Uma ambição: examinar a ligação entre o cancro da próstata e a microbiota intestinal num grupo de homens japoneses. Uma metodologia: os perfis da microbiota intestinal de homens com ou sem cancro da próstata grave foram comparados. Um objetivo: determinar se a composição da microbiota intestinal pode ser utilizada como novo marcador não invasivo do cancro da próstata grave.

Em busca de um novo marcador…

O diagnóstico do cancro é feito por toque retal, mas também com vários exames médicos que vão permitir avaliar a gravidade do cancro e o risco de progressão e determinar as opções de tratamento. (sidenote: Mohler JL, Antonarakis ES, Armstrong AJ, et al. Prostate Cancer, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(5):479-505. ) O exame essencial para o rastreio e o acompanhamento do cancro da próstata é a dosagem do PSA (antigénio específico da próstata) que não permite distinguir com rigor o grau de gravidade do cancro. É avaliado através de níveis que vão do grau 1 ao grau 5 após um exame de amostras de tecido recolhidas na próstata. No grau 1, sendo o prognóstico dos pacientes geralmente favorável, é recomendado que não sejam tratados para evitar um sobretratamento muitas vezes prejudicial.  Pelo contrário, os pacientes com cancro da próstata de grau 2 e superior precisam de um tratamento rápido e apropriado. Para completar a análise serológica do PSA e evitar um exame invasivo, é essencial desenvolver um novo método para determinar o grau dos cancros da próstata. 

… na microbiota intestinal

Num estudo anterior, os autores mostraram em ratinhos que a obesidade, uma dieta rica em gorduras ou ainda determinadas moléculas produzidas pela microbiota intestinal favorecem a proliferação de células cancerígenas na próstata.  Estes resultados parecem indicar que a microbiota intestinal poderia ser utilizada como biomarcador para determinar a evolução deste cancro. Durante a análise da microbiota de pacientes sujeitos a uma biópsia da próstata, os investigadores observaram que três grupos bacterianos eram mais abundantes nos pacientes com cancro da próstata grave. Para aumentar o rigor do diagnóstico, os autores utilizaram um modelo matemático e identificaram 18 tipos de bactérias suplementares para criar um índice microbiano fecal da próstata chamado "FMPI" (Fecal Microbiome Prostate Index). Este FMPI permite distinguir os pacientes com cancro da próstata grave com um rigor mais importante do que a dosagem tradicional do PSA. 
Embora muito encorajador, este estudo é fragmentado e tem um âmbito de investigação limitado. Com efeito, apenas foram incluídos no estudo homens japoneses urbanos. Deve ser realizado com outros pacientes com perfis diferentes. E assim confirmar os resultados auspiciosos. 
 

^Fontes:

^{Matsushita M, Fujita K, Motooka D, et al. The gut microbiota associated with high-Gleason prostate cancer. Cancer Sci. 2021.}

Articulações que emperram e depois se deformam: a artrose assola a vida de mais de 3% da população mundial e em especial dos mais idosos. 10% dos homens e 18% das mulheres com mais de 60 anos são vítimas desta doença articular dolorosa e incapacitante. As suas causas são múltiplas: fatores genéticos, o sexo, a idade, a obesidade, o estilo de vida sedentário... e talvez a microbiota intestinal. Com participação já confirmada em numerosas doenças inflamatórias, as bactérias dos nossos intestinos desempenharão também um papel na inflamação que acompanha a artrose.

Uma microbiota intestinal carente em caso de artrose

Para saber mais sobre a relação entre a microbiota intestinal e a artrose nas mulheres idosas, investigadores compararam a composição bacteriana das fezes de 57 mulheres com 65 anos de média de idades e com artrose, com a de outras 57 da mesma idade e saudáveis (controlos). Nas doentes, a microbiota intestinal é geralmente menos rica e menos diversificada. Algumas bactérias benéficas surgem em menor quantidade, casos de uma bactéria que regula o sistema imunitário, a Bifidobacterium longum, ou da bactéria anti-inflamatória Faecalibacterium prausnitzii, conhecida pelos seus benefícios para o ser humano. Em contrapartida, certas bactérias patogénicas, como a Clostridium ramosum, conquistam mais terreno. Certas funções da microbiota intestinal também parecem surgir alteradas nos casos de artrose, o que permite supor uma menor capacidade de se tirar partido da alimentação.

Será que a flora intestinal auxilia o diagnóstico, ou mesmo o tratamento?

Como a flora intestinal das pacientes com artrose difere da dos controlos – o que indica que a microbiota intestinal pode ser um fator de risco para a doença – a equipa tentou criar uma ferramenta preditiva da doença com base na presença de 9 bactérias nas respetivas fezes. O modelo preditivo elaborado foi considerado fiável nas mulheres idosas estudadas, mas não foi ainda verificado em outros grupos de pacientes. Consequentemente, talvez a presença dessas bactérias possa auxiliar ao diagnóstico. Esses microrganismos poderão também conduzir à descoberta de novos tratamentos, à base de prebióticos ou probióticos, para combater a artrose. E tudo isto com a ideia de se alcançar o alívio da dor e a melhoria da qualidade de vida dos pacientes de artrose.

Recomendado pela nossa comunidade

As pessoas com excesso de peso, devido à sobrecarga nas articulações, têm maior propensão para contraírem artrose. Mas como é que se poderá detetar os pacientes mais expostos a esse risco? Talvez através da sua microbiota intestinal, que tem uma participação em muitas doenças inflamatórias, incluindo a artrose.

Menor diversidade intestinal em caso de artrose nos pacientes com excesso de peso

Foi realizado um estudo prospetivo junto de uma população com excesso de peso (25<IMC¹<30): foram sequenciadas (por ARN ribossómico 16S) 182 amostras de fezes de 86 pacientes com excesso de peso e artrose (25 homens e 61 mulheres com idade entre 50 e 72 anos) e 96 pessoas com excesso de peso e sem artrose (40 homens e 56 mulheres com idade entre 50 e 76 anos), no sentido de se caraterizar a respetiva composição microbiana. Resultados? A diversidade e a riqueza das microbiotas intestinais desses pacientes com excesso de peso surgiram diminuídas nos casos de artrose, o que pode refletir, segundo os autores, uma disbiose associada à doença. Apurou-se que a presença de 9 filos bacterianos se encontrava significativamente modificada (em alta ou em baixa, dependendo do filo) nos casos de artrose: entre eles destacam-se as Firmicutes e Bacteroidetes, cuja proporção, usada como indicador de disbiose, se comprovou ser significativamente mais elevada nos doentes com artrose. Por outro lado, 87 géneros bacterianos apresentaram diferenças entre os pacientes com excesso de peso com artrose e os que não o tinham. Todas essas bactérias permitiram aos investigadores testar biomarcadores de interesse para a doença.

Prever o risco de artrose recorrendo a 7 biomarcadores

Assim, com base nos resultados anteriores, os investigadores identificaram 7 biomarcadores oriundos da microbiota intestinal que poderão permitir o desenvolvimento de um meio não invasivo de avaliação precoce do risco de artrose em pessoas com excesso de peso: 3 géneros bacterianos sobre-representados nos pacientes com artrose (Gemmiger, Klebsiella e Akkermansia) e 4 sub-representados nestes mesmos pacientes (Bacteroides, Prevotella, Alistipes e Parabacteroides). Juntos, esses biomarcadores permitem prever com precisão o risco de artrose (área abaixo da curva de 83,36%). Entre eles, o género Bacteroides poderá desempenhar um papel preponderante, de tal maneira que é também visto pelos autores como um possível alvo para o tratamento da artrose.

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Mais de 30 milhões de crianças com menos de 5 anos sofrem de malnutrição aguda moderada (sidenote: malnutrição aguda moderada (MAM) Definida pela Organização Mundial de Saúde como uma relação peso/altura inferior a dois e três desvios padrão da mediana da coorte da idade ) (MAM) no mundo. A principal característica desta praga planetária: as crianças afetadas apresentam uma microbiota intestinal (MI) imatura. Durante um ensaio clínico anterior (sidenote: Raman AS, Gehrig JL, Venkatesh S, et al. A sparse covarying unit that describes healthy and impaired human gut microbiota development. Science. 2019;365(6449):eaau4735. ) , os autores deste estudo definiram um protótipo de suplemento alimentar (MDCF-2) que permitiria restabelecer a MI de crianças com idades entre os 12 e os 18 meses, que sofrem de MAM. Este novo estudo visa confirmar a eficácia do MDCF-2 em crianças com MAM através de um ensaio mais amplo e conduzido durante um período maior.

Um estudo intervencional levado a cabo em 123 crianças no Bangladesh

Para este ensaio controlado e aleatório, 123 crianças do Bangladesh (entre os 12 e 18 meses) com MAM receberam ou um suplemento de MDCF-2 (204 Kcal por dose diária de 50 g) ou um suplemento alimentar existente pronto a utilizar (RUSF, 247 kcal por dose diária de 50 g) duas vezes por dia durante 3 meses, seguido de um período de monitorização de um mês. Paralelamente, a equipa de investigação realizou um acompanhamento semanal do peso, da altura, do perímetro do braço e da recolha regular de amostras de sangue e fezes.

Um crescimento mais rápido, um maior ganho de peso

Das 118 crianças que terminaram o estudo (59 em cada grupo), as do MDCF-2 mostraram um crescimento mais rápido do que as do grupo RUSF. Nas crianças do grupo MDCF-2, a variação média semanal do índice de peso/altura foi de 0,021 contra 0,010 para o grupo RUSF. Relativamente ao peso/idade, a variação média semanal foi de 0,017 no grupo MDCF-2 e 0,010 no grupo RUSF. As variações dos indicadores do perímetro do braço e do índice altura/idade foram similares nos dois grupos.

Marcadores sanguíneos e intestinais identificados

Após uma suplementação de MDCF-2, 714 proteínas foram significativamente modificadas, contra 82 proteínas no grupo RUSF. Enquanto algumas estavam associadas ao desenvolvimento do sistema musculoesquelético e nervoso (p<0,001), 70 estavam igualmente correlacionadas com o índice peso/altura. Por outro lado, os marcadores pró-inflamatórios acentuados pela malnutrição no início do estudo foram reduzidos, num maior grau, pela suplementação de MDCF-2. Em termos da microbiota, a suplementação de MDCF-2 permitiu aumentar significativamente 21 taxas bacterianas positivamente associadas ao índice peso/altura (p<0,001) e, inversamente, reduzir duas taxas bacterianas (Escherichia coli e uma espécie de Bifidobacterium) negativamente associadas ao índice peso/altura (p<0,001).

Este estudo conclui que a ingestão calórica e nutricional adequada é insuficiente para enfrentar as consequências da malnutrição a longo prazo. Para os autores, é preciso inicialmente, garantir uma maturação ideal da MI. Para avaliar esta nova abordagem terapêutica, deverão ser realizados ensaios mais amplos e em diferentes regiões geográficas para além de em idades pediátricas mais variadas.

Síndrome multifatorial caraterizada pela perda contínua de massa muscular, a caquexia não pode ser corrigida através de intervenções ao nível nutricional. Gradualmente, ela conduz o paciente a um comprometimento funcional, a uma redução da tolerância aos tratamentos contra o cancro e a uma diminuição do prazo de sobrevivência. Os pacientes com cancro gastroesofágico (GEC) encontram-se particularmente expostos: os seus problemas mecânicos e digestivos induzem a perda de apetite e uma saciedade precoce. Ora, a microbiota intestinal parece desempenhar um papel crucial na regulação de certos aspetos da caquexia do cancro, como a saciedade, o apetite, o metabolismo do hospedeiro, a inflamação sistémica ou a modulação da resposta a certas terapêuticas oncológicas. Essa função será afetada pelo cancro e pela maioria dos tratamentos contra o cancro, que alteram a barreira intestinal. Daí a ideia de se estudar os efeitos de um transplante de microbiota fecal (TMF) para a caquexia em pacientes que sofram de GEC.

Parâmetros avaliados: saciedade, sobrevivência e microbiota intestinal

Este ensaio clínico duplo-cego randomizado foi realizado em 24 pacientes caquéticos com GEC metastizado inoperável que deveriam receber quimioterapia paliativa. Esses pacientes haviam recebido previamente um TMF alogénico (grupo de tratamento; doador saudável com excesso de peso ou obeso) ou autólogo (grupo controlo; doador = paciente). Objetivo principal dos investigadores: avaliar o efeito do TMF na saciedade. Foram também analisadas outras características da caquexia, bem como a eficácia da quimioterapia e a sobrevivência. Por fim, análises exploratórias avaliaram os efeitos do TMF na composição da microbiota intestinal.

Sem impacto na saciedade, efeito benéfico na evolução da doença

Ao contrário do que se esperava, o TMF alogénico de doador obeso saudável não melhorou a saciedade ou a caquexia do recetor antes da quimioterapia. No entanto, ele aparentou ser benéfico no que respeita à evolução da doença: quando comparados com o grupo de controlo, os 12 pacientes do grupo de tratamento tiveram uma melhor taxa de controlo da doença (de acordo com os critérios RECIST) às 12 semanas, e um aumento da sobrevivência, tanto global (365 vs. 227 dias) como sem progressão da doença (204 vs. 93 dias). De facto, o cancro terminou por levar 3 pacientes do grupo de controlo antes do final do estudo, contra nenhum do grupo de tratamento. Finalmente, a microbiota fecal dos pacientes alterou-se após o TMF alogénico, confirmando a assimilação correta do enxerto da microbiota do doador, apesar da quimioterapia. Os investigadores não conseguiram identificar espécies bacterianas intestinais específicas associadas aos resultados da quimioterapia no grupo de tratamento. Serão necessários ensaios de TMF em maior escala. A motivação para esses ensaios continuará a ser a esperança da obtenção de tratamentos personalizados, através da administração de pré e probióticos adaptados especificamente à microbiota do paciente, que aumentem a eficácia dos medicamentos oncológicos.

A caquexia é a imagem que pensamos ter de alguém em greve de fome e que já não aguenta mais, ou de um doente em fim de vida: um estado de extrema exaustão e de emagrecimento do corpo, sintoma de desnutrição grave ou de fase terminal de certas doenças , como o cancro gastroesofágico. Como sabemos, a microbiota intestinal parece desempenhar um papel crucial na regulação do apetite, coisa que falta aos pacientes cancerosos. Daí a ideia desses investigadores: implantar nos seus pacientes a flora intestinal de pessoas obesas saudáveis, já que alguns dos respetivos microrganismos (sidenote: Microrganismos Organismos vivos que são pequenos demais para serem vistos a olho nu. Eles incluem as bactérias, os vírus, os fungos, as arqueas, os protozoários, etc... E são comumente chamados de “micróbios” Fonte: What is microbiology? Microbiology Society.
  ) desempenharão um papel no seu aumento de peso.

Sem melhoras no apetite, mas um efeito benéfico na evolução do cancro

24 pacientes caquéticos com cancro gastroesofágico inoperável e a necessitarem de quimioterapia paliativa participaram na experiência. Doze receberam flora de um doador saudável com excesso de peso ou obeso; e doze receberam a sua própria microbiota (grupo de controlo). Ninguém soube quem é que recebia o quê, para não enviesar os resultados. Ao contrário do que esperavam os investigadores, o transplante de flora intestinal de doador obeso saudável não melhorou o apetite ou a caquexia dos pacientes com cancro que o receberam antes da quimioterapia. No entanto, eles apresentou-se benéfico para a evolução da doença: comparativamente ao grupo de controlo (que recebeu a sua própria flora intestinal), o cancro surgiu melhor controlado nos 12 pacientes que receberam a microbiota de um doador obeso. A respetiva sobrevivência melhorou também. 

Bactérias intestinais e eficácia da quimioterapia? 

Uma análise da sua nova microbiota fecal confirmou que o transplante de flora intestinal funcionou realmente, apesar da quimioterapia que se seguiu. Em contrapartida, é impossível aos investigadores saberem, nesta fase, se certas espécies bacterianas intestinais específicas poderão contribuir para uma maior eficácia da quimioterapia. Espera-se agora a realização de estudos a uma maior escala para se saber mais. Enquanto aguardamos os próximos resultados, acompanhe as novidades do instituto, mas não tente de forma alguma fazer um cocktail de flora intestinal caseiro!

Fornecendo informação científica para uma saúde melhor

O Instituto Biocodex Microbiota é uma instituição científica internacional que visa promover uma saúde melhor através da divulgação de conhecimentos sobre a microbiota humana. Para o fazer, o Instituto dirige-se tanto aos profissionais de saúde como ao público em geral de forma a sensibilizar para o papel central deste órgão importante.

Como pioneiros na investigação da Microbiota, temos a responsabilidade de ampliar o conhecimento sobre a microbiota

Durante mais de seis décadas, a Biocodex desenvolveu a reputação de pioneira e líder na investigação e compreensão da microbiota com a descoberta e distribuição mundial do probiótico Saccharomyces boulardii CNCM I-745. Em 2017, nasceu o Microbiota Institute para dar resposta ao interesse crescente pela microbiota e encorajar a divulgação de informação científica relativa ao seu papel fundamental na saúde.

Com peritos dedicados em todo o mundo, disponibilizamos informação referenciada e fiável 

Somos um grupo de entusiastas da microbiota acompanhados por mais de 20 peritos internacionais e por um grupo de jornalistas científicos. Por outras palavras, temos as competências e os conteúdos para fazer com que valha a pena ler sobre a microbiota.

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