Antibióticos y microbiota intestinal

El congreso comenzó con un simposio de Biocodex sobre el impacto de los antibióticos en la microbiota intestinal. El Dr. L. Armand- Lefevre recordó que los antibióticos alteran de forma importante la microbiota, una perturbación que resulta más acusada cuanto mayor es el espectro del antibiótico y más alta es su concentración a nivel intestinal. Asimismo, la recuperación de la microbiota tras un tratamiento con antibióticos puede ser lenta e incompleta. Además de sus conocidos efectos secundarios a corto plazo, como la diarrea, la administración de antibióticos en la primera infancia va asociada a un incremento del riesgo de obesidad, a alergias, e incluso a enfermedades autoinmunes, tal y como precisaba el Dr. A. Mosca.

Nuestra mucosa necesita fibra para defendernos

El consumo de fibra disminuye de manera constante, al menos en Occidente, donde hemos pasado de los más de 150 g al día de hace unas generaciones a la actual decena de gramos diaria. Esto tiene un impacto directo sobre la composición de nuestra mucosa intestinal. El equipo luxemburgués del Pr. M. Desai demostró en un modelo con ratones que las dietas bajas en fibras daban como resultado una mayor degradación de la mucosa intestinal por parte de la microbiota, que empleaba las glicoproteínas contenidas en esta como sustrato energético. El resultado era un deterioro de la mucosa, que se mostraba incapaz de desempeñar su papel de barrera frente a bacterias patógenas como Citrobacter rodentium, responsables de colitis letales en estos ratones [1].

Nuevos biomarcadores para el cáncer colorrectal

El papel potencial de la microbiota en la carcinogénesis colorrectal es bien conocido. En un estudio metagenómico desarrollado en colaboración con el equipo chino del Pr. J. Wang, el Dr. M. Arumugam demostró la existencia de una «huella microbiana» del cáncer colorrectal (CCR), identificando a 4 biomarcadores con una presencia significativamente elevada en pacientes afectados por el CCR con respecto a sujetos sanos, en poblaciones geográficamente separadas (China, Dinamarca, Francia y Austria). Entre estos biomarcadores hay dos genes bacterianos de Fusobacterium nucleatum (Fn) y Parvimonas micra (Pm) que presentan una sobreexpresión evidente en los casos de CCR [2]. Otro estudio reciente ha confirmado el interés de Fn como biomarcador de los CCR, ya que incrementa considerablemente la sensibilidad del cribado mediante inmunoanálisis (PIF) y permite recuperar un 75 % de los CCR con inmunoanálisis negativos [3]. Con este avance en el reconocimiento de una «huella microbiana» del CCR, podemos pensar, en un futuro no lejano, en el desarrollo de un cribado de CCR en sujetos asintomáticos, que combine la investigación inmunológica de la sangre en heces con un análisis de la microbiota

Impacto de la microbiota en la respuesta a la inmunoterapia

Desde hace algunos años sabemos que la microbiota intestinal desempeña un papel en la eficacia de la quimioterapia. Hace poco, diversos estudios demostraron que la microbiota es fundamental en la respuesta a la inmunoterapia. El equipo del Pr. F. Carbonnel demostró en 26 pacientes con melanoma metastásico que el tipo de microbiota estaba correlacionado con la respuesta al ipilimumab (anti-CTLA-4); así, los individuos con una microbiota rica en Faecalibacterium y otras bacterias Firmicutes presentaban una elevada tasa de respuesta al ipilimumab, además de una supervivencia significativamente mayor. La aparición de colitis inducidas por el ipilimumab también fue más frecuente en este grupo [4]. Del mismo modo, otro estudio reciente realizado con 112 pacientes afectados por melanomas metastásicos demostró que la respuesta a los anti-PD-1 variaba en función de la microbiota, siendo los principales factores predictivos de la respuesta la diversidad alfa y la abundancia relativa de Ruminococcaceae (familia cuyo principal miembro es Faecalibacterium) [5].

El trasplante de microbiota fecal, el protagonist

Como el año anterior, el trasplante de microbiota fecal (TMF) tuvo un taller propio y ocupó un lugar destacado en las diferentes presentaciones. El Dr. G. Ianiro y el Dr. Z. Kassam hablaron sobre los prometedor es resultados del TMF en la rectocolitis hemorrágica (dos ensayos controlados aleatorizados positivos, un ensayo con tendencia favorable al TMF sin llegar a la significación), el síndrome metabólico, la encefalopatía hepática, el síndrome del intestino irritable, la RIH (respuesta del injerto contra el huésped) digestiva posterior al aloinjerto. Además de en los casos de infección recidivante por Clostridium difficile, la repetición del TMF resulta indispensable para el «agarre del injerto» y la eficacia del tratamiento. El futuro de esta técnica parece estar en la administración mediante cápsulas, aunque quedan dudas sobre la cantidad y la frecuencia de las tomas, ya que estos parámetros pueden variar en función de la indicación. El acceso al TMF resulta cada vez más fácil gracias a la creación de «bancos de heces», especialmente en los países que han concedido al trasplante de microbiota el carácter de órgano/tejido y no de medicamento. En Estados Unidos, por ejemplo, el 98 % de la población está a menos de 2 horas en coche de algún centro en el que se llevan a cabo TMF. Esta práctica se ha generalizado en los últimos años, pero es necesario armonizarla y, probablemente, adaptarla a cada paciente en función de su patología y su microbiota.

Akkermansia muciniphila: ¿Probiótico de nueva generación?

Descubierta en 2004, A. muciniphila es una bacteria dominante en la mucosa, donde degrada la mucina, estimula la producción de butirato y elabora Amuc1100, una proteína pili-like que desempeña un papel importante en la respuesta inmunitaria y la función de barrera de la mucosa intestinal. Según parece, tiene propiedades beneficiosas, y su presencia está inversamente correlacionada a la obesidad, al síndrome metabólico y a algunas enfermedades cardiovasculares [6, 7]. En ratones, su administración tiene efectos positivos para el síndrome metabólico, y la obtención de los primeros datos clínicos en humanos no debería demorarse demasiado.

Barcelona fue la sede de la 25ª UEG WEEK que tuvo lugar del 28 de octubre al 1º de noviembre del 2017. Fue destacable observar, en el programa científico, el creciente interés e importancia de la Microbiota Intestinal (MI) en los trastornos gastrointestinales, ya que se incluyeron muchas sesiones, y se presentaron muchos pósteres relacionados con este tema. Fue un acierto, ya que hubo una gran asistencia a las sesiones programadas.

Composición y funciones de la microbiota intestinal

La Dra. Ralijic-Stojanovic destacó que el uso del análisis de la secuencia 16S rRNA ha logrado determinar que la posición taxonómica de muchos microbios intestinales reportados por cultivos era incorrecta. Un ejemplo es Clostridium difficile, que se encuentra fuera del género Clostridium butyricum, y por lo tanto es un familiar lejano del Clostridium perfringens, a diferencia de lo que se pensaba hasta ahora [1]. Resaltó que la MI, entre los 7 y 12 años, es todavía diferente a la MI del adulto. Concluyó señalando que la MI es individual, específica y estable en su composición, y puede ser influenciada por la edad, dieta y estilos de vida.

Por su parte, el Dr. Bäckhed mencionó que, si bien la función de la MI es conocida en el metabolismo (maximiza la disponibilidad calórica, la producción de enzimas ausentes en humanos, la síntesis de vitamina K y la producción de ácidos grasos de cadena corta), hay publicaciones más recientes que reportan que bacterias productoras de butirato están disminuidas en pacientes con diabetes tipo 2, que un aumento de Prevotella mejora el metabolismo de la glucosa, y que la bacteria Christensenellaceae puede constituirse en un probiótico antiobesogénico [2]. Concluyó que la MI debe considerarse como un factor ambiental que contribuye a la fisiología y al metabolismo del huésped.

La MI es muy compleja y, a pesar de los avances en los últimos años, tiene aún secretos por develar.

Microbiota intestinal y enfermedades hepáticas

Cada vez se sabe más sobre el rol de la MI en las enfermedades hepáticas, incluso algunos hablan de la existencia de un “Eje Hígado-Intestino”. El Dr. Gasbarrini trató sobre el rol de la MI en la inflamación y la fibrosis hepática, mostrando que se han encontrado alteraciones severas de la MI en pacientes cirróticos, con un aumento de Enterobacteriaceae, Veillonellaceae y Streptococcaeae, y una disminución de Clostridiacea, Lachnospiraceae y Eubacteriaceae. Se cree que una recuperación insuficiente, que llevará a un desarrollo por adquisición de una microbiota disbiótica, podría contribuir a la aparición de enfermedades crónicas asociadas a la MI. Un fallo en la barrera intestinal es la piedra angular para la progresión de la fibrosis y la severidad de las cirrosis hepáticas.

Otro punto destacable fue que, dependiendo del modelo de producción del daño hepático, la MI puede inducir o evitar la fibrosis hepática. Las alternativas para restablecer una MI saludable son la modulación (dieta, rifaximina, probióticos o prebióticos), o un “reinicio” a través de un trasplante de microbiota fecal.

Por su parte, Kobyliak mostró, en un póster [3], un estudio donde pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) recibieron una combinación de un probiótico suplementado con aceite de linaza y germen de trigo, o placebo, durante 8 semanas. Los resultados mostraron que la coadministración de probióticos más Omega-3 puede reducir la grasa hepática, los lípidos séricos, el perfil metabólico y el estado inflamatorio crónico, y concluyó que la modulación de la MI con probióticos representa una nueva rama en el manejo de NAFLD.

Se confirma la influencia que la MI tiene en las enfermedades hepáticas y las posibles soluciones a través del uso de probióticos..

Microbiota intestinal y enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

La EII representa un grupo heterogéneo de enfermedades inflamatorias crónicas mediadas por el sistema inmune que afectan el tracto gastrointestinal. Existen dos fenotipos principales de EII, la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). Cada vez tenemos más publicaciones sobre la relación entre la microbiota intestinal (MI) y la EII.

El Dr. Sokol habló sobre la patogénesis de la EII, estableciendo que se genera con la activación del sistema inmune, a través de la MI, en huéspedes susceptibles, bajo la influencia del medio ambiente. Se sabe que los pacientes con EII tienen una microbiota anormal, con pérdida de diversidad, mayor aún en pacientes con enfermedad activa. Resaltó que hay un aumento de Proteobacterias y una disminución de Firmicutes que se podría correlacionar con la aparición de enfermedad, o no. Así, tenemos que E. coli adherente/invasiva (Proteobacterias) se encuentra significativamente aumen-tada en pacientes con EC, y no CU, ni en personas sanas, y por otro lado Faecalibacterium prausnitzii (Firmicutes ), que tiene efectos antinflamatorios, se encuentra disminuida en pacientes con EII.

Se conoce el impacto ambiental sobre la MI (tipo de parto, alimentación, antibióticos, etc.), que podrían influir también en la EII. Así tenemos, por ejemplo, que en Dinamarca, Hviid et al. [4], en una cohorte, encontró correlación entre el número de ciclos de antibióticos recibidos por un niño con el riesgo de padecer EII, mayor para EC que CU.

Volviendo a la patogénesis, la controversia actual gira en torno a si cambios en la MI producen inflamación, o viceversa. ¿Qué fue primero: el huevo o la gallina? Sokol consideró que son ambos, ya que las manifestaciones clínicas de la EII se producen porque se establece un círculo vicioso entre la MI y la inflamación, pudiendo ser el origen cualquiera de ellos. Como vemos, la evidencia mostrada apoya la hipótesis que la MI bacteriana juega un rol importante en la patogénesis de la EII; sin embargo, poco se sabe sobre el papel de la MI fúngica en la patogénesis de esta enfermedad. En ese sentido, Qiu et al., en un póster [5], analizó 15 géneros mayores de hongos en pacientes con CU y controles sanos (CS). Los géneros Wickerhamomyces, Sterigmatomyces, y Penicilium se correlacionaron positivamente con la expresión de citosinas proinflamatorias en la mucosa del colon, mientras que en el caso de Nigrospora la correlación fue negativa. Concluyó que la microbiota fúngica en el colon de pacientes con CU era diferente de la de los CS, y que las alteraciones en ésta pueden estar asociadas con la inflamación de la mucosa y la patogénesis de la CU.

Las diferencias en la patogénesis de EC o CU, en algunos casos, podrían originarse en una alteración de la MI bacteriana o fúngica.

¿Qué ya se sabe de este tema?

La principal alteración digestiva que provoca la mucoviscidosis es la insuficiencia pancreática exocrina, que está presente en un 85 % de los casos y requiere de la administración de suplementos de extractos pancreáticos. A pesar de esta suplementación, la malabsorción de grasas puede persistir. En general, el porcentaje de Escherichia coli en el microbioma intestinal humano es inferior al 1 %, pero su presencia puede llegar al 70-80 % en los casos de mucoviscidosis. Aunque hay una expansión clonal intrapaciente, las cepas son distintas entre individuos, lo que sugiere la existencia de una adaptación de E. coli a su entorno. Algunas cepas de E. coli están implicadas en la inflamación intestinal y el cáncer colorrectal. La mucoviscidosis va acompañada de inflamación digestiva, disbiosis y, en ocasiones, aumento del riesgo de cáncer colorrectal según los datos más recientes.

Los autores han propuesto la hipótesis de que en la mucoviscidosis se produce una selección de cepas de E. coli capaces de sobrevivir en medios intestinales con un elevado contenido en grasas y una mucosa anormal.

¿Cuáles son los principales resultados brindados por este estudio?

Se aisló E. coli procedente de heces de 6 niños de corta edad que padecían mucoviscidosis y de 2 controles. Los autores evaluaron el crecimiento de estas bacterias en un medio mínimo cuya única fuente de carbono eran los suplementos de glucosa (GluMM) o glicerol (GlyMM). En las placas con GlyMM, el crecimiento de E. coli es más rápido en el caso de las cepas aisladas de niños con mucoviscidosis que en el de aquellas aisladas de los controles (Figura 1). Estas diferencias no se observaron en condiciones anaerobias. Dado que el medio intestinal es básicamente anaerobio, es posible que el oxígeno desempeñe un papel importante. Cerca del epitelio existe un gradiente mínimo de oxígeno.

El análisis genético demostró que las cepas de E. coli eran distintas. Por otra parte, las 8 cepas aisladas presentaban más de 11 000 SNP (single nucleotide polymorphisms, polimorfismos de un solo nucleótido) que aparecieron en uno o varios niños afectados por mucoviscidosis, pero que estaban ausentes en los controles. Se llevó a cabo el análisis transcriptómico (RNA-seq) en medio GluMM o GlyMM de cepas aisladas de 2 niños con mucoviscidosis y 2 controles, siendo seleccionadas estas cepas por su crecimiento en medio GlyMM y su posición en el árbol filogenético. Entre los genes con expresión diferencial, 213 presentaron sobreexpresión (absorción y metabolismo del glicerol) y 6 subexpresión (transporte celular de la glucosa) en medio GlyMM, tanto en niños con mucoviscidosis como en los controles. En medio GluMM hubo una expresión diferencial de solamente 20 genes entre los niños con mucoviscidosis y los controles, frente a los 405 genes en medio GlyMM (377 genes no inducidos en la mucoviscidosis) (Figura 2). Estos genes con subexpresión en casos de mucoviscidosis en medio GlyMM codificaban para proteínas implicadas en el estrés, la resistencia a los ácidos y la formación de biofilm. Los genes con sobreexpresión en los casos de mucoviscidosis o con subexpresión en los controles codificaban para proteínas implicadas en los mecanismos de crecimiento. En los casos de mucoviscidosis, el incremento del crecimiento en medio GlyMM no estaría relacionado con una reprogramación metabólica, sino con la pérdida de la inhibición del crecimiento y de la respuesta al estrés.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Este estudio permite comprender los mecanismos implicados en la disbiosis asociada a la mucoviscidosis en lo que respecta a E. coli. Para corregir esta disbiosis y limitar la inflamación intestinal, al menos en parte, es importante optimizar la absorción intestinal de las grasas para reducir la cantidad de glicerol. Así, la mejora de la barrera intestinal, y especialmente de la mucosa, en esta enfermedad podría reducir la disponibilidad de oxígeno necesaria para el crecimiento de estas cepas de E. coli.

¿Qué ya se sabe de este tema?

Se sabe que la microbiota asociada al cáncer influye en el desarrollo y la progresión del mismo, especialmente en el caso del CCR. La microbiota de los pacientes con CCR es disbiótica, y varios estudios realizados sin consideraciones preconcebidas han demostrado que existe un incremento en los niveles de F. nucleatum en el tejido canceroso y los adenomas, con respecto a los tejidos cólicos no cancerosos [2]. Estas observaciones han sido confirmadas por estudios en los que se evaluó a varias cohortes de pacientes con CCR en todo el mundo. Se han asociado niveles elevados de F. nucleatum con una menor infiltración de linfocitos T en los tumores (mientras que esta infiltración se considera un factor de pronóstico positivo) [3], con un estadio avanzado de la enfermedad, y con una menor supervivencia de los pacientes. Por otro lado, los pacientes con CCR asociado a F. nucleatum presentaban a menudo una localización cólica derecha del cáncer, una mutación del gen BRAF y una inestabilidad de los microsatélites. Estudios realizados con diversos modelos experimentales han sugerido la existencia de un papel protumorigénico de Fusobacterium, que potencia el crecimiento tumoral en modelos con ratones de CCR, en xenotrasplantes derivados de líneas celulares de CCR, y finalmente in vitro en líneas celulares de CCR. Los mecanismos propuestos van desde el incremento de la adhesión y la invasión de las células tumorales, hasta la modulación de la respuesta inmunitaria del huésped, o la activación de la vía del receptor tipo Toll 4. Sin embargo, algunos estudios a nivel animal o celular no han demostrado que Fusobacterium tenga un efecto carcinogénico [4].

¿Cuáles son los principales resultados brindados por este estudio?

Para determinar el papel de Fusobacterium y de su microbiota asociada en el CCR, los autores analizaron la microbiota de 5 cohortes independientes de pacientes con CCR. Mediante muestras congeladas (11 casos), la evaluación de la presencia de Fusobacterium por cultivo ofreció resultados positivos en más del 70% de las ocasiones, demostrando que la bacteria permanece viva dentro del tejido tumoral. Por otra parte, cuando se dispuso de tejido metastásico de buena calidad, Fusobacterium también aparecía en los cultivos. La investigación molecular (PCR cuantitativa) mostró una sensibilidad superior, con más del 80% y del 60% de resultados positivos en el caso de los tejidos primitivos y metastásicos, respectivamente. Los Fusobacterium identificados en los tejidos metastásicos eran los mismos que aparecían en la lesión primitiva. Además de Fusobacterium, se identificaron otras bacterias con un perfil similar, como Bacteroides fragilis o Bacteroides thetaiotaomicron, pero, a diferencia de Fusobacterium, las cepas identificadas en las metástasis eran distintas de las que se encontraron en la lesión primitiva. En una cohorte de 77 pacientes, los autores observaron que no existía relación alguna entre la presencia de Fusobacterium observada mediante cultivo y la recidiva tumoral. Para determinar si la presencia de Fusobacterium desempeña algún papel en la carcinogénesis, o si, por lo contrario, ejerce una función meramente testimonial en el proceso canceroso, los autores utilizaron diversos sistemas, como los xenotrasplantes de células tumorales humanas en ratones inmunodeficientes. Según sus observaciones, los tumores positivos a Fusobacterium se implantaban sin problemas en los ratones, algo que no ocurría en los tumores negativos a Fusobacterium. Por último, la aplicación de metronidazol, un antibiótico con gran actividad frente a Fusobacterium, reducía de forma significativa el crecimiento tumoral (Figura 1).

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

El tratamiento de las formas metastásicas del CCR continúa siendo un problema clínico importante. Este trabajo demuestra que algunas bacterias de la microbiota, y especialmente las pertenecientes al género Fusobacterium, presentan una persistencia viable y simultánea en el tumor primitivo y en los tejidos metastásicos de la mayoría de los pacientes, desempeñando un papel importante en la progresión del CCR. El uso de tratamientos antimicrobianos dirigidos a estas bacterias es, por tanto, una estrategia que debe tenerse en consideración, intentando siempre que la especificidad sea lo más alta posible, ya que otras bacterias podrían, contrariamente, tener un papel protector, e incluso estar implicadas en la respuesta a los tratamientos anticancerígenos clásicos y a las inmunoterapias [5].

La prevalencia, persistencia y gravedad de las enfermedades alérgicas y, en particular, de las alergias alimentarias (AA) ha aumentado sustancialmente en los últimos decenios en el mundo industrializado, presionadas por las interacciones entre los genes y el ambiente, y que provocan una disfunción del sistema inmunitario mediada, al menos en parte, por mecanismos epigenéticos [1, 2]. Este escenario cambiante ha dado lugar a un aumento de los ingresos hospitalarios, las consultas médicas, los tratamientos, y a una mayor carga asistencial de las familias. Todos estos factores ejercen un efecto significativo en los costes sociales y la calidad de vida, y suponen una gran carga psicológica para los pacientes y sus familias.

Las alergias alimentarias se caracterizan por una respuesta inmunitaria anómala hacia péptidos antigénicos alimentarios que normalmente son bien tolerados. La causa de las AA sigue sin estar bien definida. Partiendo de los conocimientos actuales, la susceptibilidad genética sola no puede explicar el patrón cambiante de las AA y ha habido un interés renovado por la función del ambiente en la sensibilización a los alimentos. Los datos apuntan a que las alteraciones de la microbiota intestinal (MI) (disbiosis) desempeñan un papel patogenético clave en la aparición de las alergias. Una MI sana tiene un efecto fundamental en el desarrollo del aparato digestivo y el sistema inmunitario. Una MI disbiótica está asociada a diversas enfermedades, entre ellas las alergias [3].

Importancia de la exposición microbiana para la tolerancia inmunitaria

Todavía no se ha definido del todo la manera en que los antígenos alimentarios se vuelven no inmunógenos a través de la tolerancia inmunitaria. Los datos permiten suponer un papel fundamental de los linfocitos T reguladores (Treg) que expresan el factor de transcripción Foxp3 (Treg Foxp3+), y de la compleja interacción entre la MI y las células inmunitarias y no inmunitarias. Para una tolerancia completa a los antígenos alimentarios es necesaria la presencia de poblaciones de Treg inducidas tanto por la alimentación como por microorganismos [4].

Durante el parto vaginal, los niños reciben su primer inóculo bacteriano del canal vaginal materno, el tejido cutáneo y, con frecuencia, materia fecal, que exponen al sistema inmunitario inmaduro a una importante carga bacteriana [3]. La maduración de una MI sana en las primeras etapas de la vida permite un cambio en el equilibrio Th1/Th2, al mismo tiempo que favorecen la respuesta celular Th1, mientras que la disbiosis altera la homeostasis huésped-microbiota y produce un desplazamiento del equilibrio de las citocinas Th1/Th2 hacia una respuesta de Th2 [5].

Los Treg se encuentran reducidos en ratones libres de gérmenes y en ratones que reciben una dieta basada en aminoácidos [4, 6]. Las IgA secretoras (IgAs) y los péptidos de la inmunidad congénita desempeñan una función fundamental en la regulación de la composición de la MI. Se ha observado deficiencia de inmunidad congénita y adquirida (sobre todo los valores bajos de IgA) en niños con múltiples AA [7]. Una MI sana que favorece la producción de IgAs facilita la supervivencia de las cepas bacterianas protectoras dentro de la luz intestinal [8].

La microbiota intestinal y las alergias

La expresión de un fenotipo alérgico depende de la interacción entre dos factores principales: la predisposición genética y las interacciones entre genes y ambiente. Un número creciente de estudios apunta a una correlación entre los factores que alteran la MI durante la infancia y la aparición de alergias en un momento posterior de la vida. Cada vez hay más pruebas de que la disbiosis de la MI en las primeras etapas de la vida constituye un factor fundamental en la aparición de las alergias.

Los principales factores responsables de disbiosis son: nacimiento por cesárea, ausencia de lactancia materna, uso de fármacos (sobre todo antibióticos e inhibidores del ácido gástrico), uso de antisépticos, calendario de introducción de alimentos sólidos, y dietas basadas en comida basura o bajas en fibra/altas en grasas [3, 9]. También se ha publicado que el uso materno de antibióticos antes y durante el embarazo, así como los tratamientos crónicos durante los primeros meses de vida, está asociado a un mayor riesgo de alergias a la leche de vaca (ALV) en niños [10]. Los datos que podrían usarse para caracterizar la microbiota en los pacientes con AA son aún preliminares. Recientemente describimos una disbiosis de la MI en niños afectados de ALV mediada por IgE; los niños con ALV presentaban niveles significativamente reducidos de Bifidobacteriaceae, Streptococcaceae, Enterobacteriaceae y Enterococcaceae y niveles significativamente elevados de determinadas cepas de las familias de Ruminococcaceae y Lachnospiraceae. La MI de los pacientes con ALV estaba formada por un 73 % de los taxones Bacteroidetes y Firmicutes, de los que se sabe que también predominan en el intestino adulto [11].

Aunque están surgiendo pruebas abrumadoras de la asociación entre la disbiosis de la MI y las AA, la heterogeneidad del diseño de los estudios (por ejemplo en los momentos de recogida de muestras, los métodos utilizados para caracterizar la microbiota y los fenotipos alérgicos estudiados) ha dificultado la determinación de una relación causal entre taxones bacterianos específicos y la aparición de alergias. No hay taxones bacterianos específicos que se hayan asociado de manera uniforme a AA, y una gran variedad de microorganismos hallados en el intestino humano podrían intervenir en los mecanismos tolerógenos. Los datos principales de la MI asociada a alergias se resumen en la tabla 1

Los AGCC constituyen los principales metabolitos de la MI que interaccionan con las células humanas. De entre los AGCC, el butirato tiene un papel fundamental en la inducción de inmunotolerancia, y se ha observado deficiencia de butirato en pacientes alérgicos [4]. Podría plantearse la hipótesis de que los diferentes tipos de disbiosis provocan efectos parecidos en términos de AGCC, o que la producción de otros metabolitos derivados de la microbiota puede facilitar la aparición de alergias. Especies de Clostridia, pertenecientes a los grupos IV y XIVa, constituyen la fuente predominante de AGCC en el colon. Los AGCC producidos por bacterias se han relacionado tanto con la regulación de la proporción como con la capacidad funcional de los Treg, que, en algunos estudios, se han atribuido específicamente a la producción de butirato por Clostridiales formadoras de esporas. Se ha observado un incremento de taxones de la clase Clostridia y del filo Firmicutes en sujetos humanos con resolución de ALV [9]. Los datos de nuestro laboratorio pusieron de manifiesto que el tratamiento con butirato oral provoca una inhibición espectacular de la respuesta alérgica aguda de la piel y de la valoración de síntomas anafilácticos, una temperatura corporal reducida, una mayor permeabilidad intestinal, y la producción de IgE de lactoglobulina anti-βLG (BLG), IL-4 e IL-10 en un modelo con ratones de ALV, lo que permite suponer que el butirato tiene un papel protector contra las AA [9]. El butirato presenta varios mecanismos de acción, pero muchos de ellos intervienen en la regulación epigenética de la expreexpresión génica a través de la inhibición de la histona desacetilasa (HDAC). La inhibición de la HDAC9 y 6 aumenta la expresión génica de FoxP3, así como la producción y la función supresora de los Treg [12]. Evaluamos los efectos directos del butirato en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de niños afectados por ALV mediada por IgE y demostrada mediante pruebas de desafío. Las CMSP fueron estimuladas con ALV en presencia o ausencia de butirato. Los resultados preliminares ponen de manifiesto que el butirato estimula la producción de IL-10 e IFN-γ y reduce la tasa de metilación del ADN de estas dos citocinas. La misma dosis efectiva de butirato induce desmetilación de la región promotora FoxP3 y un descenso de la expresión de HDAC6/HDAC9 [2].

Modulación de la microbiota intestinal asociada a las alergias

Los niños expuestos a entornos agrícolas presentan menos riesgo de aparición de alergias. Aunque no se ha demostrado de manera concluyente, una de las explicaciones plausibles del efecto protector asociado a dicha exposición en las primeras etapas de la vida es la función de la MI, ya que las personas expuestas a un entorno agrícola cuentan con una composición microbiana distinta a quienes tienen otros estilos de vida [3]. Otros factores epidemiológicos que protegen de las AA son la existencia de hermanos mayores y la exposición a mascotas en los primeros años de vida. Tener mascotas está asociado a una alta diversidad microbiana en el entornodoméstico. Un estudio reciente que examinó la influencia de los patrones alimentarios en la aparición de AA a los dos años de edad indica que los hábitos alimentarios podrían influir en la aparición de AA al alterar la composición de la microbiota intestinal. En concreto, una dieta infantil con niveles altos de fruta, verdura y comida casera se asoció a menos AA [9] (Figura 1).

Los probióticos, definidos como microorganismos ingeridos que ofrecen beneficios para la salud del huésped, podrían ser beneficiosos para modular la MI [13]. Los datos sobre el uso de probióticos contra las alergias respiratorias siguen siendo preliminares (Tabla 2). Sin embargo, los metanálisis han revelado que el uso de determinados probióticos, desde la gestación hasta los seis primeros meses de vida, podría reducir la incidencia de eccema atópico en los niños con antecedentes familiares de enfermedad alérgica [14].

Anteriormente hemos demostrado que la adición del probiótico L. rhamnosus una leche maternizada hipoalergénica acelera la adquisición de inmunotolerancia y protege frente a la aparición de otras manifestaciones atópicas en los niños con ALV [15-17]. Cuando comparamos la microbiota fecal de los niños que recibían este tratamiento probiótico inductor de tolerancia, hallamos correlaciones positivas significativas entre la abundancia de géneros bacterianos con potencial de producir butirato y la concentración de butirato fecal [11]. La identificación a nivel de cepa de los géneros productores de butirato (incluidos Roseburia, Coprococcus y Blautia) hallados en niños pequeños que adquirieron tolerancia a la leche de vaca, indican que el tratamiento con L. rhamnosus contribuye a la adquisición de tolerancia, alterando la estructura de la comunidad a nivel de cepas con taxones con potencial de producir butirato [11]. En consecuencia, se ha demostrado que la inmunoterapia oral junto al aporte complementario de otra cepa de L. rhamnosus es eficaz para frenar la reacción a los cacahuetes en el 82 % de los niños alérgicos [18].

Una revisión reciente ha analizado la función del microbioma esofágico en el esófago de Barrett y el cáncer de esófago [1]. El esófago está expuesto a los microorganismos orales deglutidos, así como a los del reflujo del contenido gástrico. La microbiota del esófago es diferente de la de la boca o del estómago. Las primeras bacterias detectadas en el esófago fueron Streptococcus viridans y los estreptococos del grupo D. Posteriormente, se identificaron seis filos mediante PCR universal ADNr 16S, en concreto Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria y Fusobacteria, siendo el género Streptococcus es el más representado. El esófago de Barrett y la displasia de alto grado se han asociado al número más elevado de bacterias. En los pacientes que presentaban una esofagitis y un esófago de Barrett, el número de Streptococcus había disminuido, mientras que el de las bacterias microaerófilas y anaerobias gramnegativas había aumentado.

El EBO y el adenocarcinoma del esófago están asociados a un número mayor de Escherichia coli. Otra especie gramnegativa detectada en los pacientes afectados por un cáncer de esófago es Fusobacterium nucleatum. Asimismo, una disbiosis bucal puede asociarse a un mayor riesgo de cáncer del esófago, mientras que la presencia de Helicobacter pylori en el estómago parece constituir una protección contra este cáncer. Una disbiosis gástrica caracterizada por un aumento de Clostridiales y Erysipelotrichaceae está asociada al carcinoma epidermoide del esófago. También se detectan frecuentemente hongos, como Candida albicans y C. glabrata, en las muestras esofágicas de los pacientes afectados por un adenocarcinoma del esófago. Un estudio epidemiológico ha mostrado una asociación dosis-dependiente entre el uso de la penicilina y el aumento del riesgo de cáncer de esófago. Los inhibidores de la bomba de protones también modifican las microbiotas gástrica y esofágica.

Los datos actuales sobre la microbiota esofágica provienen de poblaciones de pacientes de pequeño tamaño, seleccionadas, sintomáticas y provenientes de estudios transversales. Por lo tanto, no se puede extraer ninguna conclusión en cuanto a una posible relación de causalidad entre la microbiota esofágica y las enfermedades esofágicas. Solo una pequeña parte de los pacientes que presentan esófago de Barrett desarrollan un adenocarcinoma, y son necesarios estudios más avanzados para definir el papel de la disbiosis esofágica en la patogénesis del cáncer. También hay que evaluar el impacto de los inhibidores de la bomba de protones sobre la microbiota esofágica y sobre el riesgo de enfermedades esofágicas [1].

La esofagitis eosinofílica (EEo) es una enfermedad inflamatoria alérgica crónica que constituye la primera causa de disfagia en niños y jóvenes adultos de países desarrollados. La EEo presenta características inflamatorias comunes a las otras enfermedades alérgicas y es probable que la exposición a los alérgenos desempeñe un papel clave en la patogénesis de la EEo. Capucilli y Hill han analizado la epidemiología, la patogénesis y el tratamiento de esta enfermedad [2]. La microbiota esofágica podría estar implicada en la patogénesis de la EEo. Centenares de especies bacterianas colonizan el esófago, y los miembros de los filos Firmicutes y Bacteroidetes son los más corrientes [2]. En los pacientes que presentan una EEo activa, los géneros Streptococcus y Atopobiun disminuyen, mientas que Neisseria y Corynebacterium aumentan. Otro estudio ha mostrado que la cantidad total de bacterias esofágicas y la del género Haemophilus en particular aumentaban en la EEo. Los inhibidores de la bomba de protones utilizados en el tratamiento de la EEo producen un enriquecimiento del filo Proteobacteria. La carga bacteriana esofágica aumenta en los pacientes afectados por EEo, independientemente del tratamiento o de la severidad de la eosinofilia a nivel de la mucosa esofágica. Al igual que en otras enfermedades alérgicas y autoinmunes, la toma de antibióticos y el parto por cesárea se asocian a un mayor riesgo de EEo [2].