¿Qué sabemos sobre este tema?

La nutrición enteral exclusiva (NEE) es un tratamiento eficaz de la enfermedad de Crohn con afectación ileal. Permite obtener buenos resultados (cicatrización mucosa en el 80 % de los casos), mejores que los de una corticoterapia. Sin embargo, la principal dificultad radica en la aceptación de recibir, durante al menos 8 semanas, nutrición enteral exclusiva. Esta alimentación puetrarse por sonda nasogástrica o, como en el caso del Modulen IBD®,de adminis por vía oral. El mecanismo de acción de la NEE no está establecido claramente, pero varios estudios sugieren tiene un efecto sobre la modulación de la microbiota intestinal.

¿Cuáles son los principales resultados que aporta este estudio?

El objetivo de este estudio era saber si un régimen alimenticio ordinario (CD-TREAT), es decir, con alimentos habituales tomados por vía oral, pero adaptado para que su composición en nutrientes sea cercana a la de Modulen IBD®, podría ser eficaz para tratar la enfermedad de Crohn. Para ello, se disminuía la proporción de glúcidos y se aumentó la de proteínas; una mezcla multivitamínica permitía obtener aportaciones en micronutrientes similares a los de la NEE.

Se realizó un estudio con grupos cruzados (cross-over) en 25 adultos voluntarios sanos. Durante una semana recibieron ya fuera el régimen CD-TREAT, o bien una NEE y, después de un periodo de reposo, la otra dieta recíprocamente. El régimen CD-TREAT era más fácil de llevar a cabo y producía un mayor efecto de saciedad. La riqueza y la diversidad alfa de la microbiota no se modificaron por estos regímenes. Sin embargo, la abundancia relativa de 58 (49,3 %) y 38 (32,3 %) géneros bacterianos se vio significativamente modificada por la NEE y el CD-TREAT respectivamente, de entre los cuales 28 con la misma tenden cia.. Hay que señalar que se produjeron modificaciones de diferentes metabolitos (algunos ácidos grasos de cadena corta –el acetato, el propionato y el butirato disminuyeron significativamente después de la NEE o del régimen CD-TREAT) así como un aumento del pH de las heces de aproximadamente 1 unidad.

Los experimentos animales se realizaron en 5 grupos de ratas, HLA B27 (inflamatorio) y B7 (no inflamatorio): B27-NEE, B27-CD-TREAT, B27-CONTROL, B7-NEE y B7-CONTROL. NEE y CD-TREAT permitieron reducir la inflamación del íleon (Figura 1A), con disminución de IL-6 en el grupo B27-CD-TREAT respecto del B27- CONTROL (p = 0,036). Tras 4 semanas de intervención, la diversidad bacteriana fue más importante en el ciego (Figura 1B) y en las heces en las ratas B27-CD-TREAT y B27-NEE que en las ratas B27-CONTROL. Estos dos regímenes produjeron variaciones de los niveles de ciertos ácidos grasos de cadena corta en las heces.

Por último, 5 niños con enfermedad de Crohn de ligera a moderada (wPCDAI entre 22,5 y 42,5) recibieron el régimen CD-TREAT durante 8 semanas. Un niño lo abandonó tras 9 días a causa de una exacerbación. Después de 4 semanas, 3 niños (60 %) tuvieron una respuesta clínica (disminución > 17,5 del wPCDAI) y 2 niños (40 %) se encontraban en remisión clínica (wPCDAI < 12,5). Tras 8 semanas, el 80 % de los niños (4/5) respondió clínicamente y el 60 % (3/5) se encontraba en remisión clínica. Por último, el nivel de calprotectina fecal, que era de 1 960 mg/kg de media antes del régimen, disminuyó un 53 y un 55 % respectivamente tras 4 y 8 semanas (Figura 2). El nivel de calprotectina solo se normalizó en un niño.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Este estudio muestra por un lado que este régimen alimenticio se puede llevar a cabo más fácilmente por vía oral y que podría tener efectos similares a los de la NEE de Modulen IBD® en la microbiota intestinal. Por otro lado, este régimen CD-TREAT permite mejorar los síntomas clínicos y disminuir la inflamación intestinal.

¿Qué sabemos sobre este tema?

Los tratamientos antibióticos dañan la microbiota intestinal y aumentan el riesgo de infecciones gastrointestinales. A pesar de que este efecto está reconocido desde hace más de 60 años, la corrección de las alteraciones de la microbiota intestinal inducidas por los antibióticos aun no es una práctica clínica estándar. A los pacientes que han recibido un injerto alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-CMH), se les administran antibióticos sistemáticamente para tratar o reducir el riesgo de infección grave. Existen estudios prospectivos en pacientes que han recibido un alo-CMH que han demostrado que la microbiota intestinal se altera claramente durante el tratamiento, con importantes pérdidas de bacterias anaerobias obligatorias, incluidas especies inmunomoduladoras como las pertenecientes a la clase Clostridia y al filo Bacteroidetes [2]. Las consecuencias clínicas de estas alteraciones también son visibles en un alo- CMH: las perturbaciones de las bacterias anaerobias obligatorias beneficiosas están correlacionadas con las complicaciones que incluyen las infecciones sistémicas por Enterococo Resistente a la Vancomicina (ERV), las infecciones por Clostridium difficile, y la enfermedad del injerto contra el huésped (GVHD) [2, 3]. En su conjunto, los pacientes que pierden la diversidad de su microbiota intestinal en el momento del trasplante de células madre hematopoyéticas tienen niveles más elevados de mortalidad relacionada con el injerto [4].

¿Cuáles son los principales resultados que aporta este estudio?

Los pacientes que reciben un alo-CMH se quedan inmunodeprimidos varios meses después del trasplante, y aunque pacientes inmunodeprimidos, incluidos los tratados con alo-CMH, hayan sido tratados sin efectos secundarios con un TMF heterólogo [5], los autores han considerado que un TMF autólogo sería más seguro, en concreto porque su naturaleza podría minimizar en el paciente el riesgo de exposición a microorganismos potencialmente patógenos aún sin detectar. Los autores han iniciado un ensayo clínico controlado aleatorizado con el objetivo de determinar la viabilidad del auto-TMF para restaurar la microbiota intestinal y para disminuir las complicaciones relacionadas con el alo- CMH. Aquí, presentan un análisis de las modificaciones de la composición de la microbiota intestinal en 25 pacientes aleatorizados en este estudio y de los cuales se recogieron muestras de heces longitudinalmente.

En primer lugar, los autores confirmaron en su grupo de 753 pacientes (con 3 237 muestras fecales recogidas longitudinalmente) que el alo-CMH y los diferentes tratamientos antibióticos asociados, inducían una disminución neta de la diversidad de la microbiota intestinal con un nivel mínimo 5 días después del alo-CMH, una persistencia de las alteraciones durante al menos 6 semanas y una ausencia de recuperación en la mayoría de los pacientes 100 días tras el alo-CMH.

En el marco del estudio aleatorizado, las muestras de heces de los pacientes tomadas antes del alo-CMH se congelaron a -80 ºC y fueron conservados. De una a cinco semanas (13 días de media) después del alo-CMH, en el momento de la administración del injerto (definida por la recuperación de los polinucleares neutrófilos por encima de 500/mm3), se reevaluó a los pacientes, y se tomó otra muestra de heces. Si se observaba una disminución de las bacterias pertenecientes al filo de las Bacteroidetes, se aleatorizaba a los pacientes. Se presenta el resultado de los análisis de la microbiota de los 25 primeros pacientes evaluables (14 del grupo auto- TMF y 11 del grupo control. El auto-TMF se realizaba mediante un lavado único, después de una preparación cólica con polietilenglicol, similar a la preparación que se realiza antes de una colonoscopia. Los autores han demostrado que el auto-TMF permite restaurar no solo la diversidad de la microbiota intestinal, sino también su composición anterior al alo-CMH.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Varios estudios muestran que la microbiota intestinal y sus perturbaciones podrían desempeñar una función en la aparición de las complicaciones infecciosas y no infecciosas habituales durante el alo-CMH. Este primer estudio demuestra que la recogida y conservación de heces del paciente antes de un alo-CMH para readministrarlas una vez administrado el injerto es una estrategia factible y eficaz para la reconstitución de la microbiota. Ahora falta saber si los pacientes que han recibido un auto-TMF tienen un mejor pronóstico frente a estas complicaciones y una mayor tasa de supervivencia global. Si se confirma la eficacia de esta estrategia, también podría considerarse para otras situaciones en las que se esperan perturbaciones importantes de la microbiota, como un tratamiento antibiótico amplio y prolongado u otras quimioterapias anticancerígenas.

La esteatosis hepática no alcohólica (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) es la enfermedad hepática más frecuente en los países occidentales, y afecta al 25 -30% de la población general. La NAFLD es una simple esteatosis hepática sin inflamación o con una inflamación mínima. Puede empeorar y convertirse en esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que se caracteriza por una esteatosis, una inflamación y una fibrosis. La NASH puede desembocar en una cirrosis, que constituye un factor de riesgo para un carcinoma hepatocelular (CHC). La NAFLD asocia obesidad e insulinorresistencia, dos síntomas que caracterizan el síndrome metabólico.

Puri y Sanyal examinaron el papel del microbioma intestinal en la NAFLD [5]. Un aumento de la masa del tejido adiposo asociado a una activación del sistema inmunitario innato provoca una insulinor- resistencia. La alteración de la microbiota y el aumento de la permeabilidad intestinal son el origen de la activación de la respuesta inmunitaria. El microbioma también puede afectar a los órganos extraintestinales por traslocación, señalización neurohumoral a nivel del intestino y por una alteración de los metabolitos y de las sustancias nutricionales absorbidas en el intestino.

Chen y sus colaboradores examinaron el papel de la microbiota intestinal en el metabolismo de los ácidos biliares [6]. La microbiota produce enzimas que, en los intestinos, transforman los ácidos biliares primarios (sintetizados y conjugados en el hígado) en ácidos biliares secundarios. Una disbiosis puede provocar una disminución de la síntesis de ácidos biliares secundarios que a su vez reduce la activación de receptores nucleares como el FXR (farnesoid X receptor), el PXR (pregnane X receptor), el TGR5 (Takeda G-proteincoupled bile acid protein 5) y el receptor de la vitamina D. Estos receptores desempeñan funciones importantes en la regulación de la energía y es posible que su mal funcionamiento desempeñe un papel en la patogénesis de la NAFLD.

La disbiosis conduce al aumento de la actividad de las hidrolasas biliares, conlleva un aumento de la desconjugación de los ácidos biliares primarios, y está asociada a una perturbación del metabolismo de los lípidos y del colesterol, a un aumento de peso y a una perturbación de la señalización [6].

La microbiota intestinal se modifica en caso de NAFLD, pero no encontramos un perfil uniforme [6]. Ciertas bacterias (C. leptum por ejemplo) que transforman los ácidos biliares primarios disminuyen en las heces de los pacientes afectados por NAFLD. Una disminución del FXR aumenta la síntesis de los ácidos biliares primarios, la gluconeogénesis, y la síntesis de los triglicéridos y de las lipoproteínas de muy baja densidad. Por consiguiente, la disminución del FXR y la de la TGR5 podrían estar implicadas en la patogenia de la NAFLD. La modulación de la microbiota intestinal podría ser una opción terapéutica para la NAFLD. Los probióticos podrían ajustar la totalidad de la reserva de ácidos biliares en lugar de los receptores nucleares individuales [6].

Se ha utilizado una variedad de definiciones, de evaluaciones histológicas, de métodos y diferentes enfoques bioinformáticos en los estudios sobre el micro- bioma intestinal en la NAFLD. Por consiguiente, es difícil extraer conclusiones generalizables de las modificaciones de la microbiota en la patogenia de la NAFLD [5]. Los mecanismos que vinculan las modificaciones de la microbiota a la patogenia de la NAFLD son una mayor extracción de energía en el intestino y el aumento de la absorción hepática de los ácidos gra- sos libres, la alteración de la función de la barrera intestinal y la endotoxemia acompañada de una inflamación, la alteración del metabolismo de los ácidos biliares y de la colina.

Loman et al. analizaron el impacto del tratamiento por pre- y probióticos en la NAFLD [7]. Identificaron 25 estudios que respondían a los criterios PICOS*: 9 evaluaron tratamientos prebióticos, 11 tratamientos probióticos y 7 tratamientos simbióticos. Estos tratamientos redujeron significativamente el índice de masa corporal (IMC), las transaminasas hepá- ticas y la ν-glutamil-transferasa, así como los índices de colesterol y de triglicéridos. El efecto de los pro y prebióticos fue similar en el IMC, las enzimas hepáticas y el colesterol de alta densidad. Las principales debilidades de estos estudios eran la falta de análisis sobre la microbiota intestinal, la heterogeneidad de los tratamientos y su corta duración. Sin embargo, el presente metanálisis era el primero en referir modificaciones simultáneas inducidas por un tratamiento modulador de la microbiota en el peso, el metabolismo de los lípidos y la inflamación en la NAFLD.

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), unos de los medicamentos más frecuentes a pesar de que para cerca de la mitad de las prescripciones hay una utilización sin base científica suficiente, desempeñan una función principal en el tratamiento de la úlcera gastroduodenal y del reflujo gastroesofágico. Inhiben la secreción ácida de las células parietales gástricas. Una hipoclorhidria inducida por IBP puede aumentar el riesgo de infecciones.

Mishiro et al. estudiaron el impacto de la administración diaria de 20 mg de esomeprazol durante 1 mes sobre la microbiota salivar, periodontal y fecal en 10 voluntarios sanos [1]. La microbiota del colon contenía el mayor número de especies. Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria y Proteobacteria eran los filos más abundantes en las heces, mientras que Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroidetes y Fusobacteria eran los más abundantes en la saliva y el líquido de la bolsa periodontal. El IBP dio lugar a una reducción significativa de la diversidad de la microbiota salivar. Había más Streptococcus, que se encuentran principalmente en la parte superior del tracto gastrointestinal, en las heces así como en la saliva y el líquido de bolsa parodontal después del tratamiento [1].

Stark et al. realizaron un estudio retrospectivo en 333 353 niños americanos [2]. Las prescripciones de IBP estaban asociadas a la obesidad. Cada clase de antibióticos adicional aumentaba el riesgo de obesidad, y cada prescripción adicional de 30 días de antiácidos reforzaba su vínculo con la obesidad.

Mailhe et al. examinaron la composición de la microbiota intestinal de 6 pacientes que se habían sometido a una gastroscopia y a una colonoscopia [3]. Se extrajeron muestras a nivel del estómago, del duodeno, del íleon y del colon. Se realizaron análisis por culturómica utilizando la espectrometría de masa MALDI-TOF (matrix assisted laser desorption ionisation-time of flight) y la secuenciación de la región V3-V4 del ARNr 16S. En total, se observaron 368 especies bacterianas (de entre las cuales 37 nuevas): 110 en el estómago, 106 en el duodeno y 235 en el colon descendente. La parte superior del intestino contenía menos especies anaerobias y una microbiota menos rica que la parte inferior. Tres pacientes estaban en tratamiento crónico con IBP; su pH gástrico y su diversidad bacteriana eran más elevados que en los pacientes que no utilizaban IBP. Unos investigadores de Cleveland estudiaron el impacto de los IBP en la microbiota intestinal [4]. La principal consecuencia del tratamiento por IBP es el aumento del pH gástrico. Este tratamiento puede conducir a una colonización gástrica excesiva por Streptococcus, que puede acarrear síntomas dispépticos. El riesgo de proliferación bacteriana del intestino delgado (PBID) aumenta solo moderadamente durante este tratamiento [4]. Los IBP y los antibióticos aumentan el riesgo de infección por Clostridium difficile. El tratamiento por IBP también puede aumentar el riesgo de peritonitis bacteriana espontánea en la cirrosis hepática. Se ha establecido una asociación estadística entre la utilización de IBP y la incidencia de infecciones por Salmonella y Campylobacter.

Los IBP provocan disbiosis. Los estudios observacionales que muestran asociaciones entre IBP y efectos indeseables no demuestran sistemáticamente una relación de causalidad. Los usuarios de IBP están enfermos más a menudo que quienes no los usan, lo que podría explicar en parte el aumento de efectos indeseables. En cualquier caso, los IBP deben utilizarse únicamente para indicaciones basadas en evidencias científicas, con las dosis mínimas eficaces, y deben dejarse una vez obtenida la respuesta terapéutica.

La microbiota: nuevo elemento para la comprensión de las enfermedades metabólicas

Como la mayoría de países africanos, los países del Magreb sufren una triple transición: demográfica, epidemiológica y nutricional. En 2018, de forma similar a los países desarrollados, se produjeron más muertes por enfermedades no transmisibles (75%) que por enfermedades infecciosas. El sobrepeso, la obesidad, la diabetes o la hipertensión arterial su- ponen actualmente una problemática de salud pública; su prevalencia sobrepasa el 50%, el 20%, el 10% y el 30% respectivamente. Los enfoques clásicos para su manejo han resultado estar limitados por culpa de numerosos determinantes implicados.

A pesar de que los primeros trabajos sobre la microbiota intestinal se publicaron en los años 60, no ha sido hasta hace una quincena de años que han aparecido nuevos estudios recordando la función que esta desempeña en el mantenimiento de un estado inflamatorio crónico, en la insulinoresistencia o incluso en materia de obesidad, todo ello a través de diferentes mecanismos [1]. Es posible que fenómenos de endotoxemia metabólica y de translocación bacteriana estén involucrados, y que estos estén causados por el paso de lipopolisacáridos (LPS) a la circulación general.

Ya se trate de diabetes, de obesidad o incluso de síndrome metabólico, la cantidad, la calidad y la diversidad de la microbiota (en particular de los filos Firmicutes, Bacteroidetes y Actinobacteria) podrían explicar un proceso en cascada que conduce al aumento de la permeabilidad intestinal (leaky gut), la movilización de las células proinflamatorias y la inducción de transportadores celulares específicos. Incluso es posible que los microorganismos intestinales desempeñen un papel de educador inmunitario con LPS bacterianos, que podrían ser tolerados según los casos. Los trastornos metabólicos, inducidos por un régimen rico en grasas por ejemplo, se podrían evitar mediante la inhibición del receptor al LPS (CD14/ Toll-like receptor 4 – TLR-4).

Comunicación entre bacterias y células huésped: impacto sobre el metabolismo

Cuando se someten a un régimen rico en lípidos y pobre en fibras, las bacterias que forman la microbiota intestinal, sufren modificaciones en la superficie (LPS) que inducen reacciones inmunitarias e inflamatorias locales. Este proceso aumenta la permeabilidad intestinal, con translocación de componentes inflamatorios hacia la circulación sanguínea [2]. Algunos estudios recientes destacan la importancia de los lípidos alimenticios en la disbiosis y en la endotoxemia de la microbiota bucal, en primer lugar. De hecho, parece ser que el proceso se inicia a través de una glicoproteína CD36 (relacionada con un aumento de la sensibilidad al sabor a grasa) para luego reforzarse en la microbiota de las papilas gustativas (ricas en estreptococos), creando así un proceso inflamatorio local idéntico al observado en la pared intestinal. Además, la textura, el tipo de grasa –saturada o poliinsaturada–, así como la implicación de las sales biliares se perfilan también como factores que pueden explicar los trastornos metabólicos y el riesgo obesogénico.

El papel de ciertos filos de bacterias como Firmicutes, Bacteroidetes y Actinobacteria, en la endotoxemia metabólica ha queda- do suficientemente demostrado, tanto en estudios en ratones axénicos como en humanos. De hecho, la administración de una dieta hiperlipídica en ratones aumenta la concentración de LPS circulantes, que originan alteraciones metabólicas relacionadas con la obesidad, y el análisis de la microbiota intestinal revela una disminución significativa del número de Bifidobacterium spp. y de las bacterias intestinales asociadas a los Bacteroides. Por otro lado, se ha observado una aso- ciación negativa entre la endotoxemia y el número de bifidobacterias, ya que estas últimas pueden reducir la concentración de LPS y mejorar la función de la barrera intestinal [3-5]; al igual que la integridad de la barrera intestinal, que es crucial para evitar el paso de componentes bacterianos provenientes de la luz intestinal hacia la circulación sanguínea y los tejidos del huésped.

¿Qué impacto tiene en el manejo de las enfermedades metabólicas?

A día de hoy, el reto reside principalmente en la identificación de bacterias específicas, para ofrecer a los clínicos herra- mientas de prevención o de manejo de pacientes con riesgo metabólico, o que ya sufran una patología metabólica [6-7]. La restauración del equilibrio del ecosistema intestinal o el reequilibrado de la microbiota son un desafío para los pacientes que presentan una disbiosis intestinal, disbiosis determinada por la epigenética, el entorno, la alimentación, el modo de vida, los antecedentes de tratamiento antibiótico y el estado de salud de la persona.

Así, los filos Firmicutes y Bacteroidetes, que representan la mayoría de nuestra microbiota intestinal, tienen un impacto en el riesgo de enfermedades metabólicas según su importancia. Además, recientemente se han realizado estudios en laboratorio sobre bacterias específicas asociadas al metabolismo energético y glucídico. Parecen haber demostrado, por ejemplo, que Akkermansia muciniphila, incluso pasteurizada, mejora la función de la barrera intestinal y el grosor de la capa de moco, actuando de esta forma sobre la insulinoresistencia y sobre la obesidad. Su sensibilidad al oxígeno sigue siendo un elemento que limita su cultivo actualmente, así como el estudio de su rol en humanos.

Otras bacterias intestinales, como Faecalibacterium prausnitzii, desempeñan una función beneficiosa y permiten considerar estrategias terapéuticas basadas en la utilización de probióticos específicos. A esto hay que añadir otros elementos como las interacciones entre anfitrión, microbiota y cerebro, donde los conceptos de corteza gustativa, de circuito del placer y de agentes microbianos mediadores de la obesidad adquieren una importancia particular. Los fracasos relativamente importantes en el manejo de la obesidad podrían encontrar una explicación potencial en el hecho de que los enfoques no integraban una gestión óptima de los estados dinámicos que sufre la microbiota intestinal a lo largo del tiempo.

Así pues, el reto actual consistiría en comprender mejor los factores “microbióticos obesógenos o diabetógenos” para adaptar la posible importancia futura de un plan nutricional pobre en grasas y en carbohidratos, una actividad física adaptada, suplementación en probióticos y prebióticos, y el uso de trasplantes fecales. Se deben precisar estos roles con una perspectiva de complementariedad entre estos factores y con una lógica de enfoque preventivo, pero también terapéuticamente integrado [8].

Los estudios de cohortes con sujetos suficientes deberían permitir confirmar la importancia determinante de la microbiota intestinal y oral en la génesis de los estados inflamatorios transitorios o crónicos que son el origen de los trastornos metabólicos, y probablemente de otros estados patológicos como cánceres o ciertos trastornos psiquiátricos.

El donante ideal

Incluso aunque a día de hoy nadie sabe verdaderamente cómo definir con pre- cisión una microbiota intestinal “normal” (“eubiosis”), sabemos que una gran diversidad microbiana y una riqueza genética tienen una importancia capital en el equilibrio huésped-microbiota. El donante ideal debe seleccionarse por consiguiente según su riqueza bacteriana. Marie Joossen (Lovaina, Bélgica) propuso un marcador para esta característica, y señaló que la presencia de Blastocystis hominis estaba correlacionada con una mayor riqueza microbiana [1]. Esta observación –si otros la confirman– podría cambiar nuestra práctica, que consiste actualmente en separar los portadores de esta especie comensal de los donantes potenciales. El enriquecimiento de la microbiota del donante con prebióticos o la utilización de múltiples donantes también podrían (en teoría) garantizar una mayor diversidad inicial de las heces que hay que trasplantar. Este fenómeno también ha sido observado por Karakan et al. (Ankara, Turquía), quienes realizaron un estudio abierto en la rectocolitis hemorrágica con una tasa global de respuesta completa del 32%, particularmente influida por una importante diversidad bacteriana en la materia fecal analizada.

El nuevo oro negro

El respeto estricto de las recomendaciones actuales en materia de selección de donantes de materia fecal obliga a rechazar a la mayoría de los donantes. Terveer et al. (Leiden, Países Bajos) informan que solo conviene in fine el 3,5% de los donantes potenciales [2]. Las principales razones de rechazo son las siguientes: edad superior a 50 años, IMC elevado y portador de gérmenes no patógenos (Blastocystis hominis, Dientamoeba fragilis) y de organismos multirresistentes (OMR) [2].

Clostridium Difficile 

La principal indicación del trasplante de microbiota fecal sigue siendo la infección recurrente por Clostridium difficile. En una serie retrospectiva de 282 pacientes afectados por una infección por C. difficile, Ianiro et al. (Roma, Italia) compararon un tratamiento antibiótico con el trasplante fecal; observaron que el trasplante conllevaba un acortamiento significativo de la duración de hospitalización y una disminución significativa de la mortalidad, en particular causada por septicemia.

Antonio Gasbarrini (Roma, Italia) considera que ha llegado el momento de promover el trasplante de microbiota fecal como tratamiento de primera elección en la infección por C. difficile.

Ampliar el alcance del tmf

A. Gasbarrini propuso una revisión interesante de las indicaciones prometedoras del trasplante de microbiota fecal. Se ha demostrado que los trasplantes fecales restauran más la microbiota humana que los probióticos tras una disbiosis inducida por antibióticos en humanos. Se ha hecho la misma observación después de una disbiosis inducida por quimioterapia y antibióticos en el marco de un injerto de células madre hematopoyéticas y en pacientes afectados por cirrosis hepática. Los modelos con ratones muestran incluso una restauración de la función inmunitaria y de la integridad intestinal tras un daño intestinal inducido por quimioterapia. Por ello, A. Gasbarrini aboga por una conservación preventiva de las heces en previsión de un trasplante autólogo de microbiota fecal posterior, por ejemplo después de una antibioterapia o de un injerto de médula ósea. Hay que esperar a obtener pruebas in vivo en el marco de estudios clínicos antes de poder aplicar esta estrategia, que perfectamente podría ver la luz en el futuro. Sea como fuere, pa- rece bastante lógico que la recogida de las propias heces del paciente con vistas a un trasplante autólogo posterior sea el camino a seguir.

Rectocolitis hemorrágica

En tres de cuatro estudios aleatorizados y controlados publicados, el trasplante de microbiota fecal fue superior al placebo en pacientes afectados por rectocolitis hemorrágica (RCH) refractaria [3]. Sin embargo, el porcentaje medio de remisión observado en estos estudios fue solamente del 25 al 30%, y Rainer et al. (Graz, Austria) presentaron un estudio con porcentajes similares de remisión completa, demostrando la ausencia de valor añadido de la administración de heces frescas en estos pacientes. Sin embargo, hasta el momento no existía ningún protocolo estandarizado de trasplante fecal en la RCH. Unos porcentajes de remisión del 30% parecen bajos, pero hay que ver las cosas con perspectiva: es el mismo porcentaje de remisión que se obtiene con biomedicamentos, más costosos y ampliamente utilizados [...]. La importancia de la microbiota cólica en la RCH ha sido demostrada por Herrera-de Guise et al. (Barcelona, España), quienes han mostrado que los pacientes en remisión estable prolongada (desde hace más de 5 años) presentan una abundancia de Akkermansia muciniphila y Faecalibacterium prausnitzii similar a la observada en los pacientes control sanos. Estos au- tores también sugieren que deberíamos reflexionar sobre un cambio de paradigma en el tratamiento de la RCH: nuestro objetivo terapéutico quizás ya no debería ser la inmunosupresión, sino la búsqueda de un equilibrio de la microbiota.

Síndrome del intestino irritable

El síndrome del intestino irritable (SII) seguramente es la enfermedad para la cual las expectativas de curación por tras- plante fecal son más elevadas, tanto por parte de los pacientes como de los profesionales de la salud. Sin embargo, los resultados contradictorios de varios estudios aleatorizados y controlados [4, 5] no apuntan actualmente en la dirección de un uso generalizado de este tratamiento para el SII. La disbiosis intestinal está presente en el SII pero no parece haber una relación de causalidad clara entre estas modificaciones microbianas y los síntomas. Halkjaer et al. (Copenhague, Dina- marca) realizaron un estudio aleatorizado y controlado en 52 pacientes adultos; se observó un aumento de la biodiversidad (comparable a la de los donantes) en los pacientes del grupo de tratamiento activo [5]. Desgraciadamente, el grupo placebo obtuvo un resultado significativamente mejor a los 3 y 6 meses que el que recibió cápsulas fecales [5]. En una pequeña población de 16 pacientes afectados por el SII, Holster et al. (Orebro, Suecia) no pudieron demostrar la eficacia del trasplante fecal frente al placebo. Además, estudiaron la sensibilidad rectal por barostato y no demostraron ninguna diferencia entre los grupos activo y control, por lo que concluyeron que la modificación de la microbiota no contribuye a una hipersensibilidad visceral en el SII.

Cápsulas de bacterias

IIaniro et al. realizaron con éxito un estudio abierto en la infección por C. difficile con una suspensión de microbiota sintética (solamente 10 pacientes). Khanna et al. (Rochester, Estados Unidos) también demostraron la eficacia de un producto restaurador de la microbiota administrado por vía oral, liofilizado y no congelado (RBX7455) en la prevención de la infección recurrente por C. difficile en un estudio abierto de fase I. Estos resultados son prometedores y deben ser confirmados en ensayos aleatorizados a gran escala.

Explique el trasplante fecal a sus pacientes con este contenido específico: 

¿Qué sabemos sobre este tema?

Desde el nacimiento, hay ciertos factores que influyen en la aparición posterior de una obesidad. La lactancia materna tiene un efecto protector, en parte gracias a un contenido más bajo en proteínas. También se debe tener en cuenta la microbiota intestinal (MI), porque influye en la absorción y en el metabolismo energético. La MI se constituye durante los 2-3 primeros años de vida, y el modo de alimentación del recién nacido (lactancia materna frente a leche maternizada artificial) es uno de los factores principales de modulación de la MI. En adultos obesos, la diversidad de la MI disminuye y la proporción Firmicutes/ Bacteroidetes aumenta.

¿Cuáles son los principales resultados que aporta este estudio?

Este estudio se basa en los datos de la cohorte de recién nacidos denominada CHILD (Canadian Healthy Infant Longitudinal Development); se incluyeron 1087 niños de esta cohorte con análisis de la microbiota fecal a los 3-4 meses (n = 996),oalos12meses(n=821)yaestas 2 edades (n = 730). Las madres rellenaron cuestionarios sobre las formas de alimentación a los 3 y 6 meses, lo que permitió distinguir diferentes grupos en función de la lactancia materna (Tabla 1). El índice de parto vaginal era del 74,2%; el 39,8% de las madres tenía sobrepeso u obesidad. El índice de lactancia exclusiva era del 53,8% a los 3meses y del 17,6% a los 6 meses.

A los 3 meses, la lactancia exclusiva protegía del riesgo de sobrepeso (definido por una relación peso medido/peso esperado para la altura > 85a percentil) a los 12 meses respecto de la toma exclusiva de leche maternizada: un 19,2% frente a un 33,3%, sin efecto significativo del ajuste (Tabla 1). A los 6 meses, la toma de leche de maternizada como complemento de la lactancia aumentaba este riesgo de sobrepeso a los 12 meses, lo cual no ocurría en el caso de los alimentos sólidos. Por último, una lactancia prolongada tenía un efecto protector.

Como se esperaba, a los 3-4 meses se encuentra una riqueza y una diversidad de la MI diferentes en función de la alimenta- ción de los lactantes; existe una estructura significativamente diferente de la MI entre los lactantes alimentados con lactancia exclusiva y los grupos de lactantes no amamantados (F i g u r a 1 ). Al aumentar la lactancia exclusiva, los autores encontraron una abundancia relativa aumentada de Bifidobacteriaceae y de Enterobacteriaceae y una disminución de Lachnospiraceae, Veillonellaceae y Ruminococcaceae.

La MI a los 12 meses era más homogénea, pero seguía habiendo diferencias en función de la forma de alimentación a los 6 meses: la riqueza era mayor en los lactantes que recibían, al menos en parte, leche maternizada; la abundancia relativa de Actinobacteria y de Proteobacteria era más elevada en el grupo de lactancia exclu- siva y más baja en el grupo de no lactancia.

El sobrepeso o el riesgo de sobrepeso a los 12 meses aumentaba si la MI había sido más rica a los 3-4 meses, en concreto en Lachnospiraceae con una abundancia relativa media del 5,9% (sobrepeso), del 4,7% (riesgo de sobrepeso) y del 1,9% (peso normal) (p = 0,01) (Figura 2).

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Este estudio demuestra por un lado el beneficio de la lactancia materna sobre el sobrepeso al año de edad y, por otro lado, que este beneficio está vinculado a una modulación de la MI.

Además, es importante promover una lactancia materna exclusiva desde el nacimiento, limitando la suplementación con leche maternizada artificial durante la maternidad. Por último, este beneficio aumenta con una lactancia materna prolongada. La introducción de alimentos sólidos no tiene impacto negativo mientras que la toma complementaria de leche maternizada para lactantes sí lo tiene.

¿Qué sabemos sobre este tema?

La microbiota intestinal humana forma un ecosistema complejo y equilibrado. Las perturbaciones de este ecosistema pueden desempeñar un papel en la aparición de infecciones, de obesidad, de diabetes y de patologías inflamatorias y neurológicas. Se estima que se puede atribuir a los antibióticos un aumento de la esperanza de vida de 2 a 10 años. Sin embargo, la exposición precoz a los antibióticos también ha sido asociada a efectos metabólicos, inflamatorios y neurológicos nocivos, tanto en modelos con animales como en humanos. Cuando las comunidades microbianas se exponen a antibióticos, reaccionan no solo modificando su composición, sino también evolucionando, optimizando y difundiendo los genes de resistencia a los antibióticos (GRA), formando colectivamente el resistoma [2]. La microbiota intestinal humana se considera un reservorio para los GRA, donde sus miembros intercambian estos genes, y propagan así la resistencia [3]. El desarrollo y la difusión de la resistencia microbiana a los antibióticos es un grave problema de salud pública. Solo algunos estudios han estudiado los efectos de antibióticos particulares en los ecosistemas intestinales frente a los resistomas asociados. Varios estudios previos han demostrado que la administración de antibióticos inducía a una disminución de la diversidad y a un aumento de la transferencia de GRA [4, 5]. Sin embargo, aún no se han estudiado los efectos de una combinación de antibióticos sobre la microbiota y la función de los GRA en la persistencia microbiana intestinal. En el presente estudio, 12 hombres con buena salud (de entre 18 y 40 años de edad) recibieron un cóctel de antibióticos de último recurso (vancomicina, gentamicina y meropenem), y los autores estudiaron los efectos sobre la microbiota intestinal utilizando un enfoque por secuenciación shotgun sobre muestras fecales extraídas previamente y en cuatro momentos diferentes durante un periodo de seis meses después del tratamiento.

¿Cuáles son los principales resultados que aporta este estudio?

En D4, poco después de la intervención, la riqueza y la diversidad de la microbiota se habían reducido considerablemente respecto a D0. Sin embargo, a pesar del muy amplio espectro del tratamiento antibiótico utilizado, seguía habiendo numerosas especies detectables en D4 (Figura 1a). Desde D8, la diversidad (medida por el índice de Shannon) había aumentado considerablemente, sugiriendo que los microrganismos supervivientes habían comenzado a regenerarse (Figura 1b). La diversidad había regresado casi completamente al estado inicial a los 6 meses, pero no así la riqueza, lo que sugería que ciertas cepas habían sido eliminadas de manera definitiva (o por lo menos de forma prolongada).

Entre los cambios precoces observados, había un enriquecimiento de comensales habitualmente subdominantes como Escherichia coli, Veillonella spp., Klebsiella spp., Enterococcus faecalis y Fusobacterium nucleatum y una mayor disminución de bacterias productoras de butirato como Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia hominis, Anaerostipes hadrus, Coprococcus spp. y Eubacterium spp. Estas alteraciones de composición ya no eran significativas a partir de D42.

Los autores investigaron a continuación la función de los GRA en la evolución de la microbiota de los sujetos analizados. En concreto, observaron que las especies metagenómicas portadoras de β-lac- tamasas tenían posibilidades de supervivencia significativamente más elevadas (OR = 1,64 [1,24-2,17]) en D8. Por otro lado, las especies metagenómicas no detectadas en D0 tenían más posibilidades de colonización de novo en un punto posterior si eran portadoras de GRA frente a una de las tres clases utilizadas.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Estos resultados demuestran que la microbiota intestinal de jóvenes adultos con buena salud es resistente tras cuatro días de tratamiento antibiótico de amplio espectro, con una recuperación de la mayor parte de las comunidades bacterianas en aproximadamente 6 meses. La recuperación individual de las especies está modulada por la presencia de GRA. Son necesarios otros estudios para evaluar, por un lado, el efecto de perturbaciones repetitivas y/o en periodos más prolongados y, por otro, si estos resultados también son válidos en niños, que tiene una microbiota y un sistema inmunitario inmaduros. Es posible que la utilización repetitiva de antibióticos durante periodos prolongados seleccione bacterias portadoras de GRA en detrimento de otras bacterias comensales, con efectos prolongados o permanentes sobre la microbiota. En ese sentido, se podrían plantear intervenciones correctivas consistentes en una aportación exógena de microrganismos. Por tanto, los efectos de los antibióticos sobre la microbiota son importantes y su uso debe estar justificado.

La enfermedad celíaca es una reacción inflamatoria autoinmune frecuente, que se manifiesta en personas genéticamente predispuestas, tras un consumo de gluten (Figure 1). La lesión característica es la destrucción de las vellosidades de la mucosa del intestino delgado (enteropatía). Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son variadas, e incluyen síntomas intestinales y extraintestinales. La EC es la única enfermedad autoinmune en la que se ha identificado el antígeno desencadenante (el gluten). Se conocen bien los mecanismos que explican el riesgo genético HLA y las etapas provocadas por el factor alimenticio que conducen al desarrollo de linfocitos T proinflamatorios específicos del gluten y de autoanticuerpos (Figure 2). En cambio, se desconoce por qué la prevalencia de la enfermedad ha aumentado rápidamente en los últimos años y por qué la EC solo se desarrolla en una fracción de personas genéticamente predispuestas, lo que hace pensar en una implicación de otros factores genéticos o medioambientales en la activación de la cascada inflamatoria. El papel de los factores microbianos en el desarrollo de la enfermedad celíaca ha sido objeto de un interés creciente [1]. En esta revisión, nos concentramos en las alteraciones bacterianas y queremos determinar su función en los mecanismos patológicos, así como la manera en que podrían llegar a ser objetivos terapéuticos potenciales.

Correlación entre disbiosis y enfermedad celíaca: lecciones de los estudios clínicos

Uno de los primeros estudios que sugirió una contribución microbiana en la EC describía la presencia de bacterias en forma de bastoncillo en las biopsias duodenales de niños nacidos durante una “epidemia” de EC en Suecia. Estas bacterias no se observaron en los niños no afectados ni en los nacidos después de la epidemia. Por ello, se pensó que su presencia podría haber contribuido al aumento de la incidencia de la enfermedad observada en Suecia [2]. Sin embargo, a día de hoy todavía se ignoran los mecanismos que sustentan esta asociación.

Un cierto número de estudios publicados desde entonces ha analizado la composición de la microbiota presente en el colon y en el intestino delgado en pacientes afectados por EC, en comparación con pacientes control sanos. Se han evidenciado algunas características relativamente constantes en los diferentes estudios realizados: aumento de las proporciones de Bacteroides y de miembros del filo de Proteobacteria, y disminución de Lactobacillus y de Bifidobacteria en los pacientes celíacos respecto de los sanos [1]. En pacientes que sufrían síntomas persistentes a pesar de una dieta sin gluten- también se ha hallado una mayor abundancia de Proteobacteria [3]. Más recientemente, se ha demostrado que la composición de la microbiota de niños que presentan un riesgo genético elevado de desarrollar la enfermedad es diferente de la de niños que presentan un riesgo genético bajo [4-6]. Por último, se ha sugerido que los niños con riesgo que desarrollaron la EC tenían una diversidad microbiana inicial más importante pero que no aumentó con la edad, lo que indicaría una “maduración prematura” de la microbiota intestinal [7]. 

Los resultados permiten su la microbiota podrían predisponer a la enfermedad, pero se necesitan estudios más amplios, con muestras más importantes, para confirmar estas observaciones. Sin embargo, no se ha establecido ninguna “firma microbiana” celíaca. Las diferencias en cuanto a la localización de las poblaciones de estudio, al estado de los sujetos sanos control, al origen de las muestras (heces, o bien, intestino delgado) y a la metodología, podrían haber contribuido a las divergencias constatadas entre los estudios. Asimismo, se han constatado observaciones contradictorias en cuanto a las asociaciones entre los eventos que podrían alterar el desarrollo de la microbiota y el desarrollo de la EC. Mientras que los primeros estudios sugerían que la utilización de antibióticos y el parto por cesárea podían aumentar el riesgo de EC, estudios clínicos más recientes realizados a mayor escala no han confirmado estas asociaciones [8]. El seguimiento a largo plazo de niños con riesgo podría permitir comprender mejor los factores susceptibles de contribuir al desencadenamiento de la enfermedad. A pesar de la ausencia de un elemento que permita establecer un vínculo de causalidad, estas asociaciones clínicas han estimulado el estudio de los mecanismos fundamentales implicados en sistemas reduccionistas y modelos animales.

Mecanismos microbiota - enfermedad celíaca: ¿qué dicen las investigaciones?

Para comprender mejor cómo pueden estar implicadas las bacterias en la patogenia o el desarrollo de la EC, hay que  estudiar la función de la comunidad microbiana en pacientes afectados por EC y compararla con la de personas sanas. El aislamiento de bacterias provenientes del intestino delgado humano permite una traducción en modelos reduccionistas. Por ejemplo, las cepas de Enterobacteriaceae aisladas en pacientes celíacos eran más virulentas que las aisladas en los sujetos sanos [9]. Además, las cepas de Escherichia coli aisladas en niños celíacos tenían una mayor capacidad proinflamatoria in vitro que las cepas de Bifidobacterium aisladas en niños sanos [10]. La introducción de una microbiota de origen humano en ratones axénicos* permite una comparación in vivo de los fenotipos inducidos. Además, estos ratones pueden expresar las características del sistema inmunitario humano (expresión de la clase II del CMH, por ejemplo) que son esenciales para el desarrollo de la enfermedad celíaca. Ratones transgénicos que expresaban HLA-DQ8, el gen del riesgo celíaco en el hombre, estaban protegidos de la patología inducida por el gluten cuando eran colonizados mínimamente con una microbiota desprovista de agentes patógenos o de bacterias oportunistas. Sin embargo, si se añadía una cepa adherente de E. coli aislada en el intestino celíaco, a las bacterias protectoras, los ratones desarrollaban la patología inducida por el gluten. De manera similar, el tratamiento antibiótico por vancomicina en ratones que tenían una microbiota propia diversificada provocaba un aumento de Proteobacteria, en concreto de E. coli, y una exacerbación de la patología inducida por el gluten [11].

Recientes trabajos traslacionales reali- zados en ratones han reiterado la obser- vación según la cual las bacterias son ca- paces de degradar el gluten (Figure 3). Este estudio se ha realizado con ratones gnotobióticos colonizados con agentes patógenos oportunistas, como Pseudomo- nas aeruginosa, o con comensales, como Lactobacillus. Los autores han mostra- do que hay diferentes bacterias que pue- den degradar el gluten in vivo, pero que los fragmentos proteicos que producen son distintos. Este estudio también ha de- mostrado que las enzimas derivadas de P. aeruginosa, aislada en un paciente celíaco, podían degradar el gluten. Este proceso de digestión ha producido frag- mentos de gluten que han estimulado una respuesta inmunitaria inflamatoria en las células aisladas en pacientes afectados por la EC, y que tenían más capacidad de superar la barrera del intestino delgado, lugar donde se da la interacción con las células inmunitarias. Varios péptidos gene- rados por la digestión de P. aeruginosa y posteriormente digeridos con lactobacilos, aislados en un individuo sano, y que consti- tuían un elemento principal del microbioma sano, ya no inducían respuestas inmunita- rias inflamatorias in vitro. Este estudio ha puesto de relieve que los agentes patóge- nos oportunistas, pero también los comen- sales, pueden modificar el repertorio y las propiedades inmunitarias de los péptidos del gluten en el intestino, impactando así en la predisposición a la enfermedad [12].

¿Se pueden utilizar microorganismos para tratar o prevenir la enfermedad celíaca?

Un diagnóstico de EC implica evitar de forma estricta y de por vida cualquier alimento que contenga gluten porque una exposición a cantidades, incluso bajas, puede desencadenar toda una variedad de síntomas y una enteropatía en las personas afectadas. El gluten es omnipresente en los alimentos transformados, de ahí la dificultad de un cumplimiento estricto y el desarrollo de investigaciones con el objetivo de encontrar tratamientos alterna- tivos o adyuvantes. Dada la función clave de los microorganismos en la regulación de la inmunidad y de la asociación entre EC y alteración de la composición y de la función de la microbiota, se ha puesto a prueba el potencial terapéutico de los dife- rentes probióticos. Se probó una cepa de Bifidobacterium longum, que previamente había demostrado efectos antinflamatorios in vitro [10-13], en niños que seguían un régimen sin gluten en el marco de un es- tudio controlado frente a placebo a doble ciego.

La administración del probiótico produjo modificaciones inmunitarias, así como concentraciones más bajas de bac- terias potencialmente nocivas (B. fragilis). Sin embargo, no se observó ninguna modificación de los síntomas en niños que recibieron el probiótico respecto a los que recibieron el placebo [14]. Como el probiótico se administró con la dieta sin gluten, es difícil hacer la distinción entre los efectos inducidos por la restricción alimentaria y los provocados por el probiótico. Otros dos estudios analizaron los efectos de una cepa de Bifidobacterium infantis. El primer estudio aleatorizado frente a placebo a doble ciego demostró que los pacientes que recibían el probiótico presentaban una mejora significativa de los síntomas des- pués de 3 semanas, pero no se constató ninguna diferencia en cuanto a la permeabilidad intestinal [15]. Un estudio de seguimiento buscaba determinar si el mismo probiótico podía modular las respuestas inmunitarias innatas, que podrían ser las responsables de la mejora de los síntomas anteriormente observada. La administración de una cepa de B. infantis produjo una disminución del número de células de Paneth en el intestino delgado, paralelamente a una disminución de los péptidos antimicrobianos. Estos efectos del probiótico eran independientes de la dieta sin gluten [16]. Teniendo en cuenta el bajo número de pacientes incluidos en estos estudios, a día de hoy no hay ningún elemento que permita recomendar un probiótico en particular para la EC. Además, los probióticos consumidos por los pacientes celíacos deben estar rigurosamente certificados sin gluten, lo que no ocurre con todos los pre- parados de venta sin receta. Antes de que el paciente los consuma, debemos comprender mejor los mecanismos de acción, y los elegidos según los análisis complementarios se deben seleccionar según su implicación en las vías de la EC. Por ejemplo, las bacterias que ayudan a la destoxificación del gluten podrían seleccionarse y utilizarse para completar la dieta sin gluten.

Sin embargo, a día de hoy, ninguna de las bacterias examinadas ha mostrado una digestión óptima del gluten in vitro. Los estudios realizados se han concentrado en las cepas bacterianas que pro- ducen enzimas capaces de degradar el gluten, pero hay especies fúngicas como Aspergillus niger que también producen enzimas que degradan el gluten, y es posible que combinaciones racionales de organismos fúngicos y bacterianos pudieran ofrecer un eje interesante de investigación terapéutica sobre la EC.