¿Es la microbiota vaginal culpable de la dismenorrea?

^{Chen CX, Carpenter JS, Gao X, et al. Associations Between Dysmenorrhea Symptom Based Phenotypes and Vaginal Microbiome: A Pilot Study. Nurs Res 2021 [Epub ahead of print].}

En un estudio piloto –el primero que se centra en la relación entre la composición de la microbiota vaginal durante la menstruación y la intensidad del dolor menstrual– se clasificó a 20 mujeres en tres grupos en función del dolor que sentían durante el periodo: “dolor localizado leve”, “dolor localizado intenso”, o “dolores intensos múltiples y síntomas gastrointestinales”. Se analizó la microbiota vaginal en presencia o ausencia de menstruación . Los resultados mostraron que la composición de la microbiota vaginal variaba de forma significativa entre las mujeres, así como a lo largo del ciclo menstrual, pero que la composición durante la menstruación variaba aún más según la intensidad del dolor. En concreto, durante la menstruación, las mujeres que padecían una dismenorrea más intensa tenían una menor abundancia de lactobacilos y una mayor abundancia de bacterias potencialmente proinflamatorias.
Aunque con limitaciones en términos de tamaño, grupos de edad estudiados y diversidad étnica, este estudio piloto supone un primer paso hacia estudios más extensos sobre las asociaciones entre la intensidad del dolor durante la menstruación y la composición de la microbiota vaginal. Los investigadores plantean la hipótesis de que durante la menstruación se descompone el tejido endometrial, lo que libera compuestos (prostaglandinas) que pueden causar contracciones musculares uterinas y aumentar la sensibilidad, lo que contribuye al dolor menstrual. Es posible que ciertas bacterias de la microbiota vaginal promuevan la liberación de estos compuestos y de citocinas proinflamatorias que agraven los síntomas de la dismenorrea. Si se confirmaran estas hipótesis, el estudio piloto subrayaría la importancia de tener en cuenta las diferencias entre personas y la dinámica de la microbiota vaginal durante el ciclo menstrual.

Microbiota cervicovaginal: ¿un marcador de la infección persistente por el virus del papiloma (vph)?

^{Qingqing B, Jie Z, Songben Q, et al. Cervicovaginal microbiota dysbiosis correlates with HPV persistent infection. Microb Pathog 2020; 152: 104617.}

En este nuevo estudio, se analizó la microbiota cervicovaginal de 15 mujeres mediante la secuenciación del gen 16S del ARNr y se realizó un genotipado del VPH. En seis de las mujeres se observó una infección persistente (infección por el mismo tipo de VPH durante más de 12 meses), en cuatro se observó una infección transitoria (infección que desapareció en menos de 12 meses) y cinco dieron resultados negativos de VPH. En los tres grupos se observaron diferencias significativas en la composición de la microbiota cervicovaginal. En mujeres sanas o que tenían una infección transitoria, predominaba el género Lactobacillus, mientras que en mujeres con infección persistente había una microbiota cervicovaginal más diversa. Un análisis estadístico reveló que 36 bacterias estaban asociadas con el estado de infección transitoria o persistente, y que estas bacterias tenían el potencial de actuar como biomarcadores. Entre ellas, y en consonancia con estudios previos, los géneros Acinetobacter, Prevotella y Pseudomonas estaban correlacionados con una infección persistente. Por otro lado, Lactobacillus iners se relacionada con la infección transitoria. Las mujeres con infección persistente por VPH tenían concentraciones significativamente más elevadas de IL-6 y TNF-α en sus secreciones cervicales y un mayor número de linfocitos T reguladores y células supresoras derivadas de mieloides en sangre periférica. Los resultados de este estudio sugieren que los cambios en la microbiota cervicovaginal pueden estar relacionados con la infección persistente por VPH. Sin embargo, no se sabe si es la disbiosis la que causa la persistencia de la infección o bien lo contrario. A pesar de esto, la identificación de una firma microbiana para la infección persistente por VPH puede permitir un diagnóstico más temprano, lo que puede permitir una intervención más precoz para erradicar la infección y reducir la probabilidad de desarrollar lesiones cervicales malignas.

El trasplante de microbiota fecal y la suplementación con fibra para controlar el síndrome metabólico en personas obesas

^{Mocanu V, Zhang Z, Deehan EC, et al. Fecal microbial transplantation patients with severe obesity and metabolic syndrome: a randomized double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med 2021; 27: 1272 -9}

La obesidad y el síndrome metabólico (SM) son una de las mayores epidemias sanitarias del siglo XXI. El SM se asocia a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y de mortalidad general. Para confirmar el TMF como un tratamiento pragmático para la obesidad y el síndrome metabólico, se necesitan nuevas estrategias que utilicen métodos no invasivos de implantación en pacientes que padezcan disfunciones metabólicas. Los autores analizaron el TMF oral y la suplementación con fibras vegetales para mejorar la sensibilidad a la insulina. En este ensayo aleatorizado, en doble ciego, de fase II, se distribuyeron aleatoriamente 70 pacientes gravemente obsesos con SM en cuatro grupos. El 1er y el 2o grupo recibieron una dosis única de TMF encapsulado seguido de un suplemento de fibra de alta fermentación (AF) o de baja fermentación (BF) durante 6 semanas, respectivamente. El 3er y el 4o grupo recibieron placebo y suplementación AF o BF. El principal resultado fue la evaluación de los cambios en la sensibilidad a la insulina entre el valor de referencia y después de 6 semanas de tratamiento mediante la evaluación del modelo homeostático (HOMA2-IR/IS). No se observaron efectos adversos graves durante la intervención. Después de 6 semanas, la sensibilidad a la insulina mejoró solo en el grupo TMF-BF y los niveles de insulina también mejoraron, pero la glucemia en ayunas, la glucohemoglobina y los valores antropométricos no variaron. El TMF aumentó la riqueza microbiana del intestino, y el cambio fue más notable en el grupo TMF-BF. Phascolarcobacterium, Bacteroides stercoris y B. caccae se asociaron con el HOMA2-IR y la sensibilidad a la insulina, que podrán utilizarse en futuros tratamientos.

Microbiota intestinal, defensa epitelial y meningitis bacteriana neonatal

^{Travier L, Alonso M, Andronico A, et al. Neonatal susceptibility to meningitis results from the immaturity of epithelial barriers and gut microbiota. Cell Rep 2021; 35(13): 109319.}

El estreptococo del grupo B (SGB) es una de las principales causas de meningitis, neumonía y sepsis en bebés, y el 68% de las meningitis neonatales por SGB son infecciones de inicio tardío (que aparecen entre 7 días y 3 meses después del nacimiento). Esta infección puede ser el resultado de una colonización intestinal por SGB transmitida de madre a hijo durante el preparto o en el posparto. Los autores estudiaron en ratones las razones de una susceptibilidad neonatal al SGB y observaron que estaba asociada a factores dependientes/independientes de la microbiota intestinal así como a la edad. La microbiota intestinal madura resiste a la colonización por SGB, refuerza la función de barrera intestinal limitando la invasión por SGB y desempeña una función primordial en la maduración del sistema inmunitario. En el intestino neonatal, la actividad de la vía Wnt dependiente de la edad en los epitelios intestinales y del plexo coroideo favorece la traslocación debido a la menor polarización de las uniones célula-célula. Es más, la inmadurez de la microbiota intestinal se asocia a una menor resistencia a la colonización por SGB y una mayor permeabilidad de la barrera vascular-intestinal, lo que favorece la bacteriemia. Los autores sugieren que la maduración de la microbiota neonatal con probióticos y/o prebióticos puede ayudar a prevenir la meningitis bacteriana neonatal.

Microbiota, estrés y comportamiento social

^{Wu WL, Adame MD, Liou CW, et al. Microbiota regulate social behavior via stress response neurons in the brain. Nature 2021; 595(7867): 409-14.}

El eje microbiota-intestino-cerebro (EMIC) es un sistema de comunicación bidireccional que vincula la microbiota intestinal y el cerebro. El EMIC modula comportamientos tales como la sociabilidad y la ansiedad en ratones, aunque los mecanismos subyacentes aún se desconocen. En este artículo, se observó una menor actividad social en los ratones tratados con antibióticos y en los ratones axénicos, asociada a un aumento de los niveles de corticosterona. Esta hormona del estrés se produce por la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). El trasplante de bacterias intestinales de ratones donantes libres de patógenos específicos corrigió la actividad social y redujo el nivel de corticosterona. Los receptores de glucocorticoides del hipotálamo eran reguladores negativos del eje HHA. Estos receptores regulaban los niveles de corticosterona y los comportamientos sociales, y ambas funciones estaban reguladas por la microbiota intestinal. En ratones tratados con antibióticos, la ablación genética de los receptores de glucocorticoides o la inactivación quimiogenética de las neuronas que producen la hormona liberadora de la corticotropina (CRH) provocan la corrección del comportamiento social.

La activación de las neuronas que expresan receptores de CRH y de glucocorticoides provocó alteraciones en el comportamiento social de los ratones que tenían una microbiota normal, lo que indica una vía neurológica que regula el comportamiento social. Por último, las bacterias sensibles a la neomicina, como Enterococcus faecalis, actúan como mediadoras del comportamiento social. Estos resultados sugieren que hay bacterias específicas que previenen la reacción de estrés hiperactivo atenuando la producción de corticosterona producida por el eje HHA. La detección de la vía neurológica que actúa como mediadora entre las señales del intestino y el cerebro podría permitir procedimientos que modulen los trastornos del comportamiento social.

Microbiota intestinal e infar to cerebral

^{Zhu W, Romano KA, Li L, et al. Gut microbes impact stroke severity via trimethylamine N-oxide pathway. Cell Host Microbe 2021; 29(7): 1199-1208.e5.}

Ciertos estudios clínicos han observado que el metabolito circulante derivado de la microbiota intestinal, el N-óxido de trimetilamina (TMAO), está asociado a infartos cerebrales. Sin embargo, no se sabe con certeza que haya una implicación directa de la microbiota intestinal en las enfermedades cerebrovasculares (incluyendo los infartos). La TMAO circulante se genera por el metabolismo microbiano de los precursores que contienen TMA, como la colina, que suele estar enriquecida en la alimentación occidental. Sirviéndose de modelos de infarto en roedores, los autores investigaron si la microbiota intestinal en general o la TMAO o un gen cutC de la microbiota intestinal en funcionamiento (el gen c de utilización de la colina cataliza la transformación de la colina en TMA) puede influir en la gravedad del infarto. Se colonizó a ratones axénicos con microbiota intestinal humana de pacientes con niveles séricos altos o bajos de TMAO seguidos de una lesión de infarto experimental. Los autores demostraron que la gravedad del accidente cerebrovascular era transmisible, y que los niveles de TMAO se relacionaban entre sí con la gravedad del accidente cerebrovascular. Los taxones bacterianos intestinales específicos se correlacionaban de forma positiva con niveles altos de TMAO, y el tamaño del infarto cerebral con la colina alimentaria. El gen cutC de las bacterias intestinales aumenta los niveles de TMAO del anfitrión, el tamaño del infarto cerebral y de las deficiencias funcionales.
En resumen, la microbiota intestinal, con la vía colina-TMAO, aumenta la gravedad del infarto y empeora el resultado funcional. La alimentación occidental (y un régimen rico en carne roja) contiene precursores de TMA, y se ha asociado al riesgo de infarto. Las intervenciones alimentarias en pacientes con alto riesgo de accidente cerebrovascular merecen una mayor investigación. La actividad cutC es un factor clave para la gravedad del infarto y la vía TMAO podría ser un posible objetivo en la prevención o el tratamiento de este tipo de accidentes.

La microbiota intestinal como objetivo en el SII

El doctor Gerard Clark, centrado en la interacción y la función de la microbiota en el SII, explicó en su presentación que la microbiota regula el dolor visceral en ratones. Los animales axénicos tienen una respuesta exagerada al estrés, y los probióticos reducen los niveles de cortisona provocados por el estrés. Existen numerosos mecanismos que explican esta interacción, uno de los cuales es la serotonina. El doctor Clark presentó un trabajo de Marco Constante que demuestra que la microbiota de pacientes con SII y con ansiedad concomitante provoca tanto una disfunción gastrointestinal como un comportamiento ansioso en los animales receptores. Esta situación abre la puerta a utilizar prebióticos, probióticos y alimentos fermentados como psicobióticos (es decir, probióticos con efectos en el sistema nervioso central) para combatir los síntomas del SII y las condiciones psiquiátricas asociadas al SII [1].

El resistoma en la erradicación de Helicobacter pylori

Como sabemos, la resistencia a los antimicrobianos es un motivo de preocupación, y la microbiota intestinal es un reservorio de genes de resistencia a los antimicrobianos. En estudios anteriores, el régimen y los alimentos que ofrecen beneficios para la salud más allá de su valor nutricional -conocidos como alimentos funcionales- modifican el resistoma intestinal con resultados prometedores. Se ha observado que ciertas cepas probióticas específicas reducen la abundancia de bacterias multirresistentes. En Quito, Ecuador, la doctora Cifuentes y su grupo compararon el resistoma fecal de pacientes tratados frente a H. pylori (terapia triple) con y sin cepa probiótica específica añadida al tratamiento. Demostraron que la adición de una cepa probiótica específica reduce la presencia de genes de resistencia antimicrobiana; el mecanismo responsable es la modulación de la microbiota intestinal y del sistema inmunitario y la producción de ácidos grasos con propiedades antimicrobianas e inhibidoras de la conjugación [2].

¿Podemos prevenir la enfermedad inflamatoria intestinal actuando sobre la microbiota intestinal?

La profesora Marla Dubinsky dio una conferencia que intentaba dar respuesta a esta pregunta. Se ha observado un aumento de la incidencia de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en niños muy pequeños y un aumento de la incidencia en la 2.a generación de inmigrantes procedentes de zonas con incidencia de EII de baja a alta, probablemente relacionado con cambios en la microbiota intestinal; existen pruebas de la función que desempeña la microbiota intestinal en la génesis de la EII, como el estudio MECONIUM realizado por Torres J et al., en el que muestran que bebés de madres con EII tienen una microbiota diferente de la de niños sanos. Por otro lado, la alimentación desempeña una función particular en la EII, en concreto, mediante la modulación de la microbiota; la alimentación occidental es proinflamatoria, con menor presencia de Prevotella spp; este cambio lleva a un aumento de endotoxinas. En conclusión, en el futuro y gracias a los avances tecnológicos, podremos distinguir poblaciones específicas de microbiota y prevenir la EII sin efectos adversos [3].

El profesor Fergus Shanahan (University College Cork, APC Microbiome Ireland) presentó el concepto de «microbioma social » que incluye factores que promueven la transmisión y el intercambio de microbios a través de redes sociales humanas [1]. Hizo hincapié en el hecho de que las consecuencias de las influencias sociales en el microbioma quizá son más evidentes en personas mayores. La soledad, la vida en el interior, la asistencia institucional y la pérdida de contacto humano –que aumentaron durante la COVID-19– son algunos de los factores que conducen a un deterioro de la salud del microbioma con la edad. Insistió en la necesidad de investigar en profundidad el estilo de vida y las influencias ambientales en el microbioma, y observó que la mayor parte de la variabilidad del microbioma humano sigue sin explicarse.

Seguidamente, el profesor Martin Blaser (Rutgers University, NK, EE. UU.) explicó las influencias conocidas en la composición del microbioma humano, e ilustró su innovadora investigación sobre los efectos adversos de los antibióticos. La pérdida progresiva de microbios ancestrales se ha venido produciendo desde que se introdujeron los antibióticos [2]. Esto se ha asociado con un aumento de la frecuencia de enfermedades crónicas no transmisibles, como los trastornos inmunitarios y metabólicos. Aunque aún no se ha demostrado la naturaleza causal de estas asociaciones, el profesor Blaser revisó su propio trabajo experimental en el que aporta una prueba clara de los efectos adversos permanentes, duraderos e incluso transgeneracionales de los antibióticos sobre el microbioma y la salud del anfitrión.

El profesor Francisco Guarner (Instituto de Investigación Vall d’Hebron, Barcelona, España) mostró cómo los microbios intestinales moldean las respuestas inmunitarias sistémicas y de las mucosas y, en concreto, cómo un microbioma intestinal sano favorece respuestas tolerogénicas del anfitrión, en lugar de inmunogénicas. Señaló que la importancia clínica de este aspecto se demuestra por el impacto que tiene la microbiota en las respuestas a la inmunoterapia en pacientes con cáncer y cómo los antibióticos pueden alterar la inmunidad a las vacunas [3]. Además, el profesor Guarner explicó la influencia de ciertos probióticos en las respuestas inmunitarias del anfitrión.

Durante el debate, los ponentes insistieron en la importancia clínica de conservar la biodiversidad en el intestino. Además de limitar el uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro, se destacó la función de la diversidad en la alimentación como una medida personal sencilla para conservar la diversidad del microbioma intestinal. Hubo consenso en que la modulación terapéutica de la microbiota es una expectativa realista. Mientras que las promesas de la ciencia del microbioma son vastas, sigue habiendo cantidad de lagunas en su conocimiento [4]. Incógnitas como las consecuencias a largo plazo del distanciamiento social representan oportunidades para explorar la importancia del microbioma en la salud y la enfermedad en todos los sectores de la sociedad.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

El número de niños con alergias alimentarias aumenta con rapidez, y actualmente representa el 28% de los niños americanos de entre 1 y 5 años. Es posible que el desarrollo de la microbiota intestinal (MI) durante los primeros meses de vida esté implicada en esta sensibilización a los alérgenos alimentarios [2]. Numerosos factores influyen en el establecimiento de la MI, como el tipo de parto (por cesárea o vaginal), el tipo de lactancia (materna o de fórmula) y la utilización de antibióticos [3, 4]. Un estudio reciente ha demostrado que la estructura de la MI varía también significativamente entre distintos grupos étnicos [5].

Además, la transferencia de MI de niños sanos a ratones protege a estos últimos de la alergia a proteínas de la leche de vaca. Una MI deficiente en lactantes jóvenes y un alto nivel de Enterobacteriaceae/Bacteroidaceae (E/B) en lactantes jóvenes y mayores son factores predictivos de sensibilización a los alérgenos alimentarios [6].

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

El estudio incluyó a 1422 niños de la cohorte Canadian Healthy Infant Longitudinal Development (CHILD por sus siglas en inglés), a quienes se realizaron pruebas intraepidérmicas (neumoalérgenos y alérgenos alimentarios) a la edad de 1 y 3 años. Se tomaron muestras de heces tempranas (3,5 ± 0,9 meses) y tardías (12,2 ± 0,3 meses).

La prevalencia de la atopia fue del 12% al año y del 12,8% a los 3 años, con un 9,5% y un 5,8% de sensibilización alimentaria y un 3,3% y un 10,1% de sensibilización a los neumoalérgenos al año y a los 3 años respectivamente.

La MI tardía presentaba una diversidad beta y una variabilidad entre individuos inferiores a las de la MI temprana (p < 0,001). La MI tardía era rica en Bacteroides, Faecalibacterium, Lachnospira, Prevotella, Lachnospiraceae sin clasificar y Clostridiales sin clasificar, pero pobre en Clostridium, Veillonella, Bifidobacterium y Enterobacteriaceae sin clasificar. El análisis de los componentes principales permitió individualizar 2 agrupaciones (C1 et C2, Figura 1). C1 estaba compuesta por un 75,5% de muestras tempranas y C2 por un 63,7% de muestras tardías, las muestras tempranas y tardías de los niños nacidos por parto vaginal sin profilaxis antibiótica durante el parto eran de tipo C2, dominadas por el género Bacteroides (Figura 2).

Los autores determinaron 4 trayectorias en función del tipo de agrupación temprana y tardía: C1-C1, C1-C2, C2-C1 y C2-C2. La trayectoria C1-C1 es más frecuente en lactantes asiáticos que en caucásicos (p < 0,05), así como en niños con riesgo atópico, frente a la trayectoria C2-C2 (OR 1,9; IC 95% 1,15-3,14) o C1-C2 (OR 2,38; IC 95% 1,43-3,96). Los lactantes con trayectoria C1-C1 tenían el doble de riesgo de sensibilización alimentaria a los 3 años que los de la trayectoria C2-C2 (OR 2,34; IC 95% 1,20-4,56) y C1-C2 (OR 2,60; IC 95% 1,33-5,09), en concreto a los cacahuetes (frente a C2-C2 = OR 2,82; IC 95% 1,13-6,01 y frente a C1-C2 = OR 2,01; IC 95% 0,85-4,78) (Figura 3). Los niños que no adquirieron sensibilización a los cacahuetes a los 3 años tenían un nivel más elevado de Bacteroides (p = 0,044), más bajo de Enterobacteriaceae sin clasificar (p = 0,001) y una relación E/B más baja (p = 0,013) de forma persistente a lo largo de la infancia.

La trayectoria C1-C1 de la MI actuó como mediadora del riesgo de sensibilización alimentaria y a los cacahuetes en niños de origen asiático. La asociación era fuerte incluso para los cacahuetes (OR 7,87; IC 95%: 2,75-22,55). Los lactantes de trayectoria C1-C1 presentaban colonización de C. difficile más a menudo; estos mismos niños, con la doble característica C1-C1 y colonizados con C. difficile, tenían un mayor riesgo de sensibilización alimentaria (OR 5,69; IC 95% 1,62-19,99) y a los cacahuetes (OR 5,89; IC 95% 1,16-29,87).

Por último, la microbiota de la trayectoria C1-C1 presentaba un déficit en el metabolismo de los esfingolípidos y de las funciones relacionadas con la biosíntesis de los glucoesfingolípidos.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Este estudio permite plantearse perspectivas terapéuticas dirigidas a la MI en la alergia alimentaria de los lactantes, bien como medida preventiva, bien como medida terapéutica.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

La relación entre la alimentación y la microbiota en personas se ha demostrado de muchas maneras, en concreto, por la correlación entre los hábitos alimenticios y la diversidad o composición de la microbiota [2]. Por otro lado, los cambios a corto plazo en el régimen alimenticio modifican rápidamente la microbiota intestinal humana [3]. Dado que la microbiota es un importante actor en la biología humana, su manipulación, en particular mediante intervenciones nutricionales, podría ser un método eficaz para modificar diversos aspectos de la salud. Una cuestión fundamental es saber si se pueden emitir recomendaciones alimenticias generales (y no personalizadas) a partir de las interacciones microbiota- anfitrión existentes para mejorar la salud de la población. Existen numerosas enfermedades crónicas no transmisibles, cuya incidencia aumenta rápidamente con la industrialización, que están relacionadas con una inflamación crónica. Del mismo modo, las modificaciones de la microbiota intestinal relacionadas con la industrialización están bien documentadas. Dada la influencia de la microbiota en el estado inflamatorio, es fácil imaginar que un régimen alimenticio dirigido a la microbiota podría mitigar la inflamación generalizada. Un gran número de publicaciones respalda el efecto de la fibra en la salud, en concreto, gracias a la estimulación de la diversidad de la microbiota y al efecto positivo de los ácidos grasos de cadena corta, que son un producto de su fermentación por la microbiota. El enriquecimiento del régimen alimenticio con fibra repercute en la microbiota y mejora los marcadores de salud [4]. Estos resultados, y el consumo insuficiente de fibra en la alimentación occidental media sugieren que el aporte de fibra podría ser una forma de modular el sistema inmunitario humano a través de la microbiota. Varios informes sugieren que es posible que los alimentos fermentados como la kombucha, el yogurt y el kimchi sean beneficiosos para la salud, en concreto para mantener el peso y disminuir el riesgo de diabetes, de cáncer y de enfermedades cardiovasculares [5].

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Con el fin de examinar el efecto de la alimentación en el microbioma y el sistema inmunitario, se seleccionaron adultos sanos para participar en una intervención dietética de 10 semanas (18 personas por grupo). Los participantes siguieron un régimen rico en fibra (de media, un aumento de 21,5 ± 8,0 g por día a 45,1 ± 10,7 g por día) o un régimen rico en alimentos fermentados (de media, un aumento de 0,4 ± 0,6 a 6,3 ± 2,9 porciones por día). Sorprendentemente, el régimen rico en fibra no aumentó la diversidad de la microbiota (Figura 1A), quizá debido a una capacidad insuficiente de la microbiota de los participantes para degradar los glúcidos. En cambio, se observó un aumento de la abundancia de las enzimas de degradación de los glúcidos vegetales. Se observó una disminución de los ácidos grasos de cadena ramificada (ácido isobutírico, isovalérico y valérico), pero no fue posible determinar si se debía a una modificación funcional de la microbiota o a la disminución del consumo de lácteos y de carne de vacuno, que contienen altos niveles de estas moléculas. Además, se observó un efecto del régimen en el perfil inmunitario, que dependía de la microbiota previa de los participantes.

A diferencia del régimen rico en fibra, el régimen rico en alimentos fermentados produjo un aumento de la diversidad de la microbiota (Figura 1B). Este aumento no se asoció principalmente a una colonización de las bacterias probióticas consumidas, sino más bien a la adquisición de bacterias nuevas o a la expansión de ciertas bacterias endógenas. Por último, el consumo de alimentos fermentados condujo a una reducción del nivel inflamatorio general, con la disminución de varias citocinas, quimiocinas y otras proteínas séricas inflamatorias, como la interleucina (IL)-6, la IL-10 y la IL-12b.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Este estudio demuestra que la alimentación tiene importantes efectos en la microbiota intestinal y la fisiología del anfitrión, lo que confirma su influencia en la salud y su potencial función en la prevención de enfermedades. Una alimentación rica en fibra y una enriquecida con alimentos fermentados tienen efectos muy diferentes. Una mejor definición de los efectos de la alimentación en la microbiota y la fisiología del anfitrión permitirá seguir estrategias preventivas o terapéuticas a escala de la población, pero también a un nivel individual.

Eficacia de la vacuna contra el sars-cov-2

Las vacunas se administran para desafiar tanto al sistema inmunitario innato como al adaptativo. Un biomarcador común de una inmunidad duradera y de la protección contra el SARS-CoV-2 son las respuestas de los anticuerpos. Por razones aún poco comprendidas, las respuestas de los anticuerpos a la vacunación contra el SARS-CoV-2 varían en gran medida entre distintas personas [1]. Según los resultados de ensayos clínicos, la eficacia de las vacunas aprobadas contra el SARSCoV- 2 varía entre el 60 y el 92% frente a las cepas originales del SARS-CoV-2, pero la protección conseguida por la vacuna contra otras variantes del SARS-CoV-2 más preocupantes (es decir, alfa, beta, delta y gamma) parece ser menor [2]. La heterogeneidad entre respuestas vacunales de diferentes personas, la eficacia reducida de las vacunas frente a variantes preocupantes y la posible disminución de la eficacia a lo largo del tiempo ponen en peligro los esfuerzos continuos para controlar la propagación del SARS-CoV-2. Por consiguiente, es fundamental llegar a una mejor comprensión de los factores que provocan las variaciones en la eficacia de la vacuna contra el SARS-CoV-2 a corto y largo plazo.

Factores que afectan a la capacidad inmunógena de las vacunas

Puesto que todo el mundo recibe la misma dosis de vacuna estandarizada, pero las respuestas inmunitarias varían fuertemente, es muy probable que haya otros factores, además del tipo de vacuna, que influyan en su eficacia. Cada vez se dan más pruebas que sugieren que factores como la edad, las enfermedades crónicas, los malos hábitos de salud, la depresión y el estrés influyen en la capacidad del sistema inmunitario para responder a las vacunas (Figura 1) [3-5]. Estos hallazgos se han demostrado en numerosos tipos de vacunas, por lo que es probable que se puedan trasladar a vacunas contra el SARS-CoV-2. Curiosamente, se ha observado que la mayoría de factores mencionados anteriormente influyen también en la composición y la capacidad funcional del microbioma intestinal. Por lo tanto, es verosímil que la disbiosis del microbioma intestinal causada por factores del anfitrión pueda verse implicada en las distintas respuestas observadas a la vacuna.

¿Actuar sobre el microbioma intestinal para mejorar la eficacia de las vacunas?

El microbioma intestinal se compone de un conjunto de bacterias, hongos, virus y arqueas que residen en el tracto gastrointestinal y que han evolucionado junto con su anfitrión a lo largo del tiempo. Estos microbios desempeñan multitud de funciones importantes, como la regulación de las respuestas inmunitarias locales y sistémicas. Curiosamente, ciertos perfiles de la microbiota intestinal (por ejemplo una mayor abundancia de Actinobacterias, Clostridium clúster XI y Proteobacterias) se han asociado con una mayor capacidad inmunógena de las vacunas frente a infecciones virales como el VIH, la gripe y el rotavirus [6-8]. Un estudio reciente observó que una alteración específica del microbioma intestinal causada por antibióticos (por ejemplo una disbiosis) provocó un deterioro de la neutralización de los anticuerpos generados por la vacuna contra la gripe, además de un menor número de respuestas de anticuerpos generados por esta vacuna [9]. Otro estudio, que utilizó un tratamiento con antibióticos y con ratones axénicos, demostró que la detección de un componente de la motilidad bacteriana (flagelina) por parte de un receptor que se encuentra en las células inmunitarias (receptor tipo Toll 5 [TLR5]) era necesaria para conseguir una respuesta sólida a la vacuna [8]. Este estudio y otros similares [10] aportan pruebas sobre la relevante función que desempeña la microbiota intestinal en la eficacia de las vacunas (Figura 1). Sin embargo, no existen estudios hasta la fecha que hayan investigado el impacto de la microbiota en la eficacia de la vacuna contra el SARS-CoV-2. Por lo tanto, es crucial que se lleven a cabo investigaciones en el futuro para determinar si firmas específicas de la microbiota intestinal afectan a la eficacia de la vacuna contra el SARSCoV- 2. Además, las terapias dirigidas al microbioma, es decir, los prebióticos y los probióticos [11] podrían utilizarse como adyuvantes vacunales (es decir, un agente utilizado para acelerar, mejorar y/o prolongar las respuestas inmunitarias específicas de los anticuerpos) para potenciar la capacidad inmunógena de la vacuna contra el SARS-CoV-2. En concreto, se ha demostrado que la administración intranasal de bacterias del ácido láctico (por ejemplo Bifidobacterium y Lactobacillus) mejoran la resistencia a las infecciones virales y mejoran la eficacia de la vacuna contra la gripe [12, 13], por lo que la administración oral de bacterias vivas (probióticos) podría potenciar respuestas inmunitarias específicas a las vacunas si se administran junto con vacunas contra el SARS-CoV-2.

Introducción

El Síndrome del Intestino Irritable (SII), el trastorno intestinal funcional más común, se caracteriza por un dolor o incomodidad abdominal y está asociado a cambios en la frecuencia o en la consistencia de las heces, sin anormalidades estructurales o bioquímicas identificables que apunten a una enfermedad orgánica durante las exploraciones complementarias rutinarias [1, 2]. Además del dolor abdominal, los pacientes refieren otros síntomas gastrointestinales como meteorismo, distensión abdominal y flatulencia. El SII se puede dividir en distintos subtipos, según la consistencia más dominante de las heces: SII-C (estreñimiento predominante), SII-D (diarrea predominante) y SII-M (hábitos intestinales mixtos). En relación a la fisiopatología, el SII se considera un trastorno heterogéneo en el que se ven implicados distintos mecanismos, como una motilidad gastrointestinal alterada, una hipersensibilidad visceral, la disfunción del eje cerebro-intestino y, más recientemente, cambios en la composición y manipulación de las sales biliares, inflamación de baja intensidad, activación inmunitaria de la mucosa y microbiota intestinal alterada [3].

En la última década se ha observado un aumento significativo del interés sobre la función de la microbiota intestinal en el SII. La comunidad microbiana del intestino se ocupa de numerosas funciones, como el metabolismo de los polisacáridos indigeribles, la absorción de ciertos nutrientes y iones, la absorción y la deposición de lípidos alimenticios, la regulación del metabolismo del ácido biliar y la producción de vitaminas como el folato, la biotina y la vitamina K [3, 4]. Al competir con patógenos microbianos, refuerza la protección de la barrera gastrointestinal. Además de interactuar de forma intensa con la mucosa, la microbiota intestinal también afecta al sistema inmunitario y a la transmisión de señales intestino-cerebro del anfitrión [5]. Estas distintas propiedades señalan que la microbiota es un posible factor contribuyente mayor a la fisiopatología y una diana terapéutica interesante para el tratamiento del SII.

De hecho, en estudios fisiopatológicos del SII se han identificado múltiples mecanismos asociados al ecosistema microbiano intestinal. Han dado lugar a debates y observaciones variables que respaldan la relevancia de estos mecanismos candidatos individuales. Para avanzar en este campo es necesario identificar el nivel de relevancia de dichos posibles procesos fisiopatológicos, ya que esto mejoraría el conocimiento que se tiene y permitiría priorizar objetivos para la innovación u optimización terapéutica. Hace unos años, un grupo de expertos internacionales desarrolló cinco criterios de viabilidad para los mecanismos de los trastornos gastrointestinales funcionales como el SII [6]. Se basan en aspectos como la presencia, la asociación temporal, la correlación entre el nivel de afectación y gravedad del síntoma, la inducción en individuos sanos y la respuesta al tratamiento (o la evolución espontánea consecuente si no es posible el tratamiento) (Figura 1). En los apartados siguientes se evaluarán las hipótesis posibles que implican un cambio en la microbiota intestinal como un mecanismo en la aparición y presentación de los síntomas del SII (Tabla 1). Se resumen los conocimientos actuales sobre la microbiota intestinal en el SII y se identifican las áreas de investigación en el futuro.

^{Figura 1
Criterios de viabilidad para los mecanismos fisiopatológicos en trastornos del SII basados en una publicación de consenso [6], que pueden aplicarse a la función de los mecanismos microbianos intestinales en la patogénesis de los síntomas del SII.}

Viabilidad de una función fisiopatológica para la microbiota intestinal en el SII

Presencia de microbiota intestinal alterada en el SII (A)

El primer criterio de viabilidad es que los cambios en la microbiota intestinal se encuentren en, al menos, un subconjunto de pacientes con SII [6]. Numerosos estudios han investigado la presencia y el tipo de alteraciones de la microbiota intestinal en el SII frente a testigos sanos. En 2019, Pittayanon y colaboradores publicaron una revisión sistemática de 24 estudios en 22 Figura 1 Criterios de viabilidad para los mecanismos fisiopatológicos en trastornos del SII basados en una publicación de consenso [6], que pueden aplicarse a la función de los mecanismos microbianos intestinales en la patogénesis de los síntomas del SII. Presencia Inducción Correlación Respuesta terapéutica Asociación temporal Posibles mecanismos de la microbiota intestinal en la aparición de los síntomas del SII A D C E B Existe una perturbación fisiopatológica en al menos un subconjunto de pacientes con SII, y la prevalencia es superior a la de los testigos Existe una asociación temporal cercana entre perturbación fisiopatológica y aparición de los síntomas Existe una correlación significativa entre la presencia/gravedad de los síntomas y la presencia/gravedad de la función perturbada Provocar o imitar la disfunción produce el síntoma en pacientes asintomáticos Tratamiento para corregir el trastorno fisiopatológico subyacente mejora los síntomas publicaciones en los que se comparaba la microbiota intestinal de pacientes con SII (principalmente adultos) con la microbiota de personas sanas [7]. Llegaron a la conclusión de que la familia Enterobacteriaceae, la familia Lactobacillaceae y el género Bacteroides habían aumentado, mientras que Clostridiales I, el género Faecalibacterium y el género Bifidobacterium habían disminuido en pacientes con SII frente a testigos sanos [7]. Si bien estas observaciones respaldan la existencia de una microbiota alterada en el SII, existe una importante heterogeneidad en los hallazgos entre distintos estudios, el tamaño de las muestras suele ser pequeño y la mayoría de los estudios se realizaron en atención especializada. Es más, muchos estudios no corrigieron las estadísticas en los análisis múltiples y no tuvieron en cuenta factores alimenticios y un eventual consumo previo de probióticos o antibióticos. Además, no se hallaron diferencias sistemáticas entre los subtipos de heces SII [7]. Sigue sin estar clara la proporción de pacientes con SII en los que se puede observar una composición de la microbiota intestinal alterada.

Asociación temporal de microbiota intestinal alterada con síntomas de SII (B)

La mejor prueba de una asociación temporal entre los cambios en la microbiota intestinal y los síntomas del SII se puede extraer de la entidad clínica del SII postinfección (PI) [8]. Aproximadamente el 10% de los pacientes con enteritis infecciosa padece SII-PI, siendo factores de riesgo el sexo femenino, una edad temprana, un malestar psíquico en el momento de la gastroenteritis y la gravedad de la infección aguda. El desarrollo del SII-PI se asocia a cambios en el microbioma intestinal, así como a alteraciones de la mucosa (inflamación de baja intensidad, hiperplasia de las células entero-endocrinas) [8]. Sin embargo, los cambios de la microbiota en el SII-PI parecen diferir de los descritos en el SII de los pacientes en general.

Correlación entre el nivel de modificación de la microbiota intestinal y la gravedad de los síntomas del SII (C)

Muy pocos estudios han intentado correlacionar la gravedad de los síntomas del SII con el grado de modificación de la composición de la microbiota intestinal, también conocida como «disbiosis». La mayoría de ellos no han logrado identificar correlaciones significativas entre las diferencias en la abundancia o en la composición de la microbiota fecal y en la gravedad de los síntomas del SII [7, 9]. En un amplio subconjunto de pacientes con SII, el grupo de Gotemburgo utilizó el aprendizaje automático para reconocer una firma microbiana intestinal capaz de predecir la gravedad de los síntomas del SII [9], lo que sugiere una relación cuantitativa entre las alteraciones de la microbiota intestinal y la gravedad del SII. Sin embargo, se necesita la confirmación de otros estudios, que quizá deberían incluir muestras de pacientes que no sean de atención especializada, donde la variación en la gravedad de los síntomas pueda ser mayor.

Inducción de los síntomas del SII en personas sanas mediante cambios en la microbiota intestinal (D)

El cuarto criterio de viabilidad, según se describe en el artículo inicial [6], es uno de los más difíciles de cumplir. Existen muy pocos datos adecuados para los diferentes mecanismos fisiopatológicos candidatos, y esto se aplica también a las alteraciones de la microbiota intestinal como mecanismo. La observación más clara se deriva de la aparición del SII tras el tratamiento de una infección no gastrointestinal con antibióticos sistémicos [10]. Todavía se desconoce la naturaleza de la alteración de la microbiota intestinal tras los antibióticos, así como el grado de similitud con la microbiota intestinal en el SII.

Respuesta al tratamiento dirigido a la composición de la microbiota intestinal (E)

Este apartado es el más estudiado a la hora de evaluar los criterios de viabilidad de una composición alterada de la microbiota intestinal como mecanismo fisiopatológico en el SII. Varios indicios apuntan al efecto terapéutico beneficioso de antibióticos poco absorbibles, claramente dirigidos a la microbiota intestinal [11, 12]. Dos estudios con neomicina y cinco ensayos con rifaximina demostraron la eficacia de estos antibióticos de amplio espectro poco absorbibles en pacientes con SII no estreñidos [11, 14]. Además, un ensayo que evaluó la seguridad y la eficacia de repetir el tratamiento con rifaximina confirmó asimismo la viabilidad de esta terapia ante la reaparición de los síntomas [15].

Los probióticos se definen como preparaciones con microrganismos vivos que aportan un beneficio para la salud del anfitrión cuando se administran en cantidades adecuadas. Varios metanálisis confirmaron la eficacia de los probióticos, como grupo, para mejorar los síntomas del SII [11, 16]. Sin embargo, la heterogeneidad de los diseños y de los criterios de valoración del estudio, así como la relativa escasez de estudios con tipos específicos de probióticos impiden llegar a conclusiones sólidas con respecto a preparaciones individuales. Por el contrario, los prebióticos, sustratos que son utilizados de forma selectiva por los microorganismos del anfitrión y que le aportan un beneficio para la salud, no mostraron eficacia alguna en la mejora de los síntomas del SII, según los metanálisis recientes [11, 17].

Probablemente, el trasplante de microbiota fecal es la forma más directa de actuar sobre la microbiota intestinal para controlar los síntomas del SII [18]. Los estudios realizados hasta la fecha han ofrecido resultados de lo más variables, desde la ausencia de efectos hasta beneficios sintomáticos, pero también el empeoramiento de los síntomas, lo que ha generado conclusiones contradictorias en metanálisis [19, 20]. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que los cambios en la composición de la microbiota intestinal producidos por el TMF se asocian con un beneficio (transitorio) sintomático, y han señalado que la selección del donante es un aspecto decisivo [21, 22].

^{TABLA 1
Resumen del cumplimiento de los criterios de verosimilitud para la microbiota intestinal alterada en el SII.}

Aspectos sin resolver y futuros estudios

En conjunto, los cambios en la composición de la microbiota intestinal parecen cumplir los criterios de viabilidad de relevancia fisiopatológica en el síndrome del intestino irritable [6]. Los hallazgos se resumen en la Figura 2. Sin embargo, hay una clara necesidad de continuar desarrollando los conocimientos y la investigación. Se necesitan más estudios cuantitativos y mejor controlados para caracterizar la microbiota intestinal en el SII y se necesitan testigos que, preferiblemente, deberían incluir también a cohortes grandes de pacientes de atención primaria. Esto permitirá comprender mejor los cambios de la microbiota intestinal en el SII en todos los niveles de atención, y tiene el potencial de confirmar una correlación entre la magnitud de los cambios en la composición de la microbiota intestinal y la gravedad de los síntomas del SII. Además, se necesitarán estudios longitudinales en el SII para seguir determinando la relación temporal entre los cambios en la microbiota intestinal y el patrón y la gravedad de los síntomas a lo largo del tiempo, dentro o fuera del marco de un ensayo de tratamiento.

Sigue siendo necesario realizar ensayos con probióticos de mayor calidad para el SII, con duraciones de tratamiento adecuadas y criterios de valoración validados, similares a los realizados con agentes farmacológicos. Por último, se esperan muchos datos nuevos sobre el uso del TMF en el SII, que potencialmente aclararán las mejores modalidades y la eficacia de esta opción de tratamiento.

^{Figura 2
Relevancia fisiopatológica de los cambios en la microbiota intestinal el síndrome del intestino irritable.
La composición normal de la microbiota refleja el estado de salud, sin síntomas de SII. Procesos agudos, como una gastroenteritis aguda o la toma de antibióticos sistémicos puede alterar la composición de la microbiota del intestino y provocar síntomas de SII. Esto puede corregirse con terapéuticamente utilizando antibióticos no absorbibles, probióticos o trasplante de microbiota fecal.}

Causa importante de ceguera, insuficiencia renal, accidentes cardiovasculares y amputación¹, la diabetes es una enfermedad grave que aparece cuando el páncreas no produce suficiente insulina (diabetes de tipo 1)² o, en la mayoría de los casos, cuando el organismo desarrolla una resistencia a esta hormona (diabetes de tipo 2, DT2)³. Ante el número de casos de diabetes cuadruplicado estos últimos 40 años y que ahora afecta a más de 420 millones de personas en el mundo¹, poderes públicos y organismos internacionales se movilizan para mejorar el acceso a los tratamientos. Desde 1991, el 14 de noviembre se celebra el día mundial para sensibilizar a las poblaciones ante la enfermedad.

Una microbiota específica en caso de DT2…

En este contexto, los investigadores intentan identificar tanto los factores causales como los que son capaces de prevenir la enfermedad. Entre estos factores, se presta cada vez más atención a la microbiota intestinal. Y con razón: su composición se asocia al riesgo de DT2 en varios estudios. En el último, unos investigadores sacaron la artillería pesada y consiguieron reunir a más de 2000 participantes (frente a unos cientos como máximo en los anteriores estudios) con el fin de comparar la microbiota de los pacientes con la de personas no afectadas.

… ya modificada en los estadios precoces

Los resultados son reveladores: se observan menos casos de DT2 en las personas cuya microbiota está diversificada y es rica en ciertas bacterias, capaces de producir un ácido graso de cadena corta particular, el butirato (sidenote: AGCC Los Ácidos Grasos de Cadena Corta son una fuente de energía (combustible) para las células del individuo. Interactúan con el sistema inmunitario y participan en la comunicación entre el intestino y el cerebro. Bibliografia:
Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) , un compuesto con efectos beneficiosos sobre el metabolismo y la actividad de las células, y con propiedades antiinflamatorias. Los investigadores fueron más lejos, puesto que demostraron, por primera vez, que estas personas también se ven menos afectadas por la resistencia a la insulina (sidenote: Resistencia a la insulina La resistencia a la insulina, una respuesta alterada de las células a la acción de la insulina (una hormona que ayuda al cuerpo a utilizar el azúcar para obtener energía), provoca una mala regulación de los niveles de azúcar en sangre. Bibliografia:
Inserm. La résistance à l’insuline, une histoire de communication. 2018. 
Centers for disease control and prevention. Diabetes - Resources and Publications -Glossary  ) , un fenómeno que aparece de forma muy precoz a lo largo del desarrollo de la DT2. ¿Más concretamente? La microbiota ya tiene características específicas en los estadios precoces del desarrollo de la enfermedad.

Estos resultados especialmente esperanzadores aportan nuevos elementos en la comprensión de los factores implicados en el desarrollo de la enfermedad. Mejor todavía, podrían abrir la vía a nuevos tratamientos dirigidos, para pacientes cada vez más numerosos.

Aunque los estudios ya habían registrado asociaciones entre la microbiota intestinal y la diabetes de tipo 2 (DT2), las muestras fueron limitadas y los taxones implicados todavía están sujetos a debate (resultados no siempre reproducibles, falta de potencia, etc.). Por eso, los investigadores iniciaron un estudio amplio, que reunió a 2166 sujetos procedentes de 2 cohortes neerlandesas, sobre las asociaciones entre la composición de la microbiota intestinal —analizada por amplificación y secuenciación del ARN de 16S bacteriano presente en las heces— y la DT2 —casos objetivados por 2 médicos a partir de los criterios de la OMS (glucemia, toma de medicamentos antidiabéticos...).

Aunque transversales (es decir, datos sobre la microbiota y la DT2 recogidos al mismo tiempo), los análisis se ajustaron para numerosos factores de confusión: aporte energético, índice de masa corporal, nivel de educación... Otra fuerza y aspecto innovador del estudio: medir las asociaciones entre la microbiota y la resistencia a la insulina (RI), establecida a partir de la glucemia y la insulinemia en ayunas, un marcador subclínico que indica una etapa precoz de la patogenia de la DT2.

La diversidad de la microbiota, ¿factor protector?

Varios índices que miden la diversidad α (sidenote: Diversidad α Una medida que indica la diversidad de una sola muestra, es decir, el número de especies diferentes presentes en un individuo. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010;4:17-27. https://www.nature.com/articles/ismej200997 ) de la microbiota se asociaban a una menor RI, así como a una prevalencia reducida de DT2. La diversidad β (sidenote: diversidad β Una medida que indica la diversidad de especies entre las muestras, permite evaluar la variabilidad de la diversidad de la microbiota entre los sujetos. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010;4:17-27. https://www.nature.com/articles/ismej20099 ) , por su parte, se asociaba a la RI. Finalmente, la abundancia de 7 taxones —pertenecientes a las familias Christensenellaceae y Ruminococcaceae o al género Marvinbryantia— se asociaban a un riesgo reducido de RI, y la abundancia de otros 5 taxones —familias de Clostridiaceae, Peptostreptococcaceae o géneros Clostridium sensu stricto, Intestinibacter y Romboutsia— a un riesgo menor de DT2.

Taxones productores de butirato que reducen el riesgo de DT2

Estos 12 taxones, 10 de los cuales se asociaron por primera vez a un riesgo reducido de DT2 o de RI, son conocidos por producir butirato, un ácido graso de cadena corta procedente de la degradación de las fibras alimentarias por las bacterias. El aumento de la actividad mitocondrial, la mejora del metabolismo energético y la reducción de la endotoxemia y la inflamación son mecanismos sugeridos para explicar sus efectos. Sin embargo, su papel en el metabolismo de la glucosa y la prevención de la diabetes está por validar mediante estudios ad hoc.

Las asociaciones observadas entre la diversidad de la microbiota y la abundancia de bacterias que producen butirato, por una parte, y el riesgo más bajo de RI y DT2, por otra parte, aportan una nueva perspectiva en el estudio de la etiología, la patogenia y el tratamiento de la DT2.