuesta al estrés en voluntarios sanos y saludables.

¿QUÉ SABEMOS SOBRE ESTE TEMA?

Los índices clínicos, biológicos y/o endoscópicos, como el PUCAI (pediatric ulcerative colitis activity index), permiten clasificar la severidad de la PCH en el niño. Se distinguen las formas mínimas (PUCAI 10-30), las moderada a severas (35-60) y la severa/fulminante (≥ 65). Los 5-aminosalicilatos pueden ser eficaces en las formas mínimas, mientras que los corticoides se utilizan en las formas moderadas; sin embargo, un cierto número de niños serán córticodependientes o refractarios y necesitarán una escalada terapéutica (hacia inmunomoduladores, e incluso anti-TNFα).

Sin embargo, no existen estudios prospectivos que hayan evaluado la respuesta a un tratamiento estandarizado en el diagnóstico de la PCH.

¿CUÁLES SON LOS PRINCIPALES RESULTADOS QUE APORTA ESTE ESTUDIO?

En este estudio prospectivo multicéntrico, realizado en 29 centros en Estados Unidos y Canadá entre 2012 y 2015, se seleccionaron 467 niños de entre 4 y 17 años (Figura 1). El criterio principal de evaluación era la remisión, definida por un PUCAI< 10, en la semana 52, sin más tratamiento que la mesalazina (sin corticoides ni colectomía). Los autores definieron la severidad inicial como mínima (tratamiento por mesalazina o corticoides orales con PUCAI < 45) y moderada a severa (corticoides orales con PUCAI ≥ 45 o corticoides intravenosos). Además de los parámetros clínicos y biológicos habituales, este estudio evaluó la expresión génica a partir de biopsias rectales, así como el microbioma rectal y fecal antes del tratamiento. 428 niños comenzaron el tratamiento: la edad media fue de 12,7 años, con un 50 % de niñas, un 42 % de formas mínimas (PUCAI medio de 31,9 ± 12,1 DE) y un 58 % de formas moderadas a severas (PUCAI medio de 62,9 ± 13,2 DE). A las 52 semanas, 150 (38 %) de los 400 participantes evaluables estaban en remisión sin corticoides, de los cuales 80 (49 %) padecían una forma mínima y 70 (30 %) padecían una forma de moderada a severa (tabla 1).

En otro estudio prospectivo independiente que incluía a 307 niños se validaron parámetros clínicos, biológicos y endoscópicos que estaban asociados a una remisión sin corticoides. Hay que señalar que la remisión sin corticoides se consiguió antes de 16 semanas en el caso de las formas moderadas a severas (después de lo cual ya no se obtuvo) mientras que pudo tardar hasta 52 semanas en las formas mínimas. Además, incluso algunos niños con formas muy severas pudieron obtener una remisión sin corticoides a las 52 semanas (41/133 [31 %] con PUCAI ≥ 65) y, al revés, a algunos niños que padecían una forma mínima se les administró anti- TNFα a las 52 semanas (13/90 [14 %] con PUCAI < 35).

Los autores descubrieron que 33 genes se habían expresado de manera diferente en los pacientes con una forma moderada a severa que habían conseguido una remisión sin corticoides (n = 51) o no (n = 101). De entre estos genes, 18 estaban sobreexpresados, asociados al transporte celular y a canales; 15 estaban infraexpresados, asociados a la respuesta antimicrobiana (Figura 2). La vía de señalización de las α-defensinas antimicrobianas tenía la mayor asociación negativa con una remisión sin corticoides en la semana 52. Sin embargo, el conjunto de estos 33 genes se asociaba negativamente con la necesidad de una escalada terapéutica hacia los anti-TNFα.

¿CUÁLES SON LAS CONSECUENCIAS EN LA PRÁCTICA?

Es importante recordar los factores predictivos de remisión sin corticoides y de escalada terapéutica determinados según los análisis multivariados.

Los factores predictivos de una remisión sin corticoides a las 52 semanas fueron:

• PUCAI < 45, Hb ≥ 10 g/dL;
• remisión a las 4 semanas;
• expresión débil de los genes antimicrobianos;
• abundancia relativa aumentada de Ruminococcaceae y reducida de Sutterella.

Los factores predictivos de una escalada hacia los anti-TNFα fueron:

• índice Mayo total ≥ 11;
• número de esinófilos en biopsias rectales < 32 por campos de gran aumento;
• 25-OH-vitamina D < 20 ng/mL;
• Hb < 10 g/dL;
• ausencia de remisión a las 4 semanas;
• disminución de los genes implicados en el transporte y de los genes antimicrobianos;
• abundancia relativa disminuida de Oscillospira.

¿Qué sabemos sobre este tema?

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurológica invalidante que afecta a más del 1 % de la población mundial de más de 60 años. El principal medicamento utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson es la levodopa (L-dopa) [2]. Para que sea eficaz, la L-dopa debe penetrar en el cerebro y convertirse en dopamina (neurotransmisor) gracias a una enzima humana, la descarboxilasa de los aminoácidos aromáticos (AADC). Sin embargo, el tracto gastrointestinal es también una zona importante para la descarboxilación de la L-dopa, y este metabolismo es problemático, dado que la dopamina generada en la periferia no puede cruzar la barrera hematoencefálica y provoca efectos secundarios indeseables. Así, la L-dopa se coadministra con fármacos que bloquean su metabolismo periférico, incluida la carbidopa, que es un inhibidor del AADC. Incluso con estos medicamentos, hasta el 56 % de la L-dopa no llega al cerebro. Además, la eficacia y los efectos secundarios del tratamiento por L-dopa son extremadamente heterogéneos en los pacientes afectados por Parkinson, y dicha variabilidad no puede explicarse completamente por las diferencias de metabolismo del huésped. Ciertos estudios anteriores realizados en humanos y en modelos animales han demostrado que la microbiota intestinal puede metabolizar la L-dopa [3]. La principal vía propuesta implica una descarboxilación inicial de la L-dopa en dopamina, seguida por una conversión de la dopamina en m-tiramina mediante una reacción de deshidroxilación.

Aunque estas actividades metabólicas se hayan producido en muestras de microbiota intestinal, los organismos específicos, los genes y las enzimas responsables siguen siendo desconocidos. Los efectos de los inhibidores dirigidos al huésped, como la carbidopa, sobre el metabolismo microbiano intestinal de la L-dopa tampoco están claros. Para dar un primer paso hacia la comprensión de la importancia de la microbiota intestinal en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, los autores han querido aclarar las bases moleculares del metabolismo microbiano intestinal de la L-dopa y de la dopamina.

¿Cuáles son los principales resultados que aporta este estudio? 

Los autores tomaron como hipótesis que la descarboxilación de la L-dopa podría necesitar una enzima dependiente del piridoxal fosfato (PLP). Seguidamente analizaron los genomas de las bacterias intestinales e identificaron una tirosina descarboxilasa conservada (TyrDC) en Enterococcus faecalis (Figura 1A). Ciertos experimentos genéticos y bioquímicos revelaron que TyrDC descarboxila simultáneamente la L-dopa y su sustrato preferido, la tirosina. Después, utilizaron métodos de enriquecimiento para aislar una cepa de Eggerthella lenta capaz de deshidroxilar la dopamina (Figura 1A). Un análisis transcriptómico permitió identificar que la enzima responsable de esta actividad es una deshidroxilasa dependiente del molibdeno (Dadh). Inesperadamente, la presencia de esta enzima en la microbiota intestinal no está correlacionada con el metabolismo de la dopamina. De hecho, es un polimorfismo genético en un nucleótido (SNP) en el gen Dadh el que predice la actividad. La capacidad para metabolizar la L-dopa siguiendo esta vía era variable de un individuo a otro (Figura 1B). En la microbiota intestinal de los pacientes con Parkinson, la abundancia de E. faecalis, de TyrDC, y del SNP de Dadh está correlacionada con el metabolismo de la L-dopa y de la dopamina, lo que confirma su pertinencia. Los autores demostraron a continuación que la carbidopa, que inhibe el AADC humano, solo tenía un efecto mínimo en la descarboxilación de la L-dopa por E. faecalis, y un efecto nulo en la microbiota intestinal compleja de pacientes, lo que sugiere que probablemente este fármaco no puede impedir el metabolismo microbiano de la L-dopa in vivo. Dada la preferencia de TyrDC por la tirosina, los autores buscaron moléculas que «imiten» la tirosina. Identificaron la (S)-α-fluorometiltirosina (AFMT) como inhibidor selectivo de la descarboxilación bacteriana intestinal de la L-dopa. La AFMT, administrada conjuntamente la L-dopa y la carbidopa a ratones colonizados con E. faecalis, permitía aumentar la concentración sérica de L-dopa.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Estos resultados demuestran que la microbiota intestinal es un actor del metabolismo de la L-dopa y que puede estar implicada en su eficacia y su toxicidad. Este estudio abre la vía a la puesta a punto de biomarcadores predictivos de la eficacia y de la toxicidad de la L-dopa. Por otro lado, puesto que se han descrito los mecanismos moleculares, se puede plantear la utilización de inhibidores específicos del metabolismo de la L-dopa por la microbiota intestinal en pacientes portadores de actividades bacterianas perniciosas en su microbiota.

Sin embargo, también tuvieron un efecto perjudicial en la microbiota :

• la disbiosis producida por antibióticos, que se asocia con consecuencias para la salud tanto a corto como a largo plazo ;

• un conjunto de genes y organismos de resistencia antimicrobiana específicos del huésped que se desarrollan como resultado del uso inadecuado o excesivo de los antibióticos.

Esto apunta a la necesidad de que los antibióticos se manejen con cuidado y que se adopte un uso más racional de estos.

Qué hacer ? 

Para prevenir la disbiosis

• adoptar una dieta más diversa, rica en fibra : la dieta tiene una influencia considerable en la composición de la microbiota intestinal⁵ ;
• utilizar probióticos⁶: cuando se administran en cantidades adecuadas, estos microorganismos vivos (hongos o bacterias) otorgan una ventaja definitiva a la salud del huésped⁷ ;
• utilizar prebióticos : sustrato que es utilizado selectivamente por microorganismos huéspedes que otorgan una ventaja a la salud⁸.

Para promover la reconstrucción y la funcionalidad de una microbiota en disbiosis

• utilizar probióticos⁶ (hongos o bacterias) pueden ser de ayuda ;
• considerar el trasplante de microbiota fecal únicamente para tratar la infección recurrente por Clostridioides difficile⁹.

Para combatir la resistencia antimicrobiana

• explorar la fagoterapia¹⁰: los fagos, los depredadores naturales de las bacterias, se utilizaban para tratar las infecciones bacterianas antes de la llegada de los antibióticos ;
• investigar la técnica CRISPR-Cas9¹¹: estas “tijeras moleculares” podrían utilizarse para introducir correcciones en los genes ;
• considerar las terapias basadas en nanomateriales¹²: las propiedades físicas de ciertos nanomateriales los dotan de la capacidad de apuntar a biopelículas.