Muitas mulheres que acabam de ser mães sofrem, após o parto, daquilo a que se designa por "baby blues”. Mas algumas delas (e por vezes os respetivos cônjuges) podem sofrer de uma forma mais grave e duradoura de depressão, que é conhecida pelo nome de depressão pós-parto. As causas específicas desta forma de depressão são frequentemente desconhecidas, tendo sido apenas possível isolar determinados fatores de risco, nomeadamente de ordem genética e/ou ambiental. De acordo com um estudo recente publicado numa revista científica, a microbiota intestinal pode também estar associada.

Alteração da flora intestinal

Vários estudos demonstraram já que as alterações na microbiota intestinal podem influenciar determinados episódios depressivos. Haverá, nomeadamente, uma ligação entre a ansiedade do fim da gravidez e o desequilíbrio da microbiota intestinal. Neste novo estudo, que abrangeu cerca de sessenta mulheres, a composição da microbiota intestinal apresentou alterações nas participantes que sofriam de depressão pós-parto em comparação com a das mulheres saudáveis. Além disso, a gravidade dos sintomas depressivos mostrou estar relacionada com a presença de determinadas espécies bacterianas.

As hormonas sexuais no fulcro do problema

Tal desequilíbrio intestinal (disbiose) poderá ser resultante de uma secreção anormal de hormonas sexuais. Embora se tenha já apurado a responsabilidade das hormonas sexuais femininas (estrogénio e progesterona) no desencadear da depressão pós-parto, este novo estudo vem também demonstrar que elas poderão ter um papel importante na alteração da microbiota intestinal das pacientes.

Uma nova pista para o diagnóstico e o tratamento

Estes resultados poderão ajudar os investigadores a aprofundarem a exploração das causas subjacentes da depressão pós-parto. Embora os argumentos científicos sejam ainda insuficientes para poderem ser considerados categóricos, as características da microbiota identificadas neste estudo poderão, definitivamente, vir a constituir importantes biomarcadores potenciais para o diagnóstico, ou fornecer pistas importantes para futuros tratamentos.

O número de estudos publicados todos os meses sobre a influência da microbiota intestinal no funcionamento do cérebro é de fazer perder a cabeça... Entre esses estudos, muitos são dirigidos ao impacto de um desequilíbrio da microbiota intestinal no aparecimento ou na evolução da doença de Alzheimer (DA). Na investigação em apreço, os investigadores tentaram identificar por que meios as bactérias intestinais intervêm nessa patologia, e, mais especificamente, na acumulação dos famigerados depósitos amiloides.

Seguir a pista do intestino até ao cérebro

Para isso, reuniram cerca de 90 pessoas com idades entre os 50 e os 85 anos, portadoras ou não de DA, no sentido de seguirem a pista do eixo intestino-cérebro. As análises efetuadas visaram avaliar a presença no sangue de: 1) moléculas oriundas das bactérias da microbiota intestinal, 2) moléculas inflamatórias, e 3) marcadores indicando a alteração das barreiras intestinal (permitindo aos compostos do intestino atingir a corrente sanguínea) e hematoencefálica (consentindo a passagem de compostos do sangue para o cérebro). Foi também avaliada a presença de depósitos amiloides no cérebro. O objetivo foi encontrar associações entre todos estes parâmetros, no sentido de se extrapolar os mecanismos envolvidos.

Compostos bacterianos e inflamatórios em questão

Esta busca produziu frutos, uma vez que se encontraram múltiplas associações importantes, por exemplo, entre os depósitos amiloides e a inflamação, por um lado, e a presença de compostos da microbiota intestinal no sangue, por outro, ou ainda entre a presença destes compostos e as alterações na permeabilidade das supracitadas barreiras. Os desequilíbrios da microbiota intestinal poderão, por conseguinte, acionar um mecanismo inflamatório capaz de destruir as barreiras de proteção do organismo, permitindo a fuga de compostos para o cérebro e possibilitando a formação de placas amiloides. Esta perspetiva abre caminho a novas possibilidades terapêuticas, como a administração de um cocktail de bactérias benéficas para a saúde (probióticos), no sentido de se preservar o equilíbrio da microbiota, especialmente em pessoas em risco. No entanto, está ainda por determinar a natureza desse cocktail.

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Sem dúvida que é já do conhecimento de todos: a abelha Maia vive rodeada de meias-irmãs. Efetivamente, a rainha passa a vida a produzir ovos para povoar a colmeia. No entanto, e apesar da proximidade genética da colónia, o reconhecimento entre elas faz-se... pelo cheiro! E, conforme este estudo sugere, o odor de cada abelha, que assinala a sua pertença à colmeia, estará diretamente ligado à microbiota intestinal partilhada por todos os membros.

Reconhecer os familiares pelo cheiro

O corpo da abelha produtora de mel encontra-se revestido de moléculas aromáticas. É isso que permite às guardas colocadas à entrada da colmeia reconhecer os seus membros... e repelir as intrusas que tentem entrar clandestinamente para surripiar comida. Uma equipa de investigadores acaba de demonstrar que esse odor não resulta da proximidade genética entre os indivíduos, mas sim da sua microbiota intestinal, ou seja, das bactérias, fungos e vírus que colonizam o seu sistema digestivo. Assim, as abelhas produtoras de mel da mesma colónia partilharão, nas suas entranhas, vários tipos idênticos de bactérias, do que resultará o odor que terão em comum. Inversamente, as abelhas de outras colónias, cuja microbiota alojará bactérias diferentes, emitirão um odor distinto.

Mecanismos envolvidos

Como se explica essa influência da microbiota? Várias hipóteses têm sido avançadas. Primeira teoria: esse cheiro identificativo resultará do odor da própria microbiota intestinal. No entanto, esta hipótese parece pouco provável: efetivamente, ela contradiz estudos anteriores que sugerem o envolvimento de moléculas segregadas por células localizadas sob a "pele" das abelhas e às quais as bactérias intestinais não têm acesso. Uma segunda hipótese revela-se, portanto, a mais aceitável: na abelha de apicultura, a ação da microbiota influenciará quantitativa e qualitativamente a produção das moléculas odoríferas, por exemplo ao fornecer (ou não) os ingredientes para a respetiva receita.

Este sistema de reconhecimento olfativo, muito útil às abelhas, não é destituído de benefícios para as suas bactérias intestinais: ao repelir os indivíduos com flora intestinal diferente, a colmeia limita também a entrada de outras bactérias. E isso termina por garantir aos componentes da microbiota, por sua vez, uma vida tranquila e pacífica, sem receio de concorrência...

A infeção persistente pelo vírus do papiloma humano (HPV) de alto risco é um dos principais fatores no desenvolvimento da displasia e do cancro do colo do útero. Nos últimos anos, muitos estudos têm sugerido que a disbiose da microbiota cervicovaginal estará intimamente relacionada com a persistência de infeção pelo HPV, as alterações na imunidade local e a neoplasia intraepitelial cervical. Um novo estudo acaba de confirmar essa hipótese.

Assinatura microbiana de persistência de infeção por HPV

Neste novo estudo, a microbiota cervicovaginal de 15 mulheres foi analisada por sequenciação do gene 16S rRNA, e foi realizada uma genotipagem do HPV: 6 mulheres sofriam de infeção persistente (infeção do mesmo tipo de HPV com duração superior a 12 meses), 4 de infeção transitória (infeção eliminada em menos de 12 meses) e 5 eram negativas ao HPV. A composição da microbiota cervicovaginal surgiu significativamente diferente entre os 3 grupos. Nas mulheres saudáveis ou que sofriam de infeção transitória, o género Lactobacillus constituía a maioria da população bacteriana, enquanto as mulheres com infeção persistente apresentavam uma microbiota cervicovaginal mais diversificada. A análise estatística revela que há 36 bactérias que estarão associadas ao estatuto transitório ou persistente da infeção, podendo servir de biomarcadores. Entre elas, e de acordo com estudos anteriores, os géneros Acinetobacter, Prevotella e Pseudomonas surgiram associados à infeção persistente. Por sua vez, a Lactobacillus iners poderá corresponder à infeção transitória.

Aumento das células imunossupressoras

As mulheres com a infeção persistente por HPV apresentavam concentrações de IL-6 e de TNF α significativamente aumentadas nas secreções cervicais, bem como um volume mais importante de células T reguladoras e de células supressoras mieloides no sangue periférico. A disbiose cervicovaginal poderá, assim, induzir um microambiente inflamatório que irá resultar na acumulação de células imunossupressoras, promovendo o aparecimento de eventos carcinogénicos.

Rumo a um diagnóstico mais precoce

Os resultados deste estudo sugerem que alterações no âmbito da microbiota cervicovaginal estarão relacionadas com a infeção persistente por HPV. No entanto, é impossível saber-se se é a disbiose que induz a persistência da infeção, ou se é a persistência da infeção que gera a disbiose. Contudo, o facto de se identificar uma assinatura microbiana da persistência de infeção por HPV poderá permitir um diagnóstico mais precoce destas pacientes, o que conduzirá, em última análise, a uma resposta mais rápida no sentido de se eliminar a infeção e reduzir o risco de surgimento de lesões malignas do colo do útero.

Insónia: patologia que dificulta o início do sono, a sua manutenção e a sua qualidade. De um modo geral relacionada com predisposições de ordem genética, hormonal, imunológica ou ainda psicossocial, pode ter graves consequências ao longo do dia.

A microbiota intestinal no banco dos réus

A microbiota intestinal poderá ser incriminada devido ao eixo intestino-cérebro, que permite que as bactérias do trato digestivo e do cérebro comuniquem entre si. Diversos estudos em animais demonstraram que as perturbações do sono estão frequentemente associadas a mudanças na composição e nas funções da microbiota (que são designadas disbiose). Inversamente, o reequilíbrio da flora intestinal a partir de uma situação disbiótica melhora a qualidade do sono. Estas interações far-se-ão com recurso a citocinas – moléculas inflamatórias produzidas pelo sistema imunológico como resposta a determinadas bactérias intestinais – e serão a explicação para a inflamação que se observa nas pessoas que padecem de insónias.

"Assinaturas" bacterianas das insónias

No sentido de confirmarem, no ser humano, estes dados que são frequentemente obtidos em trabalhos realizados com animais, os investigadores analisaram e compararam a microbiota intestinal e a produção de citocinas em 96 adultos – 20 padecendo de insónia aguda, 38 com insónia crónica e outros 38 sem problemas no sono, que serviam de grupo de controlo. Primeira observação, os pacientes com insónias apresentavam níveis mais elevados de citocinas inflamatórias que os participantes que dormiam bem, níveis esses que pareciam aumentar em função da gravidade da insónia. A respetiva microbiota, por sua vez, também se apresentava alterada, revelando carência em determinadas bactérias conhecidas por produzirem ácidos gordos de cadeia curta, moléculas com propriedades anti-inflamatórias e benéficas para a saúde. Os investigadores identificaram também "assinaturas" bacterianas correspondentes à qualidade do sono e à gravidade das insónias. Tais assinaturas permitiram diferenciar os participantes com insónia aguda e com insónia crónica dos indivíduos sem perturbações do sono.

Vencer as insónias graças à microbiota?

Este estudo confirma a existência de uma modificação da microbiota intestinal nos casos de insónia, cuja gravidade estará relacionada com a presença ou ausência de determinados grupos bacterianos. A inflamação daí resultante será consequência do perdurar da disbiose. A microbiota poderá, assim, ser utilizada para o desenvolvimento de meios terapêuticos e de diagnóstico que visem este distúrbio do sono.

Tem sido associada à dermatite atópica (DA) e à sua gravidade a existência de alterações na microbiota cutânea. A microbiota nasal poderá ter também uma participação: deteta-se Staphylococcus aureus 5 vezes mais frequentemente no nariz dos pacientes com DA. Assim, as narinas poderão ser um importante reservatório de autocontaminação e propagação bacteriana do nariz para a pele, ou vice-versa. Por conseguinte, houve um estudo que examinou a relação entre a pele e a microbiota nasal nas crianças com DA, em função da sua gravidade.

Nariz e pele: duas microbiotas interligadas?

Os investigadores identificaram por sequenciação do 16S rRNA, à partida, comunidades microbianas distintas no nariz (89 amostras) e na pele lesionada (57 amostras) de crianças com DA: enquanto a microbiota nasal se encontrava dominada por Actinobactérias (Corynebacterium spp.), Proteobactérias (principalmente Moraxella) e Firmicutes (Staphylococcus, Streptococcus e Dolosigranulum spp.), nas lesões cutâneas predominavam os estafilococos, e, em menor medida, espécies pertencentes aos géneros Pelomonas, Streptococcus e Janthinobacterium. No entanto, existiam correlações entre as espécies bacterianas das vias nasais e as presentes na pele, sem que se conheçam os mecanismos (transmissão cruzada entre os dois nichos?).

Microbiotas associadas à severidade

Mas, fundamentalmente, comprovou-se que tanto a composição da microbiota nasal como, de forma ainda mais nítida, a da cutânea, estavam ambas associadas à gravidade da DA pediátrica. E isto mesmo após o ajustamento de variáveis de confusão como idade, o uso de antibióticos e o local de colheita da amostra de pele. Essa relação entre as microbiotas e a gravidade constatou-se sobretudo através dos estafilococos oriundos dos 2 nichos, mas também relativamente a outras espécies, como Moraxella no nariz.

Distinguir presença e carga bacteriana

O estudo demonstrou também a presença de S. aureus nas lesões cutâneas de um em cada dois pacientes – na maioria das vezes nas formas graves (sidenote: Tendência que, porém, não é estatisticamente significativa ) – mas que a sua carga (avaliada por PCR quantitativo) não se encontrava associada à gravidade da DA. Por outro lado, a presença de S. epidermidis em 80% das amostras cutâneas não diferia em função da gravidade, mas a sua carga era significativamente mais elevada na DA severa. Embora a constatação de associação não implique a existência de um nexo de causalidade, estes resultados sugerem que os 2 nichos microbianos poderão potencialmente desempenhar um papel no agravamento da inflamação na doença. Daí a importância de, em estudos futuros, se explorar não só o papel das espécies microbianas na DA e as suas relações com o hospedeiro e com as outras espécies, mas também a interação entre diferentes comunidades microbianas no corpo.

A hipótese de a disbiose intestinal estar associada ao aparecimento do autismo é suportada por vários elementos. Em primeiro lugar, surge a existência de um desequilíbrio intestinal – caraterizado por carência de Bifidobacterium longum e excesso de Clostridium spp. e Candida albicans – que poderá estar associado à inflamação intestinal e a um aumento da permeabilidade da barreira hematointestinal. Além disso, existem comorbidades gastrointestinais e déficits em enzimas digestivas que são mais frequentes nas crianças com TEA. No entanto, os mecanismos envolvidos e a contribuição da microbiota intestinal na patogénese da doença permanecem mal compreendidos.

Uma nova estratégia de emparelhamento

Contudo, poderá ter sido dado um passo decisivo. Num trabalho publicado em Science Advances, uma equipa comparou o microbioma intestinal de 39 crianças com TEA ao de 40 crianças neurotípicas (com a mesma idade e o mesmo sexo). Esta primeira análise revela variações entre estes dois grupos que atingem 18 espécies bacterianas, embora não permita explicar a participação da microbiota intestinal na patogénese da doença. Para ultrapassarem a diversidade interindividual do microbioma, os investigadores desenvolveram uma estratégia que consiste em emparelhar cada paciente de TEA com um controlo, a partir do perfil metabólico do seu microbioma. Foi assim formada uma nova coorte de 65 binómios, tendo sido realizada uma nova análise metagenómica destinada a identificar as vias metabólicas que diferiam entre os dois grupos.

Um transtorno da destoxificação intestinal

De entre as 96 vias metabólicas associadas aos TEA, havia 5 vias envolvidas na destoxificação intestinal significativamente deficitárias em comparação com os controlos, bem como 8 enzimas que participam na degradação de tóxicos presentes na composição de inseticidas ou de aditivos alimentares. Os autores sugerem que essas anomalias da destoxificação presentes nas crianças com TEA poderão contribuir para uma disfunção mitocondrial capaz de atingir todos os tecidos, incluindo o tecido cerebral. A partir desses dados, os investigadores construíram um modelo de diagnóstico que permite diferenciar as crianças com TEA dos respetivos controlos com uma precisão de 88%.

Permeabilidade intestinal aumentada

Esta descoberta poderá explicar por que razão as crianças com TEA serão tão vulneráveis às toxinas ambientais e sugere que a deficiência no processo de destoxificação intestinal dos pacientes pode estar ligada à patogénese da doença. No entanto, a origem da doença ainda não está esclarecida. De acordo com uma das hipóteses, ela poderá resultar da disbiose intestinal, a qual, ao provocar um aumento da permeabilidade intestinal, permitirá a passagem das toxinas ambientais para o sangue. Estas iriam alterar, entre outras, as mitocôndrias a nível cerebral. Se esta hipótese se vier a confirmar, poderá abrir caminho à conceção de estratégias terapêuticas destinadas a restaurar as capacidades de destoxificação microbiana nos pacientes com TEA, concluem os autores.

Introversão, ansiedade social... observam-se alterações no comportamento social das pessoas dependentes do álcool que podem facilitar recaídas. Sabe-se que o consumo de álcool pode gerar disbiose da microbiota intestinal, e esta microbiota demonstrou capacidade para alterar o comportamento dos roedores. Daí a hipótese da sua contribuição para os problemas de sociabilidade associados com o alcoolismo. Para testar essa hipótese, os investigadores transplantaram para ratos microbiota de pacientes alcoólicos com disbiose (carga bacteriana reduzida, presença reduzida de Faecalibacterium prausnitzii e aumentada de Lachnospiraceae), permeabilidade intestinal e transtornos psicológicos (ansiedade, pulsões alcoólicas, perturbações da sociabilidade, etc.).

A microbiota bastou para a mudança de comportamentos

Resultados? Os ratos transplantados (FMT¹) demonstram uma menor apetência por interações sociais e tendência para a depressão, e apresentam um nível mais elevado de corticosterona, e, portanto, de stress. Observa-se, no seu córtex pré-frontal e corpo estriado, uma alteração da mielinização e da neurotransmissão, bem como uma inflamação.

O β-hidroxibutirato, mediador metabólico?

O beta-hidroxibutirato (BHB), um corpo cetónico produzido pelo fígado que pode servir de fonte de energia aos neurónios, poderá contribuir para as perturbações cerebrais e comportamentais observadas: a nível reduzido no caso dos ratos FMT, é um dos metabolitos que os diferenciam do grupo de controlo. Investigações em outros modelos animais e, posteriormente, em seres humanos, confirmam essa sua participação: no rato, o aumento dos níveis de BHB em circulação em caso de dieta cetogénica melhora as competências sociais e a mielinização, e reduz a inflamação cerebral; nos pacientes de alcoolismo, um baixo nível de BHB em circulação está associado a graus mais elevados de ansiedade social, depressão e desejo de bebida, bem como a uma redução da integridade da substância branca (que tem a mielinização como um dos determinantes).

O etanol microbiano em causa?

Mas, como é que a microbiota é capaz de agir sobre os níveis de BHB em circulação? Nos pacientes alcoólicos, a microbiota produz etanol, mesmo em caso de abstinência prolongada de álcool, observação essa que foi confirmada nos ratos FMT. Segundo os autores, esse álcool poderá ter a capacidade de inibir a enzima Hmgcs2 e o fator de transcrição PPAR-α, que participam na síntese do BHB. E a expressão destas duas moléculas nos ratos FMT é efetivamente reduzida. O restabelecimento da microbiota ou do metabolismo dos corpos cetónicos faz parte das pistas clínicas suscitadas pelos trabalhos em questão: ao regular favoravelmente o eixo intestino-cérebro, poderá contribuir para a redução das recaídas.

^{1 Por Fecal Microbiota Transplant}

Embora a Covid-19 se manifeste geralmente através de sintomas respiratórios, uma parte importante dos pacientes sofre de distúrbios gastrointestinais, nomeadamente diarreia, vómitos e dor abdominal. A análise de 35 estudos abrangendo 6.686 doentes com Covid-19 mostra, em 29 deles, uma prevalência de sintomas gastrointestinais de 4% e de anomalias da função hepática de 19%. A gravidade destes sintomas correspondia à intensidade da carga viral. Por outro lado, em cerca de 10% dos casos, os pacientes apresentavam apenas sintomas gastrointestinais, sem qualquer sintoma respiratório.

Desregulação da ECA2 intestinal

Para estabelecer a ligação entre os distúrbios intestinais e a Covid-19, os investigadores pesquisaram o papel da enzima de conversão da angiotensina 2 (ECA2), recetor da proteína Spike (sidenote: A proteína Spike ou Proteína S é a chave que permite ao Sars-CoV-2 penetrar nas células humanas. )  do Sars-CoV-2, na inflamação intestinal. Altamente presente no intestino, a sua função é controlar a absorção de determinados aminoácidos alimentares como o triptofano, que desempenha um papel importante na imunidade. De facto, vários ensaios pré-clínicos sugerem que a ECA2 funciona no intestino como um regulador essencial da inflamação intestinal. Num modelo de rato "ECA2 knockout" (sidenote: Rato "ECA2 knockout" Rato "knockout" para ECA2 é o modelo de rato em que o gene ECA2 se encontra ausente ) , a ausência do gene ECA2 provoca colite (sidenote: Modelo de colite induzida por sulfato de sódio dextrano (Dextran Sulfate Sodium = DSS) )  mais severa. Num outro modelo em que a inflamação é induzida pelo stress, o aumento da expressão de ECA2 está correlacionado com uma redução da inflamação em animais tratados com um anti-hipertensivo (sidenote: Um medicamento bloqueador dos recetores da angiotensina (angiotensin receptor blocker = ARB) ) . Por conseguinte, o défice de ECA2 aumenta a suscetibilidade do intestino à inflamação.

Uma disbiose intestinal duradoura?

Por outro lado, a excreção do vírus através do trato gastrointestinal será mais demorada que pela via respiratória. O ARN do Sars-CoV-2 persiste nas fezes em mais de metade dos pacientes, mesmo após uma colheita nasofaríngea negativa, e até 33 dias após a recuperação sintomática das lesões pulmonares. Um estudo com 15 pacientes constata igualmente a persistência de disbiose intestinal muito para além da infeção, com perda de espécies benéficas na maioria dos pacientes. A exposição ao Sars-CoV-2 pode, portanto, estar associada a efeitos prejudiciais mais duradouros para a microbiota intestinal.

Para os autores, ao regular em baixa a ECA2 intestinal, o Sars-CoV-2 estará a modificar a microbiota intestinal e a aumentar a inflamação sistémica, o que poderá explicar a falência múltipla de órgãos observada na Covid-19.

Entre 2000 e 2015, o consumo de antibióticos aumentou 65%. Embora erradiquem os agentes patogénicos responsáveis pelas infeções, os antibióticos podem também destruir determinadas bactérias benéficas da microbiota intestinal e causar desequilíbrio (disbiose) no seio deste ecossistema, o que pode ter consequências a curto e longo prazo.

Dos efeitos negativos na microbiota a curto e médio prazo...

Primeira constatação, os antibióticos destroem o equilíbrio existente na microbiota intestinal. Ao eliminarem determinadas bactérias, eles permitem que outros agentes patogénicos ocupem o espaço deixado livre e assim se multipliquem. Uma das consequências é a diarreia associada aos antibióticos, que atinge entre 5 e 35% dos doentes tratados, e que se resolve espontaneamente passados alguns dias. No entanto, algumas diarreias podem atingir maior gravidade e ser mesmo potencialmente mortais, quando causadas pela bactéria Clostridioides difficile.

Segunda constatação, a toma de antibióticos está associada a uma redução na diversidade da microbiota, e o retorno ao equilíbrio é mais ou menos longo: algumas bactérias podem mesmo continuar ausentes passados vários meses. Finalmente, a toma repetida ou inadequada de antibióticos leva as bactérias a desenvolverem estratégias para superarem os seus efeitos: elas podem tornar-se resistentes, fazendo com que os tratamentos percam a eficácia. As previsões dos peritos são de arrepiar: sem medidas drásticas contra o recurso abusivo aos antibióticos, estes podem vir a causar 10 milhões de mortes em todo o mundo até 2050.

…às pesadas consequências a longo prazo

Os antibióticos continuam a ser demasiado amplamente utilizados de forma sistémica em crianças de tenra idade e lactentes, e essa utilização pode estar associada ao aparecimento de doenças mais tarde ao longo da vida (obesidade, asma, alergias, doença inflamatória crónica do intestino). Embora a batalha esteja longe de ser ganha, a comunidade científica está empenhada na busca de novas estratégias para restaurar a microbiota intestinal através de múltiplas vias de modulação (dieta, probióticos, prebióticos).