Quais são os fatores causadores de surtos?

Os surtos inflamatórios podem ser desencadeados por diversos fatores, que incluem o stress, a poluição, o frio, a humidade, certos alergénios (pólenes), determinados medicamentos, roupas de lã e alguns cosméticos contendo plantas ou óleos essenciais.

O que é que sabemos sobre as relações entre a dermatite atópica, a microbiota e a imunidade?

Ao nível fisiopatológico, a DA caracteriza-se por uma alteração da barreira cutânea, uma disbiose cutânea e intestinal e uma desregulação imunitária com ativação de linfócitos Th2. Essa desregulação imunitária provoca um grande aumento das citocinas, que por sua vez causa as reações inflamatórias.²

A alteração da barreira cutânea é o ponto de partida para uma disbiose da microbiota da pele caracterizada pela redução da diversidade bacteriana e pela proliferação de Staphylococcus aureus. A penetração de alergénios leva à ativação dos queratinócitos e à produção de interleucina (IL-33, IL-25, TSLP), resultando na diferenciação dos linfócitos Th2. Estes, por sua vez, segregam citocinas pró-inflamatórias (IL-4, IL-5 e IL-13) caraterísticas da inflamação de Tipo 2 (figura 9). Estas citocinas ativam diretamente os nervos sensoriais, provocando prurido.

Com lesões crónicas, a barreira cutânea repara-se de forma deficiente e torna-se mais espessa, uma vez que está sujeita a inflamação crónica. Há também um aumento progressivo de citocinas e de células Th (Th1, Th2, Th22) que segregam citocinas, as quais contribuem para a destruição dos queratinócitos. Por último, a disbiose intestinal pode desempenhar um papel no mecanismo fisiopatológico da doença.³

FIGURA 9: Patogénese, principais mecanismos e fisiopatologia da dermatite atópica.

Adaptado de Sugita K et al, 2020⁴

O que é que as recentes descobertas sobre a microbiota lhe revelaram? A sua prática clínica alterou-se?

As recentes descobertas sobre a microbiota permitiram-me compreender melhor a importância de se manter e reparar a barreira epidérmica para se controlar a inflamação. Como tratamento sistémico, aconselho os meus pacientes a usarem um gel de limpeza que preserve o pH da pele (pH ~5, são de evitar produtos com pH básico), além de um creme hidratante e de produtos cosméticos personalizados. As conclusões ajudam-nos também a perceber melhor o sistema imunitário da pele e a sabermos como respeitar a microbiota cutânea.

Qual é a sua opinião sobre a utilização de probióticos para tratar a dermatite atópica ou prevenir as recaídas?

Existem muitas formas de reequilibrar a microbiota da pele em caso de DA (probióticos, prebióticos, simbióticos, etc.)⁵ mas a abordagem pós-biótica parece-me ser a mais interessante. Os pós-bióticos são preparações de microrganismos inanimados e/ou respetivos elementos que são benéficas para a saúde do hospedeiro.⁶ Podem restaurar a barreira cutânea através de uma ação anti-inflamatória que permite a recolonização das bactérias, exercendo assim um impacto a longo prazo na microbiota. Os probióticos ou prebióticos orais são outras abordagens interessantes para regular o sistema intestinal, que por si só desempenha um papel imunomodulador geral no sistema imunitário.⁷

Desde o início da pandemia de COVID-19, a necessidade de uma imunidade robusta e duradoura induzida por vacinas nunca foi tão visível.²⁰ No entanto, as respostas imunes induzidas pelas vacinas são altamente variáveis de pessoa para pessoa e têm sido sugeridos múltiplos fatores que podem alterar a imunogenicidade e a eficácia das vacinas²¹ (figura 8). Por tanto, é extremamente importante obter uma melhor compreensão dos fatores que geram as variações na eficácia das vacinas.

Um dos fatores que se sabe poder controlar a eficácia das vacinas será a microbiota intestinal.²¹ Curiosamente, certos perfis de microbiota intestinal (nomeadamente, maior abundância de Actinobactérias, Clostridium cluster XI e Proteobactérias) estão associados a melhores respostas vacinais contra outras infeções virais, como o VIH e o rotavírus.^22-26 Além disso, um estudo recente revelou que a disbiose da microbiota intestinal induzida por antibióticos levou a respostas vacinais atenuadas contra a gripe, como uma redução da neutralização do vírus baseada em anticorpos, bem como a concentrações mais baixas de anticorpos produzidos em resposta à vacinação.²⁷ Este e outros estudos semelhantes fornecem evidências do importante papel que a microbiota intestinal desempenha na eficácia das vacinas.^23,28

FIGURA 8: Fatores que se sugerem alterar a imunogenicidade e/ou a eficácia das vacinas, incluindo fatores intrínsecos do hospedeiro e fatores comportamentais, ambientais, nutricionais e perinatais.

Demonstrou-se que a maioria destes fatores influenciam também a composição da microbiota intestinal e a imunidade de referência. A imunogenicidade das vacinas também depende dos fatores intrínsecos das próprias vacinas.

Adaptado de Lynn DJ et al, 2021²⁰

Até ao momento, nenhum estudo investigou ainda o impacto que a microbiota intestinal pode ter sobre a eficácia das vacinas contra o SARS-CoV-2, mas parece provável que as pessoas com disbiose da microbiota intestinal possam correr maior risco de desenvolver respostas vacinais relativamente débeis. Assim, serão de importância crítica investigações futuras que examinem se assinaturas específicas da microbiota intestinal afetam a eficácia das vacinas contra o SARS-CoV-2.

A COVID-19, doença respiratória altamente contagiosa causada pelo novo SARS-CoV-2 (coronavírus 2 causador da síndrome respiratória aguda grave) afeta principalmente o trato respiratório, mas foram também referidos sintomas gastrointestinais (nomeadamente diarreia, prisão de ventre ou náuseas) em alguns pacientes.¹⁴

Estudos preliminares detetaram que a microbiota intestinal se encontra alterada nos pacientes com COVID-19 e que a sua composição tem relação direta com a gravidade da infeção, sugerindo interação entre a microbiota intestinal e a pulmonar em resposta à infeção pelo SARS-CoV-2.¹⁵

É de notar que as mudanças de estilo de vida adotadas para conter a pandemia de COVID-19 também podem ter impacto negativo na microbiota intestinal das pessoas não infetadas.¹⁶

Essas mudanças na higiene e o correspondente aumento da incidência de várias doenças autoimunes e alérgicas,18,19 deram origem à hipótese segundo a qual haverá uma relação causal (hipótese da higiene). Em particular, as práticas implementadas para prevenir a disseminação da COVID-19, como o distanciamento físico, a lavagem frequente das mãos e o uso de desinfetantes, a redução das viagens e o uso de máscara, levarão provavelmente a uma perda agravada de micróbios intestinais essenciais.¹⁶

Analisadas em conjunto, as práticas de saúde preventiva que foram implementadas devido à COVID-19 podem causar danos colaterais na microbiota intestinal, bem como nos resultados de saúde a longo prazo, em especial nas crianças nascidas imediatamente antes ou durante a pandemia.¹⁶ A utilização de abordagens que se saiba aumentarem a diversidade microbiana e promoverem um equilíbrio saudável da microbiota pode prevenir os impactos negativos para a saúde associados às práticas de higiene reforçadas que foram implementadas para prevenir a disseminação da COVID-19.

Curiosamente, a microbiota em ambos os locais do tecido parece ser perturbada durante as infeções respiratórias, reforçando a teoria segundo a qual todos os locais da mucosa estão interligados e o eixo intestino-pulmão é bidirecional.¹ As bactérias intestinais e os respetivos fragmentos, bem como os ácidos gordos de cadeia curta, podem deslocar-se através da barreira intestinal e viajar ao longo do sistema linfático mesentérico para alcançar a circulação sistémica e modular as células imunes do pulmão.¹¹ Durante as infeções respiratórias por influenza (gripe), a microbiota pulmonar e as funções imunitárias são alteradas, observando-se também uma disbiose intestinal, o que pode explicar os sintomas semelhantes aos de gastroenterite normalmente associados (figura 7A).¹⁰

FIGURA 7: Eixo intestino-pulmão durante infeção respiratória viral (A) e modelo de modulação da microbiota mediante o uso de probióticos (B).

Adaptado de Dumas A et al, 2018²

Os probióticos podem ser úteis na recuperação de um estado saudável (homeostase da microbiota, controlo da infeção, modulação das respostas imunitárias) por meio de metabolitos da microbiota intestinal (SCFAs...) ou de produtos derivados do hospedeiro.

Existem, provavelmente, várias causas para essa disbiose intestinal, incluindo a perda de apetite (implicando redução da ingestão de alimentos e calorias), bem como libertação de citocinas inflamatórias. Isto pode ter consequências locais: inflamação intestinal, rutura da barreira intestinal, redução da produção de peptídeos antimicrobianos (AMPs), diminuição dos SCFAs, gerando potencialmente infeções entéricas secundárias.¹⁰

A alteração da barreira intestinal promove a deslocação bacteriana, bem como a libertação de endotoxinas no sangue, levando à inflamação sistémica, ao agravamento da lesão pulmonar e ao aumento do risco de infeções bacterianas secundárias.¹⁰ A produção reduzida de SCFAs pela microbiota intestinal também contribui para a diminuição da imunidade antibacteriana observada nos pulmões.¹⁰ Tudo isto destaca o papel vital desempenhado pela microbiota intestinal nas defesas dos pulmões contra as infeções respiratórias.

A modulação da microbiota intestinal mediante o recurso a estratégias como os probióticos pode ajudar a reduzir a suscetibilidade a infeções respiratórias através do eixo intestino-pulmão ou revelar-se útil na recuperação de infeções até uma situação saudável (figura 7B). Vários estudos em ratos demonstraram que probióticos específicos administrados antes da infeção por influenza (gripe) levam à redução da acumulação de células do sistema imunitário nos pulmões infetados. Tais probióticos aumentaram também a depuração viral, melhoraram a saúde em geral e reduziram as alterações na microbiota intestinal.^12,13

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Em comparação com a microbiota intestinal, os estudos sobre a microbiota pulmonar ainda se encontram na infância.⁵ Pensou- se originalmente que os pulmões eram estéreis, mas investigadores descobriram recentemente que abrigam a sua própria microbiota, com uma composição diferente da microbiota intestinal.⁶

Estudos têm revelado que a microbiota intestinal poderá participar no fornecimento de proteção contra as infeções respiratórias virais (como a gripe e o vírus respiratório sincicial),² através de múltiplos mecanismos. Por exemplo, metabolitos microbianos intestinais, como os AGCC (ácidos gordos de cadeia curta, obtidos da fermentação de fibras alimentares por bactérias comensais) e a desaminotirosina (DTA, produto da degradação de flavonoides vegetais produzida por bactérias intestinais humanas⁷) influenciam a produção pulmonar de interferon tipo I (IFNs), que induz proteção antiviral.^8,9 Juntamente com os metabolitos microbianos, há componentes microbianos (como LPS) que ajudam a proteger os pulmões contra infeções respiratórias virais (figura 6). A microbiota intestinal também desempenha um papel na eliminação de vírus (influenza - gripe) ao estimular a função efetora das células T CD8+.¹⁰

FIGURA 6: O papel da microbiota intestinal nas infeções
respiratórias virais.

Adaptado de Sencio V et al, 2020¹⁰

Quaisquer fatores que induzam disbiose na microbiota intestinal (envelhecimento, antibióticos, doenças como a obesidade, a diabetes, etc.) também podem alterar a normalmente benéfica interação intestino-pulmão, aumentando a suscetibilidade às infeções respiratórias.¹⁰

Há várias formas de se influenciar a composição da microbiota intestinal e modular a resposta imunitária (prebióticos, probióticos, etc.).³¹ Uma das opções consiste em intervenções dietéticas com o potencial de alterar a atividade do sistema imunitário local, amortecendo assim o aumento do tónus inflamatório observado nessas situações - aquilo que se designa imunonutrição.³² Os imunonutrientes mais amplamente estudados incluem os ácidos gordos polinsaturados ómega 3 (n-3 PUFA), a vitamina D, a arginina, os nucleótidos e a glutamina.³²

A vitamina D e os seus efeitos nas respostas imunitárias intestinais 

Embora a função melhor caracterizada da vitamina D seja o seu papel no controlo dos níveis de cálcio e, portanto, na manutenção da saúde dos ossos, também se sabe que possui efeitos importantes nas respostas imunitárias GI. A vitamina D regula vários genes que regem a função de barreira intestinal, bem como genes que codificam peptídeos antimicrobianos, ajudando assim a manter o equilíbrio intestinal (figura 5).³³ Exerce um efeito imunomodulador, incluindo a diferenciação, migração e funções anti-inflamatórias das células imunes,³⁴ e pode agir diretamente nas células de Paneth para promover a secreção de defensina 2.³⁵ A vitamina D também promove a diversidade da composição da microbiota intestinal, provocando o aumento da produção de butirato. O butirato pode exercer efeitos anti-inflamatórios, aumentar a função de barreira intestinal e reforçar a secreção de defensinas pelas células de Paneth (figura 5). Curiosamente, demonstrou-se que algumas bactérias probióticas (por exemplo, cepas de Lactobacillus) aumentam os níveis de vitamina D no sangue.³⁶

FIGURA 5: Efeitos da vitamina D nas células intestinais, na microbiota intestinal e na barreira intestinal.

Adaptado de Chen J et al, 2021.³⁷

A ingestão de fibras ajuda a assegurar movimentos intestinais regulares. Além disso, uma vez que as fibras não são digeríveis pelas enzimas humanas, podem também servir como nutriente de base para a microbiota intestinal, pois esses micróbios produzem enzimas distintas que são capazes de fermentar e degradar as fibras em metabólitos importantes, como os SCFAs (ou AGCCs).²⁸

FIGURA 4: Impacto da dieta ocidental face a dietas ricas em fibras e vitaminas na imunidade e na homeostase local e sistémica.

Adaptado de Siracusa F et al, 2019.²⁶

A camada de muco intestinal pode ainda servir de fonte de energia alternativa para certos micróbios intestinais (80% da sua massa é composta de açúcares), quando a dieta carece de fibras.²⁹ Este aumento do abastecimento em muco pelas bactérias intestinais pode ser prejudicial, uma vez que estudos em animais demonstraram que ratos sujeitos com uma dieta sem fibras são mais suscetíveis a infeções e inflamação intestinais. Essa suscetibilidade deve-se à erosão do muco pela microbiota residente, que faz com que deixe de ser capaz de proteger o epitélio subjacente face a agentes patogénicos invasores.²⁹ As dietas ocidentais reduzem a composição da microbiota em bactérias que degradam as fibras, em favor de espécies bacterianas que prosperam no muco (figura 4).³⁰ Assim, as nossas dietas ocidentais podem provocar a perda de micróbios protetores e a proliferação de outros micróbios que enfraquecem as principais defesas e barreiras do intestino, ajudando assim a desencadear a inflamação intestinal crónica.

O nascimento tem impacto na composição da microbiota intestinal...

Dr Travis J. De Wolfe

O tipo de parto determina os tipos de bactérias da mãe que são transmitidas ao intestino neonatal.¹⁴ Os bebés nascidos através do canal de parto trazem normalmente muitas bactérias intestinais que sintetizam lipopolissacarídeo (LPS), um importante componente da membrana das bactérias Gram-negativas que podem preparar adequadamente o sistema imunitário humano para responder de forma apropriada às ameaças microbianas.¹⁵ Em contrapartida, as crianças nascidas por cesariana estão predispostas a serem colonizadas por agentes patogénicos oportunistas em circulação nos hospitais.¹⁴

...Bem como na maturação da estrutura imunitária 

Estas diferenças na colonização microbiana inicial podem afetar a  maturação subsequente das estruturas linfoides inatas locais e alterar a população de células T reguladoras (Treg) protetoras, implicando efeitos a longo prazo na fisiologia intestinal humana. A maturação das células T e a indução de fatores imunitários podem proteger contra, ou, em alguns casos, contribuir para, doenças autoimunomediadas (diabetes, esclerose múltipla, etc.) que surgem mais tarde na vida.^15,16

FIGURA 3: Fatores ambientais que influenciam o desenvolvimento da microbiota e do sistema imunitário da mucosa dos recém-nascidos.

Adaptado de Kalbermatter C et al, 2021¹³

^{Ao longo da gravidez, os metabolitos microbianos (oriundos da dieta e da microbiota maternas) influenciam o desenvolvimento imunitário fetal. Desde o nascimento, a colonização da microbiota começa em paralelo com o desenvolvimento do sistema imunitário. Nesta fase, o recém-nascido depende ainda da proteção materna que lhe é assegurada pela amamentação: o leite materno contém antigénios bacterianos originários da mãe que estimulam a maturação do sistema imunitário inato da mucosa. Relativamente à colonização da microbiota intestinal, as famílias bacterianas Enterococcacae, Clostridiaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacteriaceae e Streptococcaceae são dominantes nas primeiras semanas de vida. A introdução dos alimentos sólidos na dieta da criança leva a um aumento da diversidade da microbiota intestinal, que evolui para uma microbiota mais adulta: a abundância em Bifidobacteriaceae diminui, enquanto Bacteroides, Ruminococcus e Clostridium se tornam mais predominantes. O tipo de parto, o leite materno, os alimentos sólidos e a ingestão de antibióticos são fatores que moldam a microbiota e o sistema imunitário neonatal.}

Desenvolvimento de barreiras imunitarias inatas

O desenvolvimento do sistema imunitário intestinal começa antes do nascimento e continua até ao desmame neonatal. In utero, são geradas estruturas linfoides imaturas, incluindo placas de Peyer e gânglios linfáticos mesentéricos (figura 1A).
Uma vez que essas estruturas não se encontram inteiramente funcionais até mais tarde no desenvolvimento, para compensar, são produzidos peptídeos antimicrobianos (AMP) pelo epitélio intestinal que funcionam como uma barreira de defesa face aos primeiros colonizadores bacterianos (figura 1B).¹ O muco é outra importante estrutura de barreira, produzida pelas células caliciformes e segregada na superfície apical do trato GI. Juntas, estas barreiras imunitárias inatas desempenham um papel fundamental na limitação do contacto direto da microbiota intestinal com as células epiteliais do hospedeiro, especialmente enquanto a microbiota se estabelece no intestino da criança.

O sistema imunitário adaptativo neonatal também é fundamental durante o desenvolvimento

A imunoglobulina A (IgA) é produzida com afinidade variável relativamente aos componentes da microbiota, bem como a antigénios alimentares específicos ingeridos pelo recém-nascido. A IgA segregada atua para fixar esses alvos no lúmen intestinal e limitar a sua capacidade de aderir e/ou penetrar no epitélio intestinal (figura 1B).² Paralelamente, durante o desmame, a microbiota intestinal neonatal torna-se cada vez mais diversificada e concentrada em resposta à modificação da dieta e ao desenvolvimento da arquitetura cripto-vilosa. Tal requer proteção adicional da barreira epitelial através da maturação das estruturas linfoides locais. As células de Paneth ativadas começam a produzir proteínas de defesa do hospedeiro (defensinas) na base das criptas do intestino delgado, permitindo que outras células epiteliais deixem de produzir AMP na linha de base. Por fim, a proliferação de células epiteliais aumenta juntamente com o aumento da secreção de muco (figura 1C).

FIGURA 1: Desenvolvimento da microbiota intestinal e do sistema imunitário intestinal antes do nascimento (A), antes do desmame (B) e depois do desmame (C).

Adaptado de Brandtzaeg P, 2017³ and Ximenez C et al, 2017⁶

A importancia da homeostase intestinal

Pelo menos 80% das células produtoras de Ig do corpo estão localizadas no intestino:³ este é o maior órgão efetor da imunidade humoral. As células epiteliais especializadas na captura e transporte de antigénios (células M) têm uma função de controlo, facilitando o transporte de antigénios – provenientes de bactérias comensais, da dieta ou de agentes patogénicos – do lúmen intestinal para as células linfoides subjacentes. Esses antigénios serão depois digeridos pelas células dendríticas (DC) e apresentados ao sistema imunitário adaptativo.

Conjuntamente, os diferentes elementos da imunidade intestinal promovem a homeostase através de duas estratégias anti-inflamatórias (figura 1C):

1) A exclusão imunitária de antigénios estranhos limita/evita que a microbiota intestinal colonize ou penetre na mucosa intestinal. Isto é realizado pela sIgA.³

2) 2) A tolerância oral atua para limitar as respostas imunitárias locais e periféricas a antigénios inócuos que entrem em contato com a barreira epitelial.⁴ Isto depende de células Treg com funções regulatórias (figura 2).³

Quando essas estratégias funcionam de forma adequada, a regulação do sistema imunitário juntamente com as ações da microbiota comensal no desenvolvimento e treino deste sistema leva ao estabelecimento de um relação hospedeiro-comensal durável e homeostática que tem implicações a longo prazo para a saúde humana.⁵

FIGURA 2: Células dos sistemas imunitários inato e adaptativo e respetivas funções.

O nosso corpo abriga triliões de bactérias, as quais, na companhia de vírus, fungos e outros organismos, formam coletivamente a microbiota humana.

Esses micróbios desempenham um papel importante na promoção da nossa saúde, bem como no controlo da nossa suscetibilidade a doenças, influenciando múltiplos aspetos da nossa vida quotidiana. Por exemplo, a atividade metabólica da nossa microbiota intestinal determina se certos medicamentos como o paracetamol são tóxicos para o nosso fígado.¹ Há elementos específicos da microbiota que também podem mudar e evoluir em resposta a novas fontes dietéticas de hidratos de carbono, permitindo-nos digerir alimentos como o sushi² ou produzir compostos químicos importantes e protetores, como ácidos gordos de cadeia curta (SCFA).³ Outros micróbios moldam seletivamente o nosso sistema imunitário para que se torne reativo ou tolerante a organismos invasores, controlando assim o nosso risco de infeções gastrointestinais (GI) graves.⁴

Durante os 1000 primeiros dias de vida, o período crítico do crescimento e desenvolvimento na primeira infância (que vai desde a conceção até aos 2 anos de idade), qualquer interferência no estabelecimento da microbiota no intestino neonatal pode gerar potencialmente resultados negativos para a saúde.⁵

Embora os cientistas tenham comprovado a importância da microbiota na manutenção da saúde humana, a nossa compreensão da complexa interação entre a microbiota e a imunidade está apenas a começar.