La microbiota intestinal en la salud y en la enfermedad

El primer simposio comenzó con una esclarecedora presentación del Dr.Gerald Holtmann, de Australia. Destacó que el gran número de bacterias comensales que habitualmente residen en el intestino humano supera con creces el número de células del cuerpo humano y llamó la atención sobre la función clave que desempeñan los microbios para mantener una buena salud.

Los microbios intestinales pertenecen a tres clases taxonómicas: bacterias, arqueas y eucariotas. Aunque la mayoría de estos microorganismos son difíciles de cultivar, realizan funciones cruciales en la digestión de los alimentos (especialmente de la fibra), la producción y la absorción de vitaminas, la absorción de nutrientes, la protección de la mucosa frente a la colonización por gérmenes patógenos, la regulación del sistema inmunológico del huésped y el control del peristaltismo intestinal.

El doctor Holtmann dijo que, aunque hasta el momento la investigación se haya centrado sobre la microbiota fecal extraída de heces (microbios luminales), actualmente los científicos han reconocido la presencia de un «microbioma asociado a la mucosa» que es más difícil de extraer, caracterizar y cultivar, y que sin embargo parece que desempeña una función mucho más importante en la regulación de nuestra salud intestinal y del sistema inmunitario.

Existen cada vez más indicios que vinculan la PBID (proliferación bacteriana en el intestino delgado) así como la disbiosis asociada, a una multitud de enfermedades. Por ejemplo, se ha demostrado que un tratamiento antimicrobiano luminal mejora la función hepática en pacientes con hepatopatía crónica y colangitis esclerosante primaria, así como la respuesta clínica observada a menudo en pacientes con enfermedad/síndrome de intestino irritable (SII) o de una enfermedad inflamatoria crónica del intestino (MICI).

El Dr. Holtmann recalcó los fuertes vínculos que han surgido entre la microbiota intestinal y una variedad de trastornos gastrointestinales (GI) y no gastrointestinales, y expuso las numerosas pruebas que muestran cómo las intervenciones dirigidas a la microbiota intestinal podrían curar o controlar enfermedades incurables en la actualidad.

¿Cómo estudiar la microbiota intestinal?

Comprendemos cada vez mejor la microbiota intestinal, y las herramientas para estudiarla son cada vez más numerosas. El Dr. Ayasha Shah de la Universidad de Queensland explicó que las herramientas tradicionales, como el aspirado yeyunal y las pruebas de aliento, están cada vez más desfasadas, por ser métodos molestos o por su falta de especificidad. Así, expuso cómo se está allanando el camino para nuevos métodos moleculares independientes del cultivo, como la carga de densidad bacteriana (qPCR) y la identificación de comunidades bacterianas por secuenciación.

El Pr. Peter Gibson de Melbourne, mientras hablaba sobre el papel de la función de modulación terapéutica de la microbiota intestinal, explicó con detalle lo que podría ser una estrategia ideal. Primero se debe definir la disbiosis bacteriana o funcional, analizando la microbiota de las heces o de una biopsia de mucosas, o mediante análisis funcionales de metabolitos. Esto podría ayudar a determinar qué cambios en la microbiota intestinal son deseables, si es necesario intervenir en poblaciones determinadas o bien en la abundancia global. A continuación, se podría emplear uno de los métodos del arsenal terapéutico para obtener el cambio deseado, como el uso de antibióticos, de probióticos, la alimentación o la transferencia de microbiota fecal.

Para explicar este enfoque puso un ejemplo, que consiste en un método para aumentar la diversidad de las bacterias intestinales utilizando ciertos regímenes. Parece que cada alimento, especialmente las frutas y verduras, fomenta el crecimiento de una variedad particular, gracias a los prebióticos que contiene cada uno. Por tanto, aumentar la variedad de frutas y verduras en cada comida podría ser una manera sencilla de aumentar la diversidad de la flora de nuestros intestinos.

Los probióticos pueden ayudar a estimular la abundancia relativa de bacterias específicas en ciertas condiciones. De entre las bacterias investigadas y que han demostrado ser útiles se encuentran Bifidobacteria, Faecalobacterium prausnitzii, y ciertas especies de Lactobacillus. Por otro lado, los antibióticos como la rifaximina pueden utilizarse para reducir la abundancia de ciertas bacterias indeseables que descomponen sulfatos y proteínas, y que pueden relacionarse con la enfermedad.

El SII es el trastorno gastrointestinal relacionado con la alimentación más común, y en el que se cree que podría influir la microbiota intestinal, ha sido objeto de varios estudios aleatorizados y controlados utilizando distintos probióticos, como diferentes cepas de Lactobacillus, Bifidobacteria, Saccharomyces y preparaciones combinadas. A pesar de la heterogeneidad del SII y la poca probabilidad de que haya grandes beneficios, algunos probióticos han demostrado ser eficaces en estos estudios: el favorito es una cepa específica de Bifidobacterium infantis, que, administrada durante 4 a 8 semanas, mostró un beneficio general superior al 20 % en los síntomas como el dolor, la hinchazón y la sensación de evacuación incompleta de las heces. También se observó un beneficio en el uso de una cepa específica de B. animalis y L. plantarum.

Antibióticos y perturbación de la microbiota

El simposio de Biocodex Pharma sobre «Antibióticos y perturbación de la microbiota », presidida por los Drs. Henry Cohen (Uruguay) y Kentano Sugano (Japón), fue una gran éxito y se reveló muy interesante. El Dr. Goh resumió la magnitud, diversidad y función de la microbiota intestinal, y resaltó dos características a modo de comparación: el genoma bacteriano tiene aproximadamente 3 300 000 genes, frente a los 22 000 genes del ser humano, y la diferencia de la microbiota entre diferentes individuos es del 80 % comparado con el 0,01 % entre células humanas.

Se ha demostrado que la alteración de esta microbiota intestinal de enorme biodiversidad mediante el uso de antibióticos está asociada con diferentes problemas de salud. Además de potenciar y estimular la infección por Clostridium difficile, suele conducir a un estado de disbiosis, que a su vez predispone a padecer «hiperpermeabilidad intestinal» y a la inmunoactivación.

Otra de las mayores preocupaciones es la adquisición/transmisión de resistencia a los antibióticos mediante transferencia horizontal de genes. Es posible que la perturbación de la flora intestinal innata y el asentamiento de la «anormal» predisponga a una variedad de trastornos como la obesidad y la diabetes.

Saccharomyces boulardii (Sb) fue el primer remedio para el tratamiento de la diarrea asociada a antibióticos (DAA). Esta especie, descubierta en 1920 por el microbiólogo francés Henri Boulard, ha seguido demostrando su utilidad para proteger el intestino de las perturbaciones provocadas por el consumo de antibióticos y para restaurar la normalidad del estado alterado.

Bacillus subtilis y enfermedad de Parkinson

Goya ME, Xue F, Sampedro-Torres-Quevedo C, et al. Probiotic Bacillus subtilis protects against α-synuclein aggregation in C. Elegans. Cell Rep. 2020.

Para comprender mejor el impacto de la microbiota intestinal en la evolución/gravedad de la enfermedad de Parkinson (EP) y en los agregados de α-sinucleína en los cuerpos de Lewy, los autores utilizaron Caenorhabditis elegans, un modelo nematodo. Observaron que tanto las esporas como las células vegetativas de una cepa de Bacillus subtilis indujeron la formación de un biofilm en el intestino del gusano y la liberación de metabolitos bacterianos. Por consiguiente, las rutas protectoras como el metabolismo de esfingolípidos se regularon de manera diferenciada; se observó la eliminación de los agregados de α-sinucleína preformados y la inhibición de la agregación de α-sinucleína en animales jóvenes y viejos. Los autores opinan que habría que continuar explorando los efectos de esta cepa como suplemento alimenticio en el tratamiento de la EP.

Impacto de los antibióticos en la inmuneterapia contra el cáncer

Iglesias-Santamaria A. Impact of antibiotic use and other concomitant medications on the efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced cancer. Clin Transl Oncol 2020.

La microbiota intestinal podría influir en la eficacia y la toxicidad de los tratamientos contra el cáncer. Según los resultados actuales, tiene un impacto significativo en la respuesta a un tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario (PCI). El estudio evaluó el impacto de la utilización de antibióticos, inhibidores de la bomba de protones (IBP), esteroides y opioides en la respuesta terapéutica al tratamiento con inhibidores del PCI definida por los criterios iRECIST1. Se demostró que el consumo de antibióticos per se no estaba asociado a la reducción de la eficacia del tratamiento con inhibidores del PCI, pero el empleo de ciclos de antibióticos múltiples o prolongados afectaba a los resultados de la inmunoterapia. Este es el primer estudio que muestra que el consumo concomitante de opioides, pero no de IBP o de esteroides, se asocia a peores resultados en el tratamiento con inhibidores del PCI.

Tuberculosis y microbiota intestinal

^{Eribo OA, du Plessis N, Ozturk M, et al. The gut microbiome in tuberculosis susceptibility and treatment response: guilty or not guilty? Cell Mol Life Sci 2020 ; 77 : 1497-509.}

Entre el 5 y el 10 % de las personas de todo el mundo infectadas con Mycobacterium tuberculosis (MT) desarrollarán una forma activa de tuberculosis (TB). Datos recientes han revelado que la disbiosis intestinal inducida por el tratamiento puede estar implicada en la aparición de la enfermedad, al debilitar la protección inmunitaria frente a MT. Esta revisión científica resume cómo podrían estar relacionadas la microbiota intestinal y la inmunidad de los pulmones durante la enfermedad, y cómo la disbiosis de la microbiota inducida por el tratamiento prolongado con antibióticos anti-TB estaría implicada en una mayor susceptibilidad a la reinfección por MT o a un recrudecimiento de TB después de una curación exitosa. Los autores también señalan que biofirmas de la microbiota intestinal podrían ayudar a reconocer a sujetos sanos frente a pacientes con TB activa.

Dieta cetógena, microbiota intestinal y respuestas inmunitarias

^{Ang QY, Alexander M, Newman JC, et al. Ketogenic diets alter the gut microbiome resulting in decreased intestinal Th17 cells. Cell 2020 ; 181 : 1263-75.}

La dieta cetógena (DC), hipoglucídica e hiperlipídica se utiliza para tratar la epilepsia infantil resistente, y existen evidencias que respaldan la utilización de la DC en la diabetes y la obesidad, pero sus consecuencias metabólicas e inmunitarias siguen siendo inciertas. Los autores analizaron el impacto de la DC en la microbiota intestinal de humanos y ratones mediante metagenómica y metabolómica y lo compararon con el impacto de dietas hiperlipídicas: se redujeron varias especies de bifidobacterias y se revirtió el aumento de la relación Firmicutes/Bacteroidetes inducido por la dieta hiperlipídica. Los niveles elevados en el plasma de b-hidroxibutirato inhiben el crecimiento de bifidobacterias. La DC redujo la acumulación de linfocitos Th17 proinflamatorios en el tejido adiposo e inhibió la inducción de células Th17 intestinales.

Microbiota del meibum

Suzuki T, Sutani T, Nakai H, et al. The microbiome of the meibum and ocular surface in healthy subjects. Invest Ophtalmol Vis Sci 2020.

El meibum impide la evaporación de la película lagrimal del ojo, permite la homeostasis de la superficie ocular y tiene su propia microbiota. ¿se modifican con la edad esta microbiota y la de las superficies oculares ?

Este estudio demuestra que unas muestras de piel de los párpados de personas jóvenes tenían una baja diversidad alfa (índice de Shannon) y que las especies dominantes eran Probionibacterium acnes y Staphylococcus epidermidis. Las microbiotas del meibum y del saco conjuntival eran distintas de la cutánea y se caracterizaban por un índice elevado de diversidad alfa, compuestas por un gran número de especies bacterianas. En participantes de edad avanzada, Corynebacterium sp. y Neisseriaceae fueron los taxones predominantes en la piel del párpado y el índice de diversidad alfa de Shannon se encontraba significativamente reducido en el meibum y el saco conjuntival. Los autores llegaron a la conclusión de que, efectivamente, el microbioma del meibum se altera con la edad, tanto en hombres como en mujeres.

Envejecimiento y cambios en el microbioma

Huang S, Haiminen N, Carrieri AP, et al. Human skin, oral, and gut microbiomes predict chronological age. mSystems 2020.

Sabemos que el microbioma intestinal evoluciona con la edad, como también lo hacen el bucal y el cutáneo. ¿Cuál es el mejor para predecir el envejecimiento?

Los autores evaluaron la diversidad de la microbiota de casi 9 000 muestras de piel, saliva e intestino de personas sanas en 10 estudios. Los taxones enriquecidos en personas jóvenes (18 a 30 años) tendían a ser más abundantes y prevalentes que los taxones enriquecidos en personas más mayores (> 60 años); y el envejecimiento podría relacionarse con una pérdida de taxones clave. Comparado con el microbioma intestinal y bucal, el cutáneo era el que mejor predecía la edad (media 3,8 años ± 0,45 desviación estándar). Los autores identificaron géneros y familias incluyendo bacterias anaeróbicas (Mycoplasma, Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae) correlacionadas con la edad de forma negativa. Los cambios debidos a la edad de la fisiología cutánea (menor producción de sebo, aumento de la sequedad) y las reacciones inmunitarias del huésped pueden provocar estos cambios en la microbiota.

Desarrollo y variaciones de la microbiota intestinal sana

La microbiota es una comunidad microbiana compleja establecida en ecosistemas individualmente variables (como el intestino humano). Por eso, su formación depende de una amplia gama de estímulos y ofensas, según lo expuso Georgina Hold (Universidad de Nueva Gales del Sur, Australia). Hay billones de microbios que han evolucionado junto con los humanos, y se están adaptando continuamente a la fisiología humana. Dichas variaciones, desde el nacimiento, dependen de factores como el tipo de parto, la alimentación, la geografía, las exposiciones tempranas (a contaminación y antibióticos), el envejecimiento y las bases genéticas del anfitrión. Sin embargo, parece que los factores medioambientales desempeñan una función más importante que las bases genéticas del anfitrión en el modelado de la microbiota [1].Los primeros años de edad en el desarrollo de la microbiota son un factor determinante para entender el crecimiento de enfermedades crónicas como asma, alergias, eccema, enfermedad inflamatoria del intestino (EII), enfermedad celiaca u obesidad, especialmente en sociedades urbanas.

No existe «un solo» patrón normal de microbiota en personas sanas, ya que los patrones metabólicos y funcionales de la microbiota no están determinados solamente por las especies de bacterias presentes. Del mismo modo, en la formación de la microbiota intestinal, las variantes entre países son más importantes que las variantes entre personas [2]. La información facilitada por los pacientes de la cohorte HELIUS, de Stijn Meijnikman (Centro Médico Académico, Holanda), demostró que la diversidad bacteriana está relacionada con los orígenes étnicos (probablemente determinados por la alimentación y los antepasados). Se piensa que una proporción alta de Bacteroides y una baja de Prevotella está relacionada con una dieta occidental; sin embargo, los análisis de la funcionalidad de la microbiota suelen arrojar resultados contradictorios. Por consiguiente, el término «disbiosis» es impreciso si los términos microbiota «sana», «enferma» o simplemente «diferente» no están definidos en cada caso.

Microbiota y enfermedad intestinal

La interacción entre la microbiota y el anfitrión tiene una comunicación en dos sentidos, por ejemplo el lipopolisacárido (LPS) que es un importante mediador producido por gramnegativos, desencadena inflamación intestinal, proliferación de células adiposas y resistencia a la insulina, según explicó Remy Burcelin (Universidad Paul-Sabatier, Francia). La translocación bacteriana al tejido adiposo es otro rasgo importante del síndrome metabólico. Además, unas concentraciones elevadas de ADN microbiano en los adipocitos pueden considerarse como biomarcadores moleculares de diabetes tipo 2.

El síndrome del colon irritable (SCI) es una enfermedad compleja en cuya fisiopatología interactúan la microbiota y el anfitrión, según la presentación de Magnus Simrén (Hospital Universitario de Sahlgrenska, Suecia). Hay pacientes con SCI en los que no existe un patrón de microbiota microbiana clara comparada con controles sanos. Sin embargo, se han asociado algunos patrones específicos de microbiota con la gravedad de los síntomas de SCI [3]. Además, se ha encontrado que se pueden mejorar los síntomas de pacientes con SCI modulando los patrones de la microbiota (mediante probióticos o antibióticos no absorbibles).

Efectos de la toma de medicamentos en la microbiota intestinal

La toma de medicamentos interactúa directamente con la microbiota intestinal, según explicó Rinse K. Weersma (Centro Médico Universitario de Groningen, Holanda). Se pueden dar tres situaciones: el medicamento afecta a la microbiota intestinal, cambiando su composición/ función, la microbiota metaboliza el medicamento activándolo/desactivándolo, o la microbiota ejerce un efecto indirecto en la respuesta al medicamento [4]. En el primer caso, se ha demostrado que el uso de inhibidores de la bomba de protones aumenta las bacterias potencialmente dañinas (Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus y Escherichia). Se ha observado que hay otros medicamentos que tienen un impacto significativo en la microbiota intestinal, como la metformina, los laxantes, los antidepresivos y los antibióticos. En el segundo caso, los medicamentos más estudiados son sulfasalazina (activada por la microbiota), y digoxina (desactivada con cepas bacterianas específicas).

Se ha observado el efecto indirecto de la microbiota intestinal en la respuesta al medicamento en inmunoterapias antitumorales, según Harry Sokol (Hospital Saint-Antoine, Francia). El efecto de la inmunoterapia anti PD-1 para el melanoma, el carcinoma broncopulmonar no microcítico, el carcinoma renal y otros, se ve directamente afectado por la toma de antibióticos. Además, el efecto positivo de ipilimumab en el melanoma está directamente relacionado con la presencia de Faecalibacterium prausnitzii [5].

La función de la microbiota cutánea en el prurito

Kim HS, Yosipovitch G. The Skin Microbiota and Itch: Is There a Link? J Clin Med 2020 ; 9 : 1190.

Los autores examinan la función de la microbiota cutánea en la patogénesis del prurito La sensación de prurito está mediada por las fibras nerviosas epidérmicas (pruriceptores) impulsadas por mediadores químicos que se originan gracias a una interacción compleja entre queratinocitos (QC), células inflamatorias, terminaciones nerviosas y la microbiota cutánea, y así, transmiten las señales de prurito al cerebro. La disbiosis cutánea se caracteriza por la producción de proteasas, de PAMP (pathogen-associated molecular patterns, estructuras moleculares asociadas a patógenos) y de toxinas que provocan daños de la barrera cutánea. La degranulación de los mastocitos inducida por la toxina delta da lugar a inflamación y a prurito. La microbiota cutánea y el cerebro se comunican mediante neuroquímicos (acetilcolina, histamina, catecolaminas, corticotropina) originados en la microbiota cutánea. El estrés intensifica el prurito a través del eje piel-cerebro, donde parece que la amígdala modula la sensación de prurito mediante señales microbianas. El estrés crónico aumenta la producción de cortisol, activa directamente las bacterias de la piel aumentando la virulencia de los patógenos cutáneos, lo que conduce a un debilitamiento de la barrera cutánea y a un empeoramiento de la sensación de prurito. Los autores concluyen que los cosméticos/fármacos transdérmicos que modulan la microbiota cutánea podrían mejorar el prurito.

Microbiota cutánea y psoriasis

Quan C, Chen X-Y, Li X, et al. Psoriatic lesions are characterized by higher bacterial load and imbalance between Cutibacterium and Corynebacterium. J Am Acad Dermatol 2020 ; 82 : 955-61.

Los autores examinaron la microbiota en lesiones psoriásicas y piel sana de pacientes con psoriasis común (PC) y personas sanas de referencia mediante PCR cuantitativos y secuenciación de 16S rRNA. Se observó una mayor carga bacteriana y menor diversidad en las lesiones de PC que en la piel sana de pacientes y del grupo de referencia. En las lesiones se observó una reducción de Cutibacterium (Cu) y un aumento de Corynebacterium (Cr). Comparada con la piel sana de los pacientes, la proporción Cr/Cu + Cr era más elevada en las lesiones. Estos hallazgos indican que la PC fue la causa principal del desequilibrio entre Cu y Cr en las lesiones y la piel sana o personas del grupo de referencia. Se observó una relación entre la carga de Cr y la gravedad de las lesiones de PC, mientras que la carga de Cu mostró una relación con la anormalidad de la capacidad de la piel. El presente estudio sugiere que la microbiota cutánea puede desempeñar una función significativa en la patogénesis de la PC.

El microbioma de la vagina puedo pronosticar la gravedad de la endometriosis

^{Perrotta AR, Borrelli GM, Martins CO, et al. The vaginal microbiome as a toll to predict rASRM stage of disease in endometriosis: a pilot study. Reprod Sci. 2020.}

¿Las microbiotas intestinal y vaginal podrían pronosticar el estadio de la endometriosis?

Según este estudio, no se detectaron diferencias entre las muestras de pacientes y de personas sanas del grupo control en las fases folicular y menstrual del ciclo menstrual. A nivel individual, la distribución de los tipos de estado comunitarios (community state types, CST) era significativamente diferente entre las dos fases. Entre las pacientes, las unidades taxonómicas operacionales (operational taxonomic units, OTU) del género Anaerococcus (en concreto A. lactolyticus y A. degenerii) eran significativamente diferentes entre los estadios 1-2 y los estadios 3-4 de la enfermedad (clasificación revisada de la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva, rASRM). Los autores llegaron a la conclusión de que la microbiota vaginal podría pronosticar el estadio de la enfermedad.

Microbiota vaginal y cáncer de cuello uterino

^{Pourmollaei S, Barzegari A, Farshbaf-Khalili A, et al. Anticancer effect of bacteria on cervical cancer: molecular aspects and therapeutic implications. Life Sci 2020.}

La disbiosis vaginal podría estar asociada a la aparición, la evolución y la estabilidad del cáncer de cuello uterino (CaCU), pero no está claro si la relación entre ambos es causal o correlativa

Para averiguar si las bacterias cervicovaginales también tienen un efecto antineoplásico, en este artículo se planteó el uso de microorganismos en el tratamiento contra el cáncer (especialmente CaCU): probióticos, inmunoterapia con bacterias, toxinas y esporas bacterianas, vectores en terapia génica e inhibidores de la angiogénesis tumoral. Ciertas bacterias inhiben el CaCU mediante la activación de linfocitos Natural Killer y la maduración de células dendríticas. Otros mecanismos son producir compuestos citotóxicos, regular la diferenciación de las células inmunitarias, e inhibir la migración de células cancerosas. En resumen, las bacterias genéticamente manipuladas pueden suponer un tratamiento efectivo contra el CaCU en el futuro. Se necesitan estudios con mayor tamaño de muestra para evaluar esta posibilidad.

La 9.a edición de este simposio abordó diferentes aspectos de la microbiota, como los factores alimenticios y no alimenticios que configuran la microbiota intestinal y la importancia de la microbiota en la función encefálica y en la modulación del sistema inmunitario.En una sesión plenaria introductoria, Colin Hill (Cork, Irlanda) señaló algunos de los obstáculos para la aplicación clínica de la investigación sobre la microbiota. Hizo un llamamiento para adoptar definiciones consensuadas y utilizar un lenguaje preciso. El objetivo es conseguir una aproximación más rigurosa, más basada en números exactos de bacterias en lugar de abundancias y proporciones relativas únicamente. La tendencia consiste en abordar la complejidad relacionada con la individualidad de la microbiota y a controlar la complejidad de las cifras, para no abrumar a los lectores.

Asimismo, señaló que la elección de la metodología, como métodos biológicos en lugar de informáticos, influye de manera significativa en los resultados.

Por ejemplo, el microbioma fecal no es más que una aproximación muy vaga al microbioma intestinal, los tiempos de tránsito intestinal afectan a la composición de la microbiota y la conversión de métodos informáticos a in vivo no siempre es sencilla. La investigación de la microbiota debería ser una ciencia en la que se aplicaran normas estrictas y no un sistema de creencias.

Factores alimenticios que configuran la microbiota intestinal

Existen estudios transversales previos que ya indicaban que la composición de la microbiota fecal depende del régimen alimenticio. En concreto, las personas que tienen una alimentación vegetal poseen una microbiota más diversa y con una mayor proporción de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en comparación con aquellas que siguen una alimentación de tipo occidental, con un elevado contenido en carbohidratos refinados y grasas. El cambio de una alimentación estándar americana a una alimentación vegetal modificó la microbiota de los pacientes obesos y mejoró notablemente su respuesta metabólica, según observó Hana Kahleova (Washington DC, EE. UU.) Los participantes que pasaron a una alimentación vegetal durante 16 semanas perdieron 5,8 kg de peso corporal, de los cuales alrededor de dos tercios eran grasa, y la sensibilidad a la insulina mejoró en comparación con el grupo de control que no adaptó su alimentación. Los Bacteroidetes fecales y Faecalibacterium prausnitzii aumentaron en la dieta vegetal, mientras que Bacteroides fragilis disminuyeron en ambas dietas, pero menos en la vegetal. Además, los cambios en la composición bacteriana estaban correlacionados con los cambios en los parámetros metabólicos.

Interacciones microbiota-fármacos

Como destacó Rinse K. Weersma (Groningen, Holanda), los fármacos interaccionan con la microbiota intestinal de formas diferentes. Algunos fármacos, como los inhibidores de la bomba de protones (IBP), afectan a la composición y la funcionalidad de la microbiota. El aumento local del pH en el intestino producido por la toma de IBP da lugar a una “oralización” de la microbiota intestinal ya que las bacterias bucales consiguen penetrar con más profundidad en el tracto gastrointestinal. El antidiabético oral metformina también afecta a la composición de la microbiota intestinal con un número elevado de Akkermansia muciniphila y una mayor producción de AGCC, lo que contribuye a su efecto antihiperglucemiante. La inmunoterapia no afecta directamente a la microbiota, pero dado que está implicada en la homeostasis del sistema inmunitario,determina indirectamente la respuesta a esos fármacos antineoplásicos. Es más, la microbiota también modifica la actividad de los fármacos activándolos o inactivándolos, o influyendo en su toxicidad. Por ejemplo, la conversión de la levodopa por la microbiota intestinal la hace menos biodisponible para el cerebro, lo que puede explicar parte de las respuestas variables de los pacientes a este fármaco. Para activarse, el profármaco sulfasalazina necesita escindirse por azorreducción bacteriana en el colon para liberar 5-ASA y sulfapiridina mientras que la digoxina, un glucósido cardiotónico, es inactivado por metabolismo microbiano. Por último, la conversión microbiana intestinal del fármaco oral brivudina en bromovinil uracilo está implicada en su toxicidad.

Athanasios Typas (Heidelberg, Alemania), destacó que el impacto de fármacos no antibióticos en la microbiota es considerable. Con el cribado in vitro de 1200 fármacos comercializados frente a 40 cepas de bacterias intestinales representativas, se observó que al menos una cuarta parte de los fármacos no antibióticos dirigidos a células humanas inhibió al menos una cepa [1]. Esta inhibición in vitro se reflejó en los efectos secundarios de los fármacos en humanos y concordaba con los ensayos clínicos existentes, que confirmaban la utilidad de esta estrategia de cribado. Sorprendentemente, se produjo una notable superposición en la susceptibilidad de las cepas bacterianas intestinales a los fármacos dirigidos a células humanas y a los antibióticos, que se atribuyó al hecho de que las mismas bombas, transportadores y mecanismos de desintoxicación se utilizan para ambos grupos de fármacos. Estos resultados hacen presuponer que la politerapia puede ser un factor importante en la resistencia a los antibióticos.

La función de la microbiota intestinal en el eje intestino-cerebro/h2>

En los últimos 30 años se han hecho muy pocos progresos en el tratamiento de las enfermedades mentales. John Cryan (Cork, Irlanda), sostuvo que, aunque aún es pronto, la microbiota intestinal puede ofrecer un nuevo objetivo para mejorar la salud mental, puesto que la microbiota intestinal afecta a la salud mental en distintas etapas de la vida. El tipo de parto, que influye en la microbiota intestinal, se ha asociado a trastornos del desarrollo neurológico [2]. Los ratones que nacieron por cesárea mostraron una reacción mayor al estrés, más ansiedad y deficiencias en la sociabilidad. Estos efectos pueden ser revertidos actuando sobre la microbiota intestinal. El hecho de que también haya ratones axénicos que muestran un desarrollo neurológico inadecuado, en particular con deficiencias a nivel de la memoria del miedo, un aumento del dolor visceral y deficiencias sociales, confirma la función de la microbiota gastrointestinal. Además, al principio de la adolescencia, el cerebro es sensible a las señales microbianas. Los ratones que recibieron una alimentación rica en grasas durante el periodo adolescente presentaron diferencias duraderas en la composición de la microbiota intestinal en la edad adulta, junto con diferencias en la expresión de los genes, relacionada con la neuroinflamación o la neurotransmisión, aunque no se observara ningún problema de comportamiento en la edad adulta [3]. En ratones macho viejos, estos cambios en la microbiota para adoptar un perfil anteriormente asociado a enfermedades inflamatorias se asociaron a una mayor permeabilidad intestinal, inflamación periférica y problemas comportamentales, como deficiencias en la memoria espacial y un comportamiento más ansioso.

La serotonina, a menudo denominada “hormona de la felicidad”, tiene en realidad una función biológica mucho más compleja. Está implicada en la densidad ósea y en las funciones neurológica, plaquetaria y gastrointestinal lo que la convierte en una opción interesante para mejorar la salud. La gran mayoría de la serotonina se produce en los tejidos gastrointestinales. Jonathan Lynch (Los Angeles, EE. UU.) señaló que la microbiota intestinal regula de forma esencial la producción de serotonina por parte del huésped. Especialmente, las bacterias endógenas esporoformadoras estimulan la biosíntesis de serotonina mediante la producción de metabolitos solubles que transmiten directamente las señales a las células del colon. Esta inducción de serotonina mediada por bacterias regula la motilidad gastrointestinal y la función plaquetaria en ratones [4]. Además, las concentraciones de serotonina en la luz del intestino también modulan la colonización bacteriana en el intestino. La abundancia relativa de bacterias esporoformadoras, en concreto de Turicibacter sanguinis, aumenta cuando los niveles de serotonina en la luz del intestino son elevados. T. sanguinis expresa un receptor homólogo al transportador de la serotonina de los mamíferos (SERT) que permite importar la serotonina dando lugar a la expresión de factores de esporulación y a transportadores de membrana. Estos efectos son revertidos mediante la exposición a la fluoxetina, un inhibidor de la recaptura de serotonina.

Microbiota intestinal y sistema inmunitario

Los recién nacidos adquieren microbios durante el parto mediante la transmisión vertical de su madre. Esta colonización posnatal sería el estímulo principal para el desarrollo y la maduración del sistema inmunitario. Kathy McCoy (Calgary, Canadá) demostró, utilizando un modelo de colonización transitoria de ratones hembra, que ya durante la gestación la microbiota intestinal materna configura la función del sistema inmunitario de las crías. Las crías axénicas nacidas de madres colonizadas transitoriamente tenían niveles más elevados de células de la inmunidad innata en el intestino, y una mayor expresión de genes que codifican los péptidos antibacterianos epiteliales y el metabolismo de las moléculas microbianas, comparadas con las crías de madres axénicas [5]. Esta educación del sistema inmunitario mediada por la microbiota materna necesita de anticuerpos maternos que se transmiten a la cría durante el embarazo a través de la leche. Además, la microbiota intestinal materna protege a las crías de la inflamación excesiva. La administración de LPS desencadenó una respuesta inflamatoria importante en crías de madres axénicas mientras que esta respuesta estuvo atenuada en crías de madres colonizadas.

El periodo entre el nacimiento y el destete, es decir, el momento de la inducción de una alimentación más variada, es importante para la ontogenia del sistema inmunitario, como subrayó Gérard Eberl (París, Francia). La expansión de la microbiota intestinal que se produce durante el destete induce una potente respuesta inmunitaria que se asocia con la inducción de linfocitos T reguladores [6]. La exposición de ratones axénicos a microorganismos antes del destete produce esa reacción inmunitaria (normal), mientras que cuando se expone a los ratones a microorganismos solo después del destete no se produce ninguna reacción, lo que indica que el sistema inmunitario necesita exponerse a los microorganismos en un intervalo de tiempo concreto. La consecuencia patológica generada fue una mayor susceptibilidad a patologías inmunitarias en etapas vitales posteriores.

Comentario del artículo original de Kang et al. (Sci Rep 2019) [1]

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

Padecen diversos síntomas gastrointestinales (estreñimiento, diarrea, distensión abdominal). Además, en los niños con autismo, existe una disbiosis de la microbiota intestinal caracterizada por un aumento de la proporción Firmicutes/Bacteroidetes debido a una disminución de Bacteroidetes. Es posible que esta disbiosis perturbe el eje intestino-cerebro, favoreciendo a la vez los síntomas digestivos y de la conducta relacionados con el autismo.

El tratamiento por transferencia de la microbiota incluye una preparación digestiva inicial con antibioticoterapia por vancomicina durante 14 días y una preparación cólica a los 15 días, seguida de un trasplante fecal con una alta dosis inicial de microbiota digestiva humana estandarizada (por vía oral o rectal) y una dosis baja de mantenimiento durante 7-8 semanas, combinadas con un tratamiento con inhibidores de la bomba de protones a partir de D12. Previamente, Kang et al., habían declarado que este tratamiento permitió una reducción del 80 % de los síntomas digestivos y una reducción menor de los síntomas conductuales de los niños con autismo, asociadas a una modificación de la microbiota intestinal, con un seguimiento de 8 semanas [2].

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

En este artículo, los autores volvieron a evaluar a los 18 niños autistas dos años después del tratamiento inicial por transferencia de microbiota. La mejora de los síntomas digestivos, medidos mediante un cuestionario (Gastrointestinal Symptom Rating Scale), se mantuvo con una reducción del 58 % (Figura 1). Todos los síntomas digestivos mejoraron (dolores, dificultades de digestión, diarrea y estreñimiento) En todos los casos se observó una mejora del tránsito, con una reducción del 26 % del porcentaje de días con heces anormales.

Las familias declararon que se había producido una mejora constante de los signos autísticos. La intensidad de los TEA, evaluada mediante la Childhood Autism Rating Scale, remitió en un 47 % respecto del inicio del estudio (Figura 2). Según la Aberrant Behavior Checklist se observó una mejora del 35 % de las conductas; mejora que continuó, pues era del 24 % al finalizar las ocho semanas. Se analizó la microbiota intestinal de 16 de los 18 niños con el análisis ARN 16S. La diversidad bacteriana era mayor a los dos años que después de ocho semanas de seguimiento (Figura 3). A los dos años persistía una abundancia relativa aumentada de Bifidobacterium y Prevotella, mientras que la de Desulfobivrio no persistía de manera significativa.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Estos resultados demuestran que el tratamiento por transferencia de la microbiota tiene un efecto duradero a largo plazo en la microbiota intestinal. Asimismo, permite mejorar de manera significativa y duradera los síntomas digestivos y comportamentales. Ahora es indispensable realizar un estudio aleatorizado controlado doble ciego en niños con autismo que presenten o no signos digestivos. Efectivamente, es posible que exista una disbiosis con un impactoen el eje intestino-cerebro, incluso en ausencia de signos digestivos. Los resultados de este estudio deben confirmarse antes de utilizarlos en la práctica clínica.