Comentario del artículo original de Lindfors et al. (Gut 2019) [1]

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

La enfermedad celíaca es una patología autoinmunitaria que aparece en personas genéticamente predispuestas con un genotipo HLA DQ2 y/o DQ8 positivo. Se caracteriza por la presencia de una atrofia vellositaria y de una infiltración linfocitaria en el epitelio del intestino delgado. El gluten presente en la alimentación induce una respuesta autoinmunitaria dirigida contra la transglutaminasa tisular. La aparición de anticuerpos antitransglutaminasa (TG) define la autoinmunidad de la enfermedad celíaca.

El aumento de la incidencia de las enfermedades autoinmunitarias lleva a sospechar que hay una influencia de factores medioambientales en su patogénesis. Ciertos estudios observacionales sugieren que las infecciones virales podrían inducir una ruptura de la tolerancia oral al gluten y la aparición de la enfermedad celíaca

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Se trata de un estudio caso-control realizado en la cohorte de nacimiento TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) compuesta por 8676 niños menores de 4 meses y medio, y con un seguimiento durante 15 años. El objetivo principal de esta cohorte es identificar a los factores genéticos y medioambientales asociados a la diabetes de tipo 1 y a la enfermedad celíaca. Después de juntar de dos en dos a los niños en función de sus antecedentes familiares de diabetes de tipo 1, sexo y lugar de inclusión en el estudio, se hizo el seguimiento de 83 pares (niños con predisposición y control) en el análisis final, para los cuales los datos del viroma fecal estaban disponibles después de la introducción del gluten. Entre esos pares, 16 tenían antecedentes familiares de diabetes de tipo 1. Durante el seguimiento, en 28 casos de autoinmunidad de la enfermedad celíaca apareció la enfermedad.

Cada mes se recogieron muestras fecales, desde los 3 meses hasta los 2 años; se hizo una búsqueda de enterovirus, adenovirus, astrovirus, norovirus, reovirus y rotavirus. Cada 3 meses, se enviaba un cuestionario alimenticio para recoger información sobre la lactancia materna y la edad de introducción de alimentos que contienen gluten. Un registro alimenticio durante 3 días permitió calcular las cantidades de gluten ingeridas a los 6, 9, 12, 18 y 24 meses.

El porcentaje de muestras de heces positivas para cualquier virus variaba del 22 al 50 %, sin pico relacionado con la edad, y el de los enterovirus del 0 al 21 % después de 6 meses. Entre los 1 y 2 años, se detectaron enterovirus en 31 casos frente a 16 en los controles (Tabla 1). El número acumulado de muestras de heces positivas para cualquier virus estaba asociado a un mayor riesgo de autoinmunidad de la enfermedad celíaca (OR 1,60; p = 0,01), con una mayor asociación en el caso de los enterovirus (OR 2,56; p = 0,02).

El riesgo de autoinmunidad de la enfermedad celíaca no aumentaba con las infecciones virales que aparecían después de la edad de introducción del gluten, cuando se mantenía la lactancia materna. En cambio, después del destete, en las muestras de heces recogidas entre los 1 y los 2 años, cuando se había introducido el gluten, existía una relación entre el número acumulado de virus (OR 1,41; p = 0,05) y de enterovirus encontrados (OR 2,47; p = 0,03) y el riesgo de autoinmunidad de la enfermedad celíaca. Existía una interacción significativa entre la presencia de enterovirus encontrados entre los 1 y los 2 años y la cantidad integrada de gluten hasta los 2 años sobre el riesgo de autoinmunidad de la enfermedad celíaca (p = 0,30). Este riesgo aumentaba con la cantidad ingerida de gluten: alta (OR 8,3), media (OR 2,9) y baja (OR 1,0) (Figura 1).

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Los resultados de este estudio son interesantes para prevenir la aparición de auto-anticuerpos de la enfermedad celíaca en niños con riesgo genético. Para ello, habría que prestar atención a las cantidades ingeridas de gluten, en concreto en caso de exposición a los enterovirus, sobre todo cuando el niño ya no está tomando leche materna.

Preeclampsia grave y microbiota

Lin CY, Lin CY, Yeh YM, et al. Severe preeclampsia is associated with a higher relative abundance of Prevotella bivia in the vaginal microbiota. Sci Rep 2020; 10: 18249.

La preeclampsia grave (PEG) es un trastorno hipertensivo del embarazo que puede ocasionar graves complicaciones tanto para el bebé como para la madre. Se caracteriza por hipertensión y manifestaciones de trastornos multiorgánicos. Aún no se conoce la función que puede desempeñar la microbiota vaginal en la patogénesis de la PEG. El presente estudio reveló que las mujeres con PEG presentaban una mayor abundancia relativa de Prevotella bivia (Pb) vaginal. Pb es una especie bacteriana anaerobia gramnegativa que antiguamente se asociaba a la enfermedad inflamatoria pélvica y a la vaginosis bacteriana. Estudios anteriores demostraron que la obesidad era un factor de riesgo para la PEG y que la microbiota vaginal de mujeres obesas se caracterizaba por una mayor diversidad y predominancia de Prevotella spp. En este estudio, el Índice de Masa Corporal (IMC) era el predictor más importante de la PEG y los autores sugieren que la mayor abundancia relativa de Pb en las bacterias vaginales, que está estrechamente regulada por el IMC, puede estar involucrada en la patogénesis de la PEG.

El moco cervical es esencial para la salud reproductiva femenina

Lacroix G, Gouyer V, Gottrand F, Desseyn JL. The cervicovaginal mucus barrier. Int J Mol Sci 2020; 21: 8266.

Esta revisión aborda los conocimientos actuales sobre el moco cervicovaginal (MC) y el tapón mucoso cervical (TMC) y las interacciones entre el moco del aparato genital femenino y las comunidades microbianas, tanto en situación fisiológica como en presencia de vaginosis bacteriana. El moco cervical (MC) es clave para la salud femenina: protege el epitelio vaginal y ayuda a preservar la fertilidad y la fecundidad. En este estudio, los autores evaluaron su función en situación fisiológica, así como en caso vaginosis bacteriana. Durante el embarazo, se forma un tapón mucoso cervical (TMC) para impedir que los microbios vaginales accedan al útero, y protege al feto frente a los patógenos. El tapón mucoso contiene moco, compuestos antimicrobianos y células inmunitarias. La microbiota vaginal normal se caracteriza por una dominancia de Lactobacillus spp. Para la salud vaginal es necesario que haya una cooperación continua entre la microbiota vaginal, el MC y las células del anfitrión. Esto incluye una acidificación por ácido láctico, la producción de especies de oxígeno reactivo, la interacción entre mucinas y células, y la difusión de células de señalización. La vaginosis bacteriana, que puede producir un parto prematuro, se caracteriza por la disminución de Lactobacilli, lo que conduce al deterioro de la función de barrera vaginal. Se ha encontrado un tapón mucoso cervical más corto, más permeable y menos mucoadhesivo en mujeres con alto riesgo de parto prematuro, en comparación con otras con bajo riesgo. Además de mediante antibióticos administrados por vía oral o vaginal, la vaginosis bacteriana puede tratarse restaurando la flora vaginal de Lactobacillus. En conclusión, el MC es crucial para la fertilidad y protege frente la vaginosis bacteriana e infecciones de transmisión sexual, que aumentan el riesgo de infertilidad y de partos prematuros.

Comentario sobre el artículo de Ghosh et al. Gut 2020 [1]

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

La fragilidad que acompaña al envejecimiento implica el decaimiento de varios sistemas fisiológicos y una activación persistente de la respuesta inflamatoria inmunitaria innata. La fragilidad puede incluir la aparición de una inflamación crónica de bajo grado, una alteración de la función cognitiva, sarcopenia y la aparición de enfermedades crónicas como la diabetes y la arterosclerosis. Se ha sugerido que la modificación de las pautas alimenticias, como la adopción de una dieta mediterránea, puede ser una importante estrategia terapéutica para combatir la fragilidad [2]. La dieta mediterránea se caracteriza por un mayor consumo de verduras, leguminosas, fruta, nueces, aceite de oliva, pescado, y un bajo consumo de carne roja, productos lácteos y grasas saturadas. La adherencia a este tipo de alimentación se asocia a una menor mortalidad y a un aumento de la actividad antioxidante, así como a una reducción de la incidencia de varias enfermedades y de la inflamación.

Varios estudios han demostrado que la adopción de esta dieta está vinculada a una reducción de la fragilidad. Más allá de la asociación negativa con la enfermedad, una adherencia más elevada a la dieta mediterránea se ha relacionado con cambios beneficiosos en la composición de la microbiota intestinal (reducción de la abundancia de proteobacterias, aumento de los niveles de producción de ácidos grasos de cadena corta [AGCC]). Sin embargo, en el mundo, pocas personas mayores siguen esta alimentación y un gran número adolece de una alimentación limitada asociada a una microbiota intestinal poco diversificada. Cambiar esto supone un gran reto, en particular en el caso de personas que viven en residencias geriátricas.

En trabajos previos, los autores utilizaron un análisis bioinformático para identificar a los taxones microbianos específicos que se pierden progresivamente durante la transición de una microbiota diversificada de personas sanas a una microbiota poco diversificada de personas frágiles. En un estudio reciente que analizó una intervención alimenticia de 6 meses suplementada con 5 prebióticos (hasta 20 g/día) en personas mayores, se modificaron varios taxones microbianos, pero no se observó ningún cambio en la diversidad global de la microbiota o en los marcadores inflamatorios. Por tanto, los autores determinaron que era necesaria una intervención dietética más drástica. El objetivo del proyecto NU-AGE era estudiar el efecto de la administración de una dieta mediterránea personalizada durante 12 meses a una gran cohorte de más de 1200 personas de 65 a 79 años, repartidas en cinco países europeos. Se observó una asociación significativa entre una mayor adherencia a la dieta mediterránea y una mejora en la capacidad cognitiva global y en la memoria episódica [3].

Además, se demostró que una mayor adherencia reducía el índice de disminución de masa ósea en personas con osteoporosis y mejoraba la función inmunitaria innata, la tensión y la rigidez arteriales [4-6]. En el presente estudio, los autores analizaron la microbiota intestinal de un subgrupo de pacientes del estudio.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

En total, se analizaron 612 personas (289 testigos: 145 hombres, 144 mujeres y 323 con dieta mediterránea: 141 hombres, 182 mujeres). En el estado basal, se observaron diferencias en términos nutricionales y de microbiota entre los distintos países. Además, se detectaron asociaciones entre la dieta mediterránea y la microbiota intestinal. Entre los taxones asociados a una buena adherencia a la dieta mediterránea (DietPositive), se encuentra una sobrerrepresentación de especies como Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium y Roseburia, la mayoría de las cuales se asocia a un buen estado de salud (incluida la producción de AGCC y efectos antiinflamatorios). A la inversa, los taxones habían disminuido en caso de una gran adherencia a esta alimentación y algunos se asociaron con la diabetes de tipo 2, el cáncer colorrectal, la cirrosis o las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. Estos resultados sugieren colectivamente que la adherencia a la dieta mediterránea puede modular la microbiota en una dirección asociada positivamente a la salud.

Por último, los autores observaron que la abundancia de taxones DietPositive estaba correlacionada de forma negativa con ciertos marcadores inflamatorios (PCR ultrasensible – PCRas e IL-17), y con puntuaciones clínicas más altas en caso de fragilidad (puntuaciones de Fried, prueba de velocidad de la marcha). Al contrario, la abundancia de estos taxones se correlacionaba de forma positiva con una mejora de las funciones cognitivas (puntuación de Constructional Praxis, puntuación de memoria de BabCock) y con una reducción de fragilidad (apretón de manos) y de dos marcadores antiinflamatorios (adiponectina y sGP130). Se observó la tendencia opuesta con los taxones DietNegative (Figura 1). El análisis de perfiles de metabolitos microbianos inferidos indicó que el cambio de microbiota modulado por la alimentación se asociaba a un aumento de la producción de ácidos grasos de cadena corta/ramificada y a una menor producción de ácidos biliares secundarios, de p-cresol, de etanol y de dióxido de carbono.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Estos resultados confirman que la alimentación es un medio eficaz para actuar sobre el estado de salud, al menos en parte, mediante una modulación de la microbiota intestinal. Por supuesto, se puede aconsejar a personas mayores que adopten una dieta mediterránea, pero la viabilidad de una intervención nutricional así plantea preguntas a largo plazo. Este estudio, que ha identificado bacterias asociadas a los efectos beneficiosos de la dieta mediterránea, abre la vía a su utilización en forma de probióticos de nueva generación. Para esta indicación, habría que estudiar este tipo de enfoque basado en bacterias de la microbiota intestinal.

Recomendado por nuestra comunidad

Perfiles de microbiota cutánea en función con la edad

Li Z, Bai X, Peng T, et al. New insights into the skin microbial communities and skin aging. Front Microbiol 2020: 11: 565549.

El envejecimiento intrínseco de la piel es un proceso de envejecimiento natural determinado por factores internos, mientras que el fotoenvejecimiento es el envejecimiento acelerado de la piel causado por una exposición repetida a la radiación ultravioleta (UV). Se sabe poco sobre la manera en que influye la microbiota cutánea en el proceso de envejecimiento (ya sea natural o por fotoenvejecimiento), así como sobre los efectos de los microbios de la piel según la edad en sendos procesos de envejecimiento. Para responder a esta cuestión, los autores analizaron 160 muestras de piel de las mejillas y el abdomen de 80 personas de distintas edades para describir perfiles de microbiota según la edad. Observaron que la abundancia de Cyanobacteria era superior en el grupo de niños y estaba asociada a un menor daño cutáneo causado por los rayos UV y pigmentación. En jóvenes y adultos, Staphycococcus, Cutibacterium y Lactobacillus mejoraron la barrera cutánea y protegieron frente al fotoenvejecimiento. Es posible que Cutibacterium module las respuestas inmunitarias, suprima la inflamación y ralentice los procesos de envejecimiento. En personas jóvenes y adultos, puede que Staphylococcus proteja del envejecimiento cutáneo intrínseco y mantenga la homeostasis de la microbiota cutánea. Los autores sugieren que estos hallazgos pueden tener un gran valor clínico y en la innovación, y que el desarrollo y la utilización de reguladores microbianos de la homeostasis de la piel puede reducir la incidencia de enfermedades cutáneas relacionadas con la edad.

El isomerato de sacárido modula la microbiota cutánea

Sfriso R, Claypool J. Microbial reference frames reveal distinct shifts in the skin microbiota after cleansing. Microorganisms 2020; 8: 1634.

Existen muchos factores intrínsecos, extrínsecos y relacionados con el anfitrión que modulan la microbiota cutánea. Los productos de limpieza de la piel, como los jabones sólidos o líquidos y los detergentes, tienen un impacto en la microbiota cutánea. El isomerato de sacárido (IS) es un hidratante de origen vegetal similar a la fracción natural de carbohidratos de la capa superior de la piel. El IS se une a la piel con más fuerza que otros ingredientes humectantes y mantiene la piel hidratada durante más tiempo del habitual. Los investigadores realizaron un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para estudiar de qué manera afecta la limpieza con jabón líquido que contiene IS a la microbiota cutánea a lo largo del tiempo. De entre los organismos posiblemente beneficiosos, Paracoccus marcusii se asoció de forma positiva con la formulación activa. Esta bacteria produce astaxantina de manera natural, un potente carotenoide antioxidante con posibles efectos positivos en la salud. P. mercusii también es un posible degradador de hidrocarbonos poliaromáticos carcinógenos y un productor de biosurfactantes que puede desempeñar un papel crucial para mantener una piel sana. La limpieza con IS redujo, además, la abundancia de bacterias corineformes (Brevibacterium casei y Rothia mucilaginosa), relacionadas con infecciones cutáneas y representa un beneficio sin caracterizar de la formulación activa del jabón. Estos resultados sugieren que la limpieza de la piel con IS puede tener efectos beneficiosos en la microbiota cutánea.

Trasplante de microbiota fecal en bebés nacidos por cesárea para restaurar una microbiota intestinal normal

Korpela K, Helve O, Kolho K-L, Saisto T, et al. Maternal fecal microbiota transplantation in cesarean-born infants rapidly restores normal gut microbial development: a proof-ofconcept study. Cell 2020; 183: 324-34.

La microbiota intestinal de bebés nacidos por parto vaginal es diferente de la de bebés nacidos por cesárea, ya que no están expuestos a microbios maternos durante el parto. Según varios estudios, es posible que la cesárea esté asociada a consecuencias a corto y largo plazo, como un mayor riesgo de enfermedades inmunitarias crónicas. En este estudio se ha evaluado la eficacia y la seguridad del trasplante de microbiota fecal (TMF) como herramienta para restaurar la microbiota intestinal de bebés nacidos por cesárea. Siete bebés nacidos por cesárea recibieron un trasplante fecal de su propia madre en el momento de la primera toma de leche, y la composición de su microbiota intestinal se comparó con la de 82 bebés nacidos por parto vaginal o por cesárea y sin TMF. Durante un seguimiento de 3 meses, no se registraron efectos adversos. Una semana después del TMF, la microbiota intestinal de los bebés que nacieron por cesárea era similar a la de los nacidos por parto vaginal, mientras que los bebés que habían nacido por cesárea y no habían recibido un TMF presentaban menor diversidad microbiana. El TMF corrigió la firma bacteriana de los bebés nacidos por cesárea, gracias a una rápida normalización de Bacteroidales, que era menor en el grupo nacido por cesárea, además de reducir los posibles patógenos típicos de bebés nacidos por cesárea. Este estudio preliminar de eficacia demostró que el TMF normaliza el desarrollo de la microbiota intestinal de bebés nacidos por cesárea.

Cesárea y riesgo de asma infantil

Stokholm J, Thorsen J, Blaser MJ, et al. Delivery mode and gut microbial changes correlate with an increased risk of childhood asthma. Sci Transl Med 2020; 12, eaax9929.

Los autores estudiaron los efectos del parto por cesárea en la composición de la microbiota intestinal durante el primer año de vida y analizaron si las perturbaciones estaban asociadas con un mayor riesgo de padecer asma durante los primeros seis años de vida. Incluyeron a 700 niños de la cohorte COPSAC₂₀₁₀ (Estudios Prospectivos de Copenhague sobre el Asma en la Infancia₂₀₁₀), de los cuales un 22 % (151) habían nacido por cesárea y un 78 % (549) por parto vaginal. La composición de la microbiota intestinal presentaba diferencias según el tipo de parto: los bebés nacidos por cesárea tenían una menor abundancia de Bacteroidetes y Actinobacteria en la primera semana de edad, pero la abundancia de Firmicutes y Proteobacteria era mayor en comparación con los nacidos por parto vaginal. En cuanto al género, solo había tres géneros diferentes a la edad de un año, y el parto por cesárea se asociaba con una mayor abundancia relativa de un género perteneciente a la familia Enterobacteriaceae y Escherichia/Shigella. Se identificó un perfil microbiano que permitía predecir el tipo de nacimiento a la semana, al mes y al año, y los niños que habían nacido por cesárea y que conservaban una firma de microbiota intestinal de cesárea a la edad de un año, presentaban un riesgo tres veces mayor de padecer asma a la edad de seis años. Este mayor riesgo de asma mejoró en los niños nacidos por cesárea cuya microbiota a la edad de un año se parecía a la de los niños nacidos por parto vaginal, lo que indicaba que una maduración sana de una microbiota intestinal disbiótica provocada por una cesárea puede mejorar parte del riesgo de padecer asma asociado al parto por cesárea.

Clostridioides difficile (C. difficile, antiguamente Clostridium difficile) es una bacteria anaerobia estricta, grampositiva y formadora de esporas. Las esporas permiten a C. difficile resistir en el entorno y propagarse desde personas infectadas. Ciertas circunstancias específicas (como la disbiosis causada por antibióticos) favorecen la germinación de las esporas en el intestino grueso, donde toman una forma vegetativa que conduce a una infección clínica (infección por Clostridium difficile [ICD]). En la fase de infección, C. difficile produce dos toxinas, la enterotoxina A y la citotoxina B, que dañan a los colonocitos y desencadenan la respuesta inflamatoria, desembocando en una variedad de cuadros clínicos, desde una colitis de intensidad leve a una colitis pseudomembranosa o un megacolon tóxico [1].

En los últimos años, la ICD se ha convertido en una carga sanitaria y económica considerable en la mayoría de países. Unos estudios realizados en Estados Unidos declaran una incidencia de casi 453 000 casos y de casi 29 000 fallecimientos relacionados por ICD en 2011, mientras que la incidencia en Europa es de 124 000 casos/año, con alrededor de 3 700 muertes/año. El aumento de la morbilidad, de la duración de la hospitalización y de la mortalidad, contribuye al considerable coste económico de la ICD, que representó casi 5000 millones de dólares en EE. UU. y unos 3700 millones en Europa en 2013 [2, 3]. Estas cifras demuestran que la incidencia de ICD ha crecido en todo el mundo, por varios motivos. En primer lugar, el consumo mayor de antibióticos, que son un conocido factor de riesgo en la aparición de la ICD. Es más, la propagación de ribotipos específicos (principalmente el ribotipo virulento 027, pero también el 017 en Asia, el 018 en Italia, el 17 621 en los países de Europa del Este y el 24 422 en Oceanía) ha permitido la aparición de casos agrupados de ICD. Además, se ha producido un aumento en el número de diagnósticos, debido al desarrollo de pruebas diagnósticas ultrasensibles (como la PCR), y a una mayor sensibilización entre los profesionales sanitarios. En términos generales, la principal causa del aumento global en la incidencia de ICD parece ser una mayor tasa de recidivas. Entre 2001 y 2012, la incidencia anual de recidivas de ICD aumentó casi un 189 %, mientras que el incremento en la incidencia global de ICD en el mismo periodo de tiempo fue casi del 43 % [2]. Dado que es menos probable curar una infección recurrente con antibióticos que un primer episodio, también se asocia a un aumento de la duración de hospitalización, de la morbilidad y de la mortalidad.

A pesar del mayor número de diagnósticos de ICD, aún hay muchos diagnósticos incorrectos/infradiagnósticos, como se observó en el estudio EUCLID.

Este hallazgo sugiere que hay un número considerable de pacientes con ICD aún sin diagnosticar, con lo que aumenta el riesgo de difusión de la enfermedad.

Las ICD hospitalarias y extrahospitalarias parecen diferenciarse por varias características. En primer lugar, es más probable que los pacientes hospitalarios presenten un cuadro clínico grave, mientras que los pacientes extrahospitalarios pueden ser incluso portadores asintomáticos, lo que aumenta el riesgo de propagación de ICD. Además, se sabe que la ICD extrahospitalaria se propaga entre pacientes sin factores estándar de riesgo.

Factores de riesgo de una infection por C. difficile

Aunque aún no se han dilucidado los mecanismos patógenos exactos de las ICD, con el tiempo se han identificado varios factores de riesgo [4]. Conocerlos es importante, ya que el control de los factores de riesgo modificables es una medida de prevención contra las ICD. Los factores de riesgo más relevantes son la edad, el consumo de antibióticos o los inhibidores de la bomba de protones, entre otros (Figura 1).

Abordaje terapéutico de la ICD

Tratamiento convencional de la ICD

Tradicionalmente, el metronidazol y la vancomicina han sido las opciones terapéuticas más habituales para tratar la ICD, utilizados ambos como opciones de primera línea, mientras que para tratar las recaídas solo se recomendaba la vancomicina, con una pauta decreciente o intermitente [8].

Sin embargo, en los últimos años, la ICD se ha hecho más complicada de tratar. En concreto, se ha observado que el metronidazol obtenía menores tasas de curación que la vancomicina, de modo que se ha dado preferencia a la vancomicina frente al metronidazol también en caso de primoinfección. Sin embargo, la vancomicina también está perdiendo su eficacia, y las tasas de recurrencia de la enfermedad han aumentado. Es más, han aparecido cepas hipervirulentas de C. difficile, específicamente el ribotipo 027, que es menos sensible al tratamiento antibiótico estándar y se asocia con cuadros clínicos más graves [8].

En los últimos años, la fidaxomicina, un antibiótico de espectro reducido, ha resultado ser superior a la vancomicina para tratar las recurrencias de ICD. Sin embargo, su elevado coste y los pruebas recientes sobre su inferioridad en relación con el trasplante de microbiota fecal (TMF) para tratar la ICD recurrente, son limitaciones posibles para un uso a gran escala [9].

Moduladores terapéuticas de la microbiota: probióticos y transplante de microbiota fecal

Generalmente, los probióticos se consideran como una opción fiable para restablecer una microbiota intestinal sana después de una disbiosis, provocada por ejemplo por un tratamiento antibiótico. En conjunto, se sabe que algunos probióticos son efectivos para tratar la diarrea posantibiótica (AAD), que es un efecto adverso frecuente en los tratamientos antibióticos [10-12]. En un metaanálisis de 21 ensayos aleatorizados, Saccharomyces boulardii disminuyó significativamente el riesgo de AAD (cociente de riesgos: 0,47) [11].

Como la ICD es básicamente un subgrupo de AAD, se investigó la eficacia de los probióticos para prevenir la ICD. Recientemente, una revisión Cochrane ha demostrado en un metaanálisis de 23 ensayos, que los probióticos son inocuos además de eficaces para prevenir la ICD [13]. Sin embargo, solo han demostrado ser eficaces para prevenir una primoinfección por C. difficile los probióticos específicos, como Saccharomyces boulardii, Lactobacillus casei, una mezcla de L. acidophilus y Bifidobacterium bifidum, y una mezcla de L. acidophilus, L. casei y L. rhamnosus, después de antibioticoterapias. En concreto, S. boulardii era eficaz para prevenir ICD en una cohorte de pacientes mayores hospitalizados, con el consiguiente ahorro económico. De hecho, un estudio canadiense demostró que el consumo de probióticos preventivos podía ahorrar 518 $ por paciente en comparación con la asistencia habitual, y reducir el riesgo de ICD [11]. Sin embargo, se necesitan estudios más amplios para confirmar la función de los probióticos específicos en la prevención de la ICD.

A partir de esta extraordinaria evidencia, las sociedades científicas han incluido el TMF como opción terapéutica para la ICD recurrente [14, 15]. El TMF es conocido por aumentar la supervivencia general y disminuir el tiempo de hospitalización en pacientes con ICD recurrente [16].

Aunque el TMF se ha ido estandarizando a lo largo de los años, aún está infrautilizado. Los futuros enfoques basados en la microbiota que garantizarán una amplia difusión del TMF incluyen un TMF en cápsulas y medicamentos a base de microbiota.

Comentario del artículo original de Clooney et al. (Cell Host & Microbe 2019) [1]

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

Probablemente, el viroma sea una de las principales fuerzas que conforman el microbioma intestinal humano, pero quizá sea también su componente menos comprendido. Está dominado por bacteriófagos (fagos), que desempeñan una función vital en numerosas comunidades microbianas al estimular la diversidad, ayudar a renovar los nutrientes y facilitar la transferencia horizontal de genes. Comprender la función de los bacteriófagos en las estructuras de las comunidades microbianas será fundamental para comprender o controlar las alteraciones del microbioma intestinal humano asociadas a numerosas enfermedades Existen numerosas bacterias intestinales (y huéspedes potenciales de bacteriófagos) que son difíciles de cultivar, lo que significa que el análisis del viroma depende en gran medida de la secuenciación metagenómica y de los métodos bioinformáticos.

Sin embargo, no existen genes marcadores universales para los bacteriófagos (como el ARNr 16S para las bacterias) y hay una carencia de información taxonómica, por culpa de bases de datos pobres, lo que significa que es necesario contar con métodos independientes de estas bases de datos. Los primeros estudios metagenómicos han puesto de relieve la diversidad del viroma intestinal humano, pero solo han sido capaces de clasificar una fracción menor (un 2 %) del ADN secuenciado [2]. Las mejoras en las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento han permitido analizar el viroma con un inaudito nivel de detalle. Se ha confirmado que el viroma está increíblemente diversificado, que la mayoría no se alinea con las secuencias conocidas de las bases de datos (denominada la materia oscura viral), y que la composición es única en cada individuo.

Aunque el origen de las EICI sigue sin estar claro, estas enfermedades son multifactoriales y se asocian a alteraciones del microbioma intestinal. Ha aparecido un conjunto de datos que demuestra que el viroma intestinal se encuentra alterado en las EICI [3], con una mayor diversidad global y una mayor abundancia relativa del orden de los Caudovirales. Sin embargo, casi todos los resultados se han obtenido a partir de los cambios de composición de la fracción identificable del viroma, que representa tan solo el 15 % de los datos [3]. Esto limita la comprensión global del viroma y obstaculiza la identificación de los biomarcadores potenciales de la enfermedad. Es fundamental hallar un método de análisis independiente de la base de datos si se desea caracterizar plenamente los cambios del viroma intestinal.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

En el marco de este estudio, los autores han vuelto a analizar un conjunto de datos clave publicados anteriormente [3] y obtenidos a partir de pacientes con enfermedad de Crohn y rectocolitis hemorrágica y de pacientes control sanos. El problema del alto nivel de variación entre individuos se superó utilizando la homología de las proteínas y un algoritmo particular (clúster de Markov) para reagrupar las secuencias virales en rangos taxonómicos supuestos. De esta manera, ha sido posible describir los cambios de composición a través del viroma completo más allá de la minoría conocida. Los autores proponen que, contrariamente al viroma común de personas sanas constituido por bacteriófagos virulentos, el viroma de los pacientes con EICI está alterado, es menos estable y está dominado por bacteriófagos moderados. Han demostrado que las alteraciones del viroma imitan las del bacterioma y que cuando se utilizan conjuntamente, son más eficaces para diferenciar a los pacientes con EICI de las personas sanas (Figura 1). Los resultados se han validado en una cohorte longitudinal de pacientes con RCH. Este planteamiento, independiente de las bases de datos, podría utilizarse para esclarecer la materia oscura viral de numerosos estudios ya publicados.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Estos resultados confirman que el viroma intestinal está alterado en las EICI y que puede asociarse a elementos de la microbiota bacteriana: podría utilizarse como biomarcador diagnóstico e incluso pronóstico. Por otro lado, las alteraciones observadas sugieren que el viroma podría ser parcialmente responsable de las alteraciones de la microbiota bacteriana observada en las EICI. Por tanto, en el futuro, el viroma intestinal podría ser un objetivo o una herramienta terapéutica para las EICI.

Microbiota, factores relacionados con el ambiente y con el hospedador en la salud y en la enfermedad

La microbiota intestinal se ha asociado a un gran número de enfermedades, pero aún no se ha definido claramente lo que es una microbiota “sana” o “enferma”. Un extenso estudio holandés basado en la población (OP178 R Gacesa et al.) demostró la existencia de patrones microbianos comunes a varias enfermedades (como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el síndrome del intestino irritable (SII), el asma, la diabetes y los trastornos mentales), lo que ha permitido definir grupos de microbios y funciones intestinales relacionados con la salud y la enfermedad. En concreto, se observó que la microbiota asociada a las enfermedades se caracterizaba por un aumento significativo de la prevalencia y la abundancia de patógenos oportunistas de los géneros Clostridium, Gordonibacter y Eggerthella, por una reducción del catabolismo de los carbohidratos y de la síntesis de aminoácidos y vitaminas, y por un aumento de la síntesis de ácidos grasos de cadena larga. Por otro lado, en la microbiota sana se observó una gran abundancia de comensales productores de butirato de los géneros Alistipes, Roseburia, Faecalibacterium y Butyrivibrio. Los autores observaron, además, que la microbiota era influenciada principalmente por el entorno y el estilo de vida, por lo que llegaron a la conclusión de que se puede modular la microbiota mediante mejoras de la alimentación, del estilo de vida y del entorno, así como del consumo de probióticos. Además, un estudio de seguimiento longitudinal (OP201 L Chen et al.) puso de manifiesto que las variaciones microbianas a lo largo del tiempo parecen estar determinadas por las exposiciones ambientales y pueden afectar a la salud metabólica del hospedador.

La microbiota en las enfermedades intestinales

La restricción del consumo de lactosa es fundamental en el tratamiento de problemas gastrointestinales (GI) en personas con malabsorción de lactosa causada por una deficiencia de lactasa. Sin embargo, sigue sin esclarecerse el motivo por el que varía sustancialmente la gravedad de síntomas intestinales como las flatulencias, las distensiones abdominales y las diarreas, que aparecen tras la ingesta de lactosa en estas personas. Gracias a los análisis del Dutch Microbiome Project (OP177 MDF Brandao Gois et al.), se demostró que la microbiota intestinal, probablemente, actúa como mediador entre la ingesta de productos lácteos y la aparición de síntomas intestinales en pacientes con deficiencia de lactasa y, en concreto, se observó que el género Bifidobacterium podía ser particularmente relevante. Por lo tanto, la modulación de la composición de la microbiota intestinal puede influir en la sensibilidad a los productos lácteos en personas con intolerancia a la lactosa.

Aunque los mecanismos exactos que explican los síntomas gastrointestinales relacionados con los alimentos en pacientes con SII siguen sin estar claros, distintas modificaciones en la alimentación permiten mejorar los síntomas gastrointestinales en subconjuntos de pacientes. Un análisis a posteriori de un ensayo clínico ya publicado (P0786 E Colomier et al.) reveló la existencia de patrones de factores psicológicos, nutricionales y microbianos que tanto pueden predecir la respuesta a la dieta tradicional recomendada por el NICE (National Institute for Health and Care Excellence) para combatir el SII, como la respuesta a la dieta baja en oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles fermentables (FODMAP) para combatir síntomas específicos. Esto apunta a que, en un futuro próximo, será posible personalizar las recomendaciones para el tratamiento dietético del SII.

Los microbios intestinales y sus metabolitos están implicados en la fisiopatología de varias enfermedades intestinales, como el SII y la EII, aspecto en el que hicieron hincapié varios de los resúmenes presentados durante la UEG Week 2020. En la EII, un extenso estudio de cohortes confirmó precisamente la presencia de disbiosis intestinal tanto en la colitis ulcerosa (CU) como en la enfermedad de Crohn (EC) (OP002 A Vich Vila et al.), y que esto repercutía en el perfil de los metabolitos fecales. Este perfil quizá podríautilizarse como biomarcador para distinguir entre la EII y una enfermedad que no sea EII, y entre la CU y la EC. En concreto, los metabolitos relacionados con la síntesis de esfingolípidos aumentaron en la EII, mientras que los metabolitos de ácidos grasos disminuyeron. Además, según un estudio preliminar de eficacia (OP045 L Oliver et al.), una combinación de cuatro marcadores del microbioma (Faecalibacterium prausnitzii y uno de sus filogrupos (PHG-II), Ruminococcus sp. y Methanobrevibacter smithii) podría predecir la respuesta al tratamiento con anti-FNT, con un valor predictivo positivo del 100 % y un valor predictivo negativo del 75 %. Esto indica que los análisis de la microbiota podrán utilizarse para personalizar el tratamiento de la EII en un futuro próximo. La función de la microbiota intestinal en el SII se subrayó en varias sinopsis, como por ejemplo en un estudio que confirma los efectos beneficiosos a largo plazo para la EII del trasplante de microbiota fecal (OP059 M El-Salhy et al.), que se asociaba a cambios en los perfiles bacterianos fecales y los ácidos grasos de cadena corta, y con un aumento de células enteroendocrinas (P0783 M El Salhy et al.). Asimismo, otro estudio demostró la existencia de un perfil microambiental intestinal diferente en el SII relacionado con el trastorno del tránsito intestinal predominante del paciente (P0651 C Iribarren et al.), donde la diferencia entre SII y la salud, y entre los subtipos de SII (SII con predominio con diarrea frente a SII con predominio con estreñimiento) estaba principalmente causada por los metabolitos implicados en el metabolismo de los aminoácidos y ciertas funciones celulares y moleculares. Por lo tanto, parece ser más importante lo que hacen los microbios que su composición por sí misma. También hubo sinopsis centrados en modelos animales relevantes para la fisiopatología del SII. Estos estudios subrayaron la importancia de la microbiota intestinal en la aparición de interacciones anormales entre el cerebro y el intestino (P0052 M Constante et al.), así como la influencia del estrés en la aparición de la disbiosis intestinal y la hipersensibilidad visceral (OP056 C Petitfils et al.). Los estudios son de gran relevancia para nuestra comprensión de las interacciones intestino- cerebro en el SII y la función de los microorganismos intestinales y sus metabolitos en estas interacciones, y encajan bien con el concepto de que el SII y otros trastornos gastrointestinales funcionales ahora se conocen como “trastornos de las interacciones intestino-cerebro”.

Microbiota en enfermedades extraintestinales

Por último, también hubo estudios que se centraron en la microbiota intestinal en enfermedades extraintestinales. Se presentaron alteraciones de la microbiota intestinal tanto en receptores de trasplantes renales como hepáticos (OP180 JC Swarte et al., y OP112 y Li et al.). Los pacientes con enfermedad renal en fase terminal se caracterizaban por una baja diversidad microbiana intestinal, una mayor riqueza de factores de virulencia y genes de resistencia a los antibióticos. La diversidad microbiana se redujo aún más tras el trasplante renal y la composición de la microbiota intestinal no se reconstituyó. Es más, los agentes inmunosupresores tuvieron un notable impacto sobre la composición de la microbiota intestinal. Los autores reconocieron que estos cambios pueden tener implicaciones importantes en el futuro de los trasplantes renales. Se observaron hallazgos similares en los receptores de trasplantes de hígado en cuanto a la diversidad microbiana, la composición de la microbiota intestinal y el efecto de los agentes inmunosupresores, y, curiosamente, la diversidad microbiana se asoció con la supervivencia tras el trasplante de hígado, lo que reveló un posible biomarcador u objetivo terapéutico nuevo.

Impacto del consumo ingente de antibióticos

Según el informe de la OMS de 2018 [2], la cantidad total de antibióticos consumida por los humanos se encuentra muy por encima de las 6500 toneladas anuales (datos de 65 países, China y EE. UU. no están incluidos). Una media de 18 de cada 1000 habitantes consume diariamente una dosis definida de antibióticos, lo que significa que cada día del año se consumen 139 millones de dosis. La media es menor en los países africanos (12 de cada 1000) que en Europa (17,8) o América (18,2), mientras que las infecciones causan hasta el 36,6 % del total de las muertes en África, pero solo el 2,7 % o el 4,5 % en Europa o América. Los países de renta baja siguen teniendo elevadas tasas de mortalidad debido a enfermedades infecciosas, pero tasas bajas de consumo de antibióticos. El acceso limitado, el uso de fármacos no adecuados o de pautas de tratamiento erróneas, puede contribuir a la aparición de infecciones resistentes en países de renta baja, como la tuberculosis.

En los países desarrollados, hasta la mitad de las recetas de antibióticos pueden considerarse inadecuadas [2]. El consumo innecesario de antibióticos acelera el desarrollo de resistencias, y las cepas multirresistentes de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, están aumentando [2].

Disbiosis provocada por antibióticos

Aunque la mayoría de tratamientos con antibióticos no producen efectos secundarios inmediatos y evidentes, existe la preocupación de que los daños colaterales alteren la composición de la microbiota intestinal y sus funciones [3]. La diarrea postantibiótica es la complicación más comúnmente reconocida causada por antibióticos, y se presenta entre el 15 y el 25 % de los pacientes. La mayoría de los episodios de diarrea causada por antibióticos son leves y remiten espontáneamente. Sin embargo, en un creciente número de casos aparecen formas más severas, como la diarrea causada por Clostridioides difficile. Los trastornos relacionados con los antibióticos promueven la germinación de esporas de C. difficile en el intestino, la hiperproliferación de formas vegetantes y la producción de toxinas que derivan en daño epitelial y colitis. La presentación clínica es variable desde diarrea benigna autolimitada o recurrente, a megacolon tóxico, colitis fulminante y muerte [4].

Desde el nacimiento, la microbiota intestinal humana aumenta rápidamente su diversidad durante los tres primeros años de vida, antes de estabilizarse en el estado adulto. A partir de ahí, el núcleo de especies dominantes es estable pero la abundancia de las distintas bacterias puede fluctuar como respuesta a factores externos (alimentación, medicamentos, viajes, etc.). Los estudios han mostrado que los efectos de los antibióticos dan lugar a variaciones muy grandes en abundancias relativas. En pacientes tratados con betalactámicos o quinolonas, el núcleo de la microbiota se redujo de 29 a 12 taxones, el número total de taxones observados disminuyó en un 25 % y se produjo un cambio de Faecalibacterium a Bacteroides como género dominante [5].

El uso de antibióticos indujo una disminución de la diversidad microbiana (pérdida de la riqueza del ecosistema) y una hiperproliferación de especies resistentes, que produjo un aumento general de la carga microbiana, es decir, del número de bacterias por gramo de heces [5]. Se han notificado casos extremos de proliferación causada por antibióticos con monodominancia de una sola cepa que alcanzaba el 92 % de abundancia relativa en muestras fecales después del tratamiento con ceftriaxona intravenosa [6]. (Figura 1).

En voluntarios sanos, una intervención de cuatro días con antibióticos condujo a sobrecrecimiento de enterobacterias y otros microbios patógenos (Enterococcus faecalis, Fusobacterium nucleatum), y a la reducción de especies de Bifidobacterium y de productoras de butirato [7]. La microbiota intestinal tardó 6 semanas en recuperar una composición similar a la inicial, aunque 9 especies comunes que estaban presentes en todos los pacientes antes del tratamiento se mantuvieron indetectables tras 180 días. (Figuras 2 y 3).

La disbiosis es una alteración de la composición y las funciones de la microbiota que perturba el ecosistema microbiano hasta el punto de superar sus capacidades de resistencia y resiliencia [8]. El impacto funcional de los antibióticos en los productores de ácidos grasos de cadena corta, y de butirato en particular, puede tener consecuencias a largo plazo, ya que origina una ruptura del equilibrio simbiótico entre microbiota y anfitrión. La incapacidad de producir butirato aumenta el flujo de oxígeno hacia la mucosa y perturba el microecosistema de manera que favorece la supervivencia de bacterias resistentes al oxígeno (enterobacterias) e impide la recuperación de productoras de butirato como Faecalibacterium, que son anaerobias estrictas [9]. Esos cambios afectan críticamente a la capacidad de resiliencia del ecosistema y perpetúan el desequilibrio hacia la cronicidad.

El resistoma

El resistoma es la agrupación de todos los genes bacterianos que contribuyen directa o indirectamente a la resistencia a los antibióticos. Los genes de resistencia no parecen haber sido seleccionados como respuesta a la reciente exposición a antibióticos. Los antibióticos se remontan a cientos de millones de años, al igual que la resistencia, y la cantidad de genes del resistoma es el reflejo de la coevolución continua de organismos productores de antibióticos y sus destinatarios. La composición del resistoma y la prevalencia de genes de resistencia en bacterias vinculadas a los seres humanos se adaptan a las fuerzas selectivas derivadas de la acción humana.

Se ha demostrado que las especies que albergan genes de resistencia a los betalactámicos se seleccionan durante y después del consumo de este tipo de antibióticos [7]. Del mismo modo, albergar genes de resistencia a los aminoglicósidos aumenta las posibilidades de colonización de novo durante el tratamiento antibiótico. Ser portador de genes de resistencia a los antibióticos modula el proceso de recuperación tras el consumo de antibióticos [7].

El microbioma intestinal humano acoge un diverso repertorio de genes de resistencia a los antibióticos, que puede investigarse mediante tecnologías de secuenciación molecular [10]. Un estudio realizado en 252 muestras fecales humanas de diferentes países descubrió que los genes de resistencia más prevalentes en el microbioma corresponden a antibióticos que también se usan en animales y a antibióticos disponibles en el mercado desde hace mucho tiempo [11]. Los datos de los países sobre el uso de antibióticos en humanos y animales coincidían con las diferencias observadas en la prevalencia de genes de resistencia en cada país. En conjunto, los datos sugieren una correlación positiva entre la exposición a antibióticos y la prevalencia de genes de resistencia a antibióticos..

Algunos genes de resistencia a antibióticos se intercambian fácilmente entre bacterias mediante la transferencia horizontal de genes. Los estudios han demostrado que, bajo el estrés provocado por los antibióticos, las bacterias oportunistas propagan los genes de resistencia en la comunidad microbiana. En un estudio longitudinal del microbioma intestinal en niños finlandeses se observó que el consumo de antibióticos promovía la expansión de los genes en el intestino, debido a la proliferación de bacterias que albergan genes de resistencia y a la mayor movilización de genes de resistencia por plásmidos [12]. Los genes de resistencia a antibióticos integrados en el cromosoma mostraban un pico de abundancia tras el tratamiento con antibióticos seguido de un brusco descenso, mientras que la abundancia de genes de resistencia transportados en elementos móviles persistió mucho tiempo después de que finalizara la terapia antibiótica. Esto se explica por el hecho de que los genes episómicos pueden propagarse ampliamente a múltiples especies mediante transferencia horizontal de genes.

Es posible que la micr humana sea el reservori de genes de resistencia El tratamiento antibiótico etapas de la vida se asoc sidad microbiana reduci con un mayor riesgo de d tencia a los antibióticos.

Antibióticos y riesgo de enfermedad

Las perturbaciones del ecosistema microbiano intestinal durante las primeras etapas de la vida, combinadas con una susceptibilidad genética, pueden tener un impacto duradero en el sistema inmunitario que conduzca a enfermedad o a predisposición a enfermedad en el futuro. De hecho, se ha demostrado que las enfermedades intestinales inflamatorias, los trastornos metabólicos (diabetes de tipo 2, obesidad) y las enfermedades atópicas están asociadas a una composición alterada de la microbiota intestinal.

La principal hipótesis relacionada con la patogénesis de los trastornos inflamatorios es que las alteraciones de la microbiota intestinal causadas por la exposición repetida a los antibióticos desencadena la inflamación. Se observó que los lactantes que reciben antibióticos antes del año de edad tienen un riesgo 5,5 veces mayor de padecer una EII que los no expuestos [13]. Asimismo, la exposición a los antibióticos en los dos primeros años de vida, cuando se desarrollan las poblaciones de adipocitos en el anfitrión, se relaciona con el diagnóstico de obesidad infantil [14]. La riqueza microbiana intestinal reducida se asocia con aumento de adiposidad, resistencia a la insulina y a la leptina, y fenotipo inflamatorio más pronunciado.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

La proporción de desnutrición crónica con retraso en el crecimiento es del 25% en bebés con más de 5 episodios de diarrea. Estas infecciones intestinales recurrentes desembocan en DEA, un trastorno caracterizado por una atrofia vellosa que combina una reducción de la superficie intestinal y de las capacidades de absorción, una alteración de la barrera intestinal y una inflamación de la mucosa. Datos más recientes indican que la disbiosis de la microbiota de la porción alta del tubo digestivo puede producirse en la DEA.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Este estudio incluyó a 110 bebés con una edad media de 18 meses de Dhaka, Bangladesh, que presentaban desnutrición crónica con retraso en el crecimiento, definida por intervención nutricional. Las biopsias duodenales confirmaron la presencia de DEA en 80 de ellos. Se analizó la microbiota del aspirado duodenal de 36 de estos bebés; en más del 80% había un grupo de 14 taxones bacterianos, relacionados negativamente con la relación cociente talla/edad (r = – 0,049; p = 0,003) (Figura 1. El estudio proteómico de las biopsias duodenales reveló una relación positiva entre estos 14 taxones y 10 proteínas, entre las que había 2 péptidos antimicrobianos, un marcador de inflamación intestinal (LCN2), además de una relación negativa con 10 proteínas producidas por los enterocitos (Figura 2).

En los 80 bebés que presentaban DEA, el estudio proteómico del plasma puso de relieve una importante correlación positiva entre REG3A y LCN2.

La comparación de la microbiota fecal de los bebés con DEA con la de los 27 del grupo de control reveló un aumento significativo de las bacterias del género Veillonella, y estas presentaron una mayor correlación con las proteínas duodenales implicadas en la inflamación gastrointestinal.

Tras el cultivo de 39 cepas bacterianas procedentes de los aspirados duodenales de bebés con disfunción entérica ambiental, entre las que había 11 de los 14 taxones en cuestión, estas se administraron por sonda gástrica a ratones a los que se había alimentado con una alimentación similar a la de un bebé de 18 meses de Dhaka. Se encontraron 23 de estas bacterias con una abundancia relativa > 0,1% en al menos una parte del intestino. Los ratones del grupo de control recibieron la microbiota cecal de ratones criados de forma convencional mediante alimentación por sonda gástrica. A diferencia de los ratones del grupo de control, en los ratones que recibieron bacterias que provenían de una «disfunción entérica ambiental» se observó una infiltración de células mononucleares inflamatorias en la lámina propia del intestino delgado, además de anomalías epiteliales y de una distorsión estructural, con criptas alargadas. Estas anomalías se localizaban en placas en el intestino delgado, pero no se extendían al colon.

Desde un punto de vista funcional, en estos ratones, los resultados pusieron de relieve un aumento de la expresión del ARNm de los péptidos antimicrobianos (Reg3b y Reg3g), un aumento de una metaloproteasa (MMP8) y una reducción del ARNm que codifica las proteínas de unión estrecha. Estas alteraciones de la respuesta inmunitaria innata y de la barrera epitelial de la mucosa pueden explicar la traslocación bacteriana sistémica al bazo (Escherichia coli y Enteroccocus hirae).