Recentemente, realizaram-se vários estudos em todo o mundo com o objetivo de identificar as particularidades das perturbações da microbiota intestinal das pessoas que sofrem de doenças mentais. Será que a flora intestinal destas pessoas é menos rica do que a das pessoas saudáveis? Será que é menos diversificada? Estarão presentes determinadas espécies de micro-organismos? Ou estarão em falta? O desafio é importante porque, se se detetarem especificidades associadas a uma ou mais doenças mentais em diferentes estudos, podem servir de marcadores úteis para fazer o diagnóstico dos pacientes, definir a estratégia terapêutica ou avaliar a reação aos tratamentos. Contudo, até à data, estes estudos apresentam resultados ainda contraditórios.

Desequilíbrios comuns a várias doenças psiquiátricas 

Uma publicação no JAMA (sidenote: JAMA Journal of the American Medical Association   )  Psychiatry analisou de forma abrangente cerca de 60 estudos realizados sobre este assunto. O objetivo dos seus autores era confirmar que as doenças mentais estão associadas às perturbações da microbiota intestinal, bem como determinar se são específicas de cada doença:

• depressão,
• perturbações bipolares,
• POC,
• esquizofrenia,
• psicose,
• anorexia,
• ansiedade,
• …

Os cientistas constataram que há uma diminuição significativa da riqueza da microbiota intestinal dos pacientes com perturbações mentais, mas poucas diferenças em termos de diversidade de espécies, em comparação com a microbiota dos participantes saudáveis. Em vez de salientarem características específicas de cada doença, estes estudos demonstram que há desequilíbrios semelhantes da flora intestinal partilhados por vários problemas mentais. Estas perturbações traduzem-se, nomeadamente, no aumento de determinadas espécies que promovem a inflamação e na diminuição de outras espécies que possuem uma ação anti-inflamatória nas perturbações bipolares, na esquizofrenia e na ansiedade.

Fatores de confusão a ter em conta

A análise acabou por permitir determinar os fatores responsáveis pelas variações dos resultados dos diferentes estudos. Por um lado, a área geográfica: a alimentação e, por conseguinte, a microbiota e os desequilíbrios da microbiota, na China e nos países ocidentais não são iguais. Por outro lado, os medicamentos tomados: os medicamentos psicotrópicos parecem promover o aparecimento de disbioses. Desta forma, os investigadores deverão ter em mente estes parâmetros para conseguirem desvendar todos os mistérios da relação entre a microbiota intestinal e as doenças mentais, para benefício dos pacientes.

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Os desequilíbrios da microbiota, ou disbioses poderão estar associados a várias patologias, como a diabetes, a obesidade, as doenças neuropsiquiátricas ou neurodegenerativas, ou mesmo alguns cancros. Os metabolitos produzidos pelas bactérias intestinais penetram precocemente na corrente sanguínea. Neste contexto, um novo estudo propôs-se determinar o perfil dos metabolitos séricos ligados à microbiota intestinal (MI). Objetivo? Descobrir se existe uma assinatura metabolómica sérica associada à MI nas pessoas com cancro ou adenoma colorretal. Este método de deteção não invasivo, rápido e preciso permitiria o diagnóstico precoce dos adenomas e do cancro colorretal (CCR).

Variações metabolómicas em todos os estágios

A análise de amostras de soro de uma coorte de investigação (31 indivíduos saudáveis, 12 pacientes com adenoma e 49 com CCR) permitiu a identificação de 885 metabolitos séricos cuja quantidade diferia nos pacientes com adenoma ou CCR em comparação com os controlos saudáveis.
As alterações na MI podem reprogramar o metaboloma fecal nos pacientes com anomalias colorretais, mas poderão fazê-lo ao nível sérico? Para se determinar a potencial contribuição desses marcadores para a previsão de anomalias colorretais, foi realizada uma análise metagenómica fecal da MI e dos metabolitos séricos em 11 indivíduos saudáveis e em 33 pacientes com patologia colorretal. Desta forma, foram identificados 322 metabolitos como estando associados à MI, incluindo espécies que se sabe estarem relacionadas ao início e à evolução do CRC (Fusobacterium nucleatum, Parvimonas micra, etc.). Recorreu-se depois a algoritmo que permitiu identificar com precisão 8 metabolitos séricos capazes de distinguir nesta coorte os indivíduos saudáveis dos portadores de adenoma e CCR (área sob a curva de 0,96). Estes foram selecionados como painel preditivo de patologia colorretal: GMSM (Gut Microbiome-associated Serum Metabolites, ou metabolitos séricos associados à microbiota intestinal).

Em direção a um modelo preditivo?

Este modelo foi testado numa coorte de modelização (72 indivíduos saudáveis e 120 pacientes com patologia colorretal) e numa coorte de validação independente (53 indivíduos saudáveis e 103 pacientes colorretais anormais) e permite distinguir de forma fiável os pacientes com adenoma e CRC dos saudáveis (área sob a curva de 0,98 e 0,92, respetivamente). Por fim, o modelo foi comparado com outros meios de deteção vulgarmente usados: o antígeno carcinoembrionário (CEA) e o teste imunoquímico fecal (FIT). Enquanto o teste ACE distingue os pacientes dos indivíduos saudáveis na coorte de validação com uma área sob a curva de apenas 0,72, o teste imunoquímico fecal parece também ser inferior ao painel GMSM (sensibilidade de 65,2% contra 83,5%) na separação entre os 2 grupos.

Microbiota e obesidade: a disbiose na ordem do dia

A microbiota intestinal é um verdadeiro ecossistema microbiano situado nas nossas entranhas, sendo essencial para a nossa saúde. Em relação à obesidade, atualmente sabemos que o facto de existir uma diversidade reduzida na microbiota intestinal e uma sobrerrepresentação de algumas espécies bacterianas aumenta o risco de adiposidade, de resistência à insulina e de inflamação. Desta forma, os pacientes obesos teriam uma flora menos rica do que as pessoas magras, embora os resultados ainda não sejam todos unânimes.

Microbiota e obesidade: os fatores de risco

Além dos fatores genéticos, há outros fatores que contribuiriam para o desenvolvimento de obesidade nas crianças: a alimentação da mãe durante a gravidez, o tipo de parto, a alimentação do bebé (amamentação vs. alimentação ao biberão), tratamento com antibióticos durante a infância... Os mecanismos biológicos através dos quais estes fatores de risco vão influenciar o desenvolvimento de obesidade ainda não estão claramente determinados. No entanto, suspeita-se e dá-se particular atenção à microbiota

Microbiota e obesidade: comprovado pela ciência

Verifica-se que a obesidade é uma doença multifatorial. Como tal, ainda é muito cedo para dizer que há uma relação de causa-efeito exclusiva entre a microbiota e a obesidade no ser humano. No entanto, esta relação está comprovada nos animais, com estudos que demonstram que a característica "obeso" pode ser passada de um rato dador "obeso" para um rato recetor "magro" através de um transplante de microbiota fecal e vice-versa. 

Houve apenas um estudo em que se experimentou transplantar microbiota de pessoas magras para pessoas com excesso de peso. Por enquanto, não se observou nenhuma diminuição do Índice de Massa Corporal (IMC) (sidenote: Índice de Massa Corporal (IMC) IMC o Índice de Massa Corporal avalia a corpulência de uma pessoa, estimando a massa gorda do corpo com recurso ao cálculo da relação entre o peso (kg) e a altura elevada ao quadrado (m2) da pessoa. https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmicalc.htm https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/a-healthy-lifestyle/body-mass-index-bmi ) .

Microbiota e obesidade: quando as bactérias controlam o nosso prato e o nosso peso

Qual é a relação entre apetite e obesidade? A relação entre alimentação microbiota e obesidade é complexa. O modus operandi é o seguinte: os alimentos são digeridos, os nutrientes são metabolizados pelas bactérias e as moléculas produzidas, tais como os ácidos biliares (sidenote: Ácidos biliares Os ácidos biliares facilitam a digestão e a absorção dos lípidos no intestino. Também exercem funções de tipo hormonal e estão envolvidos em diversos processos metabólicos. A microbiota intestinal vai modificar os ácidos biliares que, por sua vez, vão afetar a composição da microbiota intestinal. Staels B, Fonseca VA. Bile acids and metabolic regulation: mechanisms and clinical responses to bile acid sequestration. Diabetes Care. 2009;32 Suppl 2(Suppl 2):S237-S245.  Li R, Andreu-Sánchez S, Kuipers F, Fu J. Gut microbiome and bile acids in obesity-related diseases. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(3):101493.  ) , os ácidos gordos de cadeia curta (sidenote: Ácidos Gordos de Cadeia Curta (AGCC) Os Ácidos Gordos de Cadeia Curta são uma fonte de energia (carburante) das células do indivíduo, interagem com o sistema imunitário e estão envolvidos na comunicação entre o intestino e o cérebro. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) ou outras moléculas, por sua vez, vão dar início a determinados mecanismos que terão impacto na obesidade. Por exemplo, uma microbiota alterada afetará o controlo do armazenamento de gordura e aumentará demasiado a recuperação de energia. O intestino e o cérebro vão deixar de conseguir comunicar corretamente, o que leva à desregulação do apetite e da sensação de saciedade.

Microbiota e obesidade: personalizar a nossa alimentação para prevenir melhor

Verifica-se que a nossa alimentação influencia a composição da nossa microbiota. A microbiota da criança evolui durante os primeiros anos de vida, refletindo o ambiente em que se encontra inserida e a sua alimentação. Para os investigadores, é importante realizar intervenções alimentares neste período. Como? Através dos prebióticos naturalmente presentes nos alimentos e que as bactérias adoram, bem como dos probióticos, que são micro-organismos que podemos ingerir diretamente.

Adaptar a alimentação em função das especificidades da microbiota: esta nova abordagem permite prevenir melhor o risco de obesidade desde a infância. E se esta alimentação personalizada for um aliado de peso na luta contra a obesidade, um flagelo mundial que quase triplicou em meio século¹? Continua em aberto o campo das possibilidades e das esperanças...

^{1 https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight}

A microbiota intestinal (MI) tem participação na evolução de certas doenças e de vários cancros. No entanto, existem poucos estudos visando determinar a sua influência no cancro da mama. Por sua vez, os antibióticos têm impacto na população bacteriana da MI. Contudo, a utilização de antibióticos é habitual em pacientes com cancro, apesar de haver controvérsia quanto aos seus benefícios. O que faltava ainda demonstrar? Não existiam investigações que permitissem avaliar os efeitos dos antibióticos na MI e o respetivo impacto na evolução do cancro da mama. Essa lacuna foi agora preenchida através de um estudo em modelo de rato, recentemente publicado em iSciences.

Crescimento acelerado do tumor e depauperamento da microbiota nos ratos tratados com antibióticos

Antes e depois da injeção de células tumorais específicas do cancro da mama, os ratos foram submetidos a um cocktail de antibióticos: vancomicina, neomicina, metronidazol, anfotericina e ampicilina (VNMAA). Relativamente ao grupo de controlo, estes animais exibiram rapidamente um crescimento tumoral significativamente acelerado e um depauperamento considerável da microbiota intestinal.

Os investigadores concentraram-se depois nas consequências de um antibiótico amplamente utilizado em pacientes com cancro da mama: a cefalexina. Ora, embora a cefalexina tenha um impacto mais limitado sobre a microbiota do que o cocktail VNMAA, o aumento no crescimento do tumor foi similar ao induzido por este.

Papel antitumoral de determinadas bactérias intestinais

Nos ratos sob terapia por antibióticos, a metagenómica tornou possível demonstrar a existência de disbiose, não favorável às bactérias patogénicas, mas em detrimento de bactérias protetoras. De facto, os animais tratados com VNMAA e cefalexina apresentaram uma redução da abundância relativa de bactérias que se pensa desempenharem uma função antitumoral: Lactobacillus reuteri, Lachnospiraceae bacterium e Faecalibculum rodentium. A simples reintrodução desta última bactéria tornou possível restaurar o nível de crescimento tumoral anterior.

Os mastócitos, motores do crescimento tumoral em caso de disbiose

As perturbações na microbiota induzidas pelos antibióticos não têm impacto significativo sobre o microambiente imunitário do tumor. Em contrapartida, induzem um aumento do número de mastócitos no estroma tumoral.

Os investigadores trataram os ratos sob terapia antibiótica e os de controlo com cromoglicato, um estabilizador de mastócitos. Embora o cromoglicato mostrasse inibir o crescimento do tumor nos animais tratados com antibióticos, não exerceu qualquer influência sobre os do grupo de controlo. Estes dados sugerem um potencial papel dos mastócitos na evolução do cancro da mama em indivíduos com disbiose induzida por antibióticos.

A quimioterapia melhorou dramaticamente a sobrevivência global dos pacientes com cancro. Em contrapartida, os seus efeitos secundários indesejáveis (sidenote: Mais de 87% dos pacientes sob quimioterapia tiveram pelo menos um efeito secundário indesejável. ) continuam a afetar fortemente o respetivo bem-estar físico (vómitos, diarreia, obstipação, fadiga, afrontamentos, etc.) e psicológico (depressão, insónias, problemas cognitivos, etc.). Sem esquecer a incidência de infeções e a morbidade e mortalidade decorrentes, ligadas à imunossupressão. Paralelamente, suspeita-se que a microbiota intestinal esteja associada à eficácia da quimioterapia e aos seus efeitos secundários, embora existam poucos dados disponíveis. Daí esta revisão da literatura abrangendo 17 estudos (ou seja, 742 pacientes com diferentes tipos de cancro (sidenote: 5 estudos sobre o cancro colorretal, 3 sobre a leucemia mieloide aguda, 2 sobre o linfoma não-Hodgkin, 1 sobre o cancro da mama, 1 sobre o cancro do pulmão, 1 sobre o cancro dos ovários, 1 sobre o cancro do fígado e os últimos 3 sobre vários outros tipos de cancro. ) ) dedicada à relação entre a microbiota intestinal, a quimioterapia e os efeitos colaterais desta.

Microbiota, eficácia e toxicidade da quimioterapia

Dos 17 estudos examinados, 7 eram de natureza observacional. Três desses estudos avaliaram a ligação entre a microbiota intestinal, a eficácia da quimioterapia e a ocorrência de efeitos secundários recorrendo a amostras fecais colhidas antes da quimioterapia. Os quatro outros averiguaram a associações entre a microbiota intestinal, a quimioterapia e a ocorrência de efeitos secundários pós-quimioterapia usando amostras fecais colhidas após o tratamento. Resultado? A microbiota intestinal está associada à eficácia da quimioterapia e à ocorrência de efeitos colaterais.
 

Os outros 10 estudos, já de natureza prospetiva (permitindo perspetivar relações de causa e efeito), monitorizaram o impacto da quimioterapia na microbiota intestinal (riscos de infeção, diarreia, etc.) durante o tratamento através de múltiplas colheitas de amostras de fezes (antes, durante e/ou após a quimioterapia). E as respetivas conclusões? A quimioterapia modifica a microbiota intestinal das pessoas com cancro. Esse efeito modulador estará associado a um risco acrescido de infeção e exercerá impacto na eficácia do tratamento. Além disso, a disbiose assim induzida parece estar relacionada com os efeitos secundários indesejáveis.

Biomarcação e modulação

Estes resultados abrem amplas perspetivas: a microbiota intestinal não só poderá ser usada como biomarcador para a previsão dos resultados da quimioterapia e dos seus efeitos indesejáveis, como a respetiva modulação durante o tratamento permite a esperança de se poder vir a reduzir os efeitos secundários indesejáveis e melhorar a eficácia do tratamento. Tal esperança é confirmada pelos resultados de alguns estudos de intervenção (prebióticos, atividade física, etc.).

Esta análise das relações complexas entre a microbiota intestinal e a quimioterapia destaca o potencial de pesquisas futuras para se vir a melhorar a prestação de cuidados aos pacientes. E isto mesmo que se saiba da necessidade de realização futura de ensaios multicêntricos internacionais destinados ao fornecimento de dados que tenham em conta os diversos fatores de equívocos (idade, origem étnica, sexo, comorbilidades, drogas, espaço de vivência, dieta, atividade, etc.).

O cancro do colo do útero é o terceiro cancro feminino mais frequente a nível mundial (2.o nas mulheres dos 15 aos 44 anos) e é causado pela persistência do famoso vírus do papiloma humano (HPV), um inimigo público perseguido ativamente nas citologias. De forma geral, o surgimento de um possível cancro é precedido por uma longa fase pré-cancerígena com lesões evolutivas. Os investigadores apresentaram a hipótese de a microbiota vaginal ser um fator influenciador do risco de contaminação pelo HPV, da sua persistência e do desenvolvimento das lesões.

Menos lactobacilos

Ao analisar a microbiota do muco cervical de 94 mulheres com idades compreendidas entre os 18 e os 52 anos, os investigadores provaram que este difere consoante a fase da doença. Quanto mais avançadas estiverem as lesões, maior é a diversidade bacteriana na flora do colo do útero de cada mulher e menor é a predominância dos lactobacilos (bactérias em forma de palitos) que são substituídos por outras bactérias. Contudo, contrariamente à microbiota intestinal, a microbiota vaginal está equilibrada quando apresenta uma diversidade reduzida e uma grande predominância de lactobacilos (> 70% da comunidade bacteriana das mulheres saudáveis). No caso das mulheres com cancro do colo do útero acontece o contrário: máxima diversidade e perda de posição dominante dos lactobacilos.

Marcadores de lesões avançadas ou de cancro

Segunda observação da equipa: a microbiota vaginal das mulheres com lesões de grau elevado, ou até mesmo cancro, distingue-se cada vez mais daquela das mulheres saudáveis em matéria de leque de bactérias presentes. A existência de novas espécies bacterianas (Porphyromonas, Fusobacterium, Prevotella e Campylobacter) parece estar associada à presença de um cancro cervical, enquanto outras bactérias (Sneathia) indicam a presença de lesões de grau elevado. São as lesões que desequilibram a flora, ou é o desequilíbrio da flora que promove o desenvolvimento de lesões? A relação de causalidade precisa de maior aprofundamento.

As teorias sobre a origem da endometriose continuam por esclarecer. De acordo com a hipótese que prevalece atualmente, há fragmentos do endométrio que saem do útero para o espaço peritoneal durante a menstruação retrógrada e se implantam nos tecidos circundantes. No entanto, apesar de 90% das mulheres terem menstruações retrógradas, apenas 10% sofrem de endometriose. Além disso, os tratamentos atuais para a doença acarretam efeitos secundários e não previnem a recaída. 

Para apresentar novas soluções terapêuticas às mulheres, é necessário identificar outros fatores que contribuem para a alteração do ambiente peritoneal e para o desenvolvimento de lesões. Neste contexto, a microbiota intestinal suscita a atenção dos investigadores. De facto, a microbiota intestinal das mulheres com endometriose apresenta uma diversidade alfa menor e uma composição bacteriana alterada face às mulheres sem endometriose. Além disso, os metabólitos produzidos pela flora cólica de um modelo de ratos com endometriose são diferentes daqueles dos ratos de controlo. Este ponto é importante, uma vez que é através dos metabólitos oriundos da transformação das fibras alimentares que a microbiota intestinal fornece os seus benefícios ao organismo humano. Entre estes, os ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) como o butanoico, o acetato ou o propionato têm claramente efeitos antiproliferativos e anti-inflamatórios. Nesse sentido, os autores do estudo publicado na Life Science Alliance debruçaram-se sobre o papel dos AGCC na endometriose in vivo num modelo roedor com endometriose e in vitro em células de lesões provocadas pela endometriose.

O ácido butanoico inibe o crescimento de lesões ao ativar diversos mecanismos

Os primeiros resultados demonstram que a endometriose desequilibra a microbiota intestinal dos ratos ao provocar uma redução da produção de ácido butanoico. A equipa observou também que o ácido butanoico (e não outros AGCC como o acetato ou o propionato) inibe o crescimento de lesões provocadas pela endometriose. O ácido butanoico agirá através de, pelo menos, três mecanismos: ativando recetores de membranas acoplados à proteína G (RCPG): GPR43 e GPR109A, inibindo a enzima histona desacetilase (HDAC) e ativando a Rap1GAP (proteína ativadora de GTPase Ras-proximate-1). A Rap1GAP bloqueia a via de sinalização Rap1 implicada na proliferação, migração e aderência das células. Já é conhecida como supressor de tumores, incluindo no cancro no endométrio

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Os transtornos de humor caracterizam-se por sentimentos de tristeza, impotência, desespero ou ainda irritabilidade. Para melhor prevenir e tratar estes transtornos, a investigação científica estudou, entre outros temas, a nutrição e a microbiota intestinal, o nosso segundo cérebro. Determinados alimentos, como o chocolate, podem regular o nosso humor, embora os resultados sejam frequentemente controversos. Pela primeira vez, um ensaio clínico procura verificar e explicar os efeitos positivos do chocolate negro no nosso humor. Portanto, vamos abrir a caixa juntos e explicar. 

Chocolate negro e bom humor: a prova científica

Foram distribuídos aleatoriamente 48 jovens adultos saudáveis por três grupos. Um terço recebeu 30 gramas de chocolate negro com 85% de cacau, por dia. O segundo terço recebeu, na mesma proporção, chocolate com 70% de cacau. O terceiro, o grupo de controlo, foi privado de cacau. (sidenote: Shin JH, Kim CS, Cha L, et al. Consumption of 85% cocoa dark chocolate improves mood in association with gut microbial changes in healthy adults: a randomized controlled trial. J Nutr Biochem. 2021;99:108854. )

Ao fim de três semanas, os participantes que tinham consumido diariamente chocolate negro com 85% de cacau apresentaram uma redução significativa de todos os sentimentos negativos, enquanto o grupo que tinha consumido cacau a 70% não apresentou alterações significativas. Assim, os efeitos do cacau no bom humor parecem depender da dose consumida. Atenção que estamos a referir-nos a cacau, e os bombons praliné que comemos no Natal contêm menos de 50%!

Microbiota intestinal e chocolate: um pequeno pecado com benefícios?

O estudo científico também demonstrou que o chocolate negro com 85% de cacau aumenta a diversidade das comunidades microbianas no intestino. Segundo os autores, os polifenóis que existem em grande quantidade no cacau terão uma ação positiva na flora intestinal travando o crescimento de bactérias patogénicas e promovendo o desenvolvimento de bactérias benéficas. Se o intestino e o chocolate parecem unir-se mais no sentido de melhorar a saúde do que no sentido de a piorar, resta uma questão: qual é a ligação com o nosso bom humor? A torre de controlo das emoções não se encontra no cérebro?

Do intestino ao cérebro: uma rede de comunicação digna do Charlie e a Fábrica de Chocolate!

Por via sanguínea ou nervosa, os metabólitos produzidos pelas bactérias da microbiota intestinal afetam o funcionamento do cérebro e, por consequência, as nossas emoções através do eixo intestino-cérebro. O estudo também demonstra a existência de uma associação entre o efeito positivo no humor e a presença de determinadas bactérias benéficas ao consumir chocolate negro com 85% de cacau. Para os autores, este efeito positivo seria mediado pelas alterações na diversidade e abundância de determinadas bactérias da microbiota intestinal. Este estudo sugere, assim, um efeito prebiótico (sidenote: Prebióticos Os prebióticos são fibras alimentares específicas não digeríveis que têm efeitos benéficos na saúde. São utilizados de forma seletiva pelos micro-organismos benéficos da microbiota do indivíduo. Os produtos específicos que combinam probióticos e prebióticos chamam-se produtos simbióticos. Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(8):491-502. Markowiak P, Śliżewska K. Effects of Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics on Human Health. Nutrients. 2017;9(9):1021. ) do cacau na diversidade da microbiota intestinal e dá-nos uma desculpa para nos deixarmos levar com moderação pela tentação do chocolate…