Микробиота: в основе нашего здоровья

Сериал MICROREVEAL (МИКРООТКРЫТИЕ) создан для повышения знания населения о важности микробиоты в повседневной жизни. После 1-го эпизода, посвященного нарушению баланса вагинальной микробиоты, журналист Луиза Экланд переходит к изучению микробиоты кишечника. Микробиота кишечника, называемая также микрофлорой кишечника, насчитывает более 100 триллионов микроорганизмов - бактерий, дрожжевых грибков, вирусов - и является самой многочисленной в нашем организме.

Роль микробиоты при диарее и не только…

В новом эпизоде Джулия страдает от диареи. Чтобы помочь ей пролить свет на этот вопрос, Луиза взяла интервью у доктора Алексиса Моска. Наша кишечная микробиота - это настоящая экосистема, которая развивается в течение нашей жизни и изменяется в зависимости от внешних факторов, таких как рацион питания, использование антибиотиков и проч., и внутренних факторов, включая наше географическое происхождение. Ученые полагают, что состав микробиоты связан с различными заболеваниями (антибиотик-ассоциированная диарея, аллергия и проч.).

При воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона и язвенный колит (ЯК), наблюдается воспаление стенки отдела ЖКТ, связанное с повышенной активностью иммунной системы ЖКТ. Во время обострения ВЗК наиболее распространенными симптомами являются боль в животе и диарея, которая иногда может быть кровавой. Эти заболевания также могут иметь проявления в органах и системах за пределами пищеварительного тракта, включая суставы, органы зрения, кожу и печень.

В Западной Европе воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) страдает 1 человек из 1 000, и чаще всего они возникают в возрасте от 20 до 40 лет. Эти заболевания имеют интермиттирующий характер: периоды обострений чередуются с периодами ремиссии. При болезни Крона воспаление может возникнуть в любой части пищеварительного тракта (от ротовой полости до прямой кишки), хотя чаще всего оно поражает кишечник. Язвенный колит локализуется в прямой кишке и толстой кишке.

Множество причин

Причинами ВЗК являются генетическая предрасположенность, такие факторы окружающей среды, как экологическая обстановка, особенности питания, состояние иммунной системы и микробиоты кишечника. ВЗК также могут быть вызваны отсутствием контакта с микроорганизмами в детстве, например, из-за чрезмерной гигиены.

Измененное содержимое кишечника

По-видимому, микробиота кишечника играет важную, но все еще слабо понимаемую роль в характерном воспалении при ВЗК. В многочисленных исследованиях у этих пациентов наблюдался дисбиоз, т. е. нарушение равновесия микробиоты, на которое влияют генетические факторы и факторы окружающей среды. Особенно отмечено снижение численности противовоспалительных бактерий. Этот дисбаланс изменяет содержимое кишечника и может привести к хроническому воспалению.

Надежда на лечение

Радикальная терапия отсутствует, но противовоспалительные препараты могут облегчить болезненные обострения заболеваний. В настоящее время лечение включает терапию кортикостероидами, препаратами под названием «иммуномодуляторы», которые могут уменьшить степень реакции иммунной системы, например ингибиторы ФНО-α, и хирургическое вмешательство в 80 % случаев болезни Крона и 20 % – ЯК. В редких случаях оно приводит к окончательному выздоровлению. В настоящее время исследователи пытаются ориентироваться на роль микробиоты в лечении ВЗК, пытаясь снизить количество патогенов и стимулировать рост полезных микроорганизмов.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) – наиболее распространенное ФЗ ЖКТ

ФЗ ЖКТ включают в себя набор симптомов, таких как СРК, запор, диарея, функциональное вздутие живота и неспецифические ФЗ ЖКТ.

СРК страдают 10 % населения, он отличается от других ФЗ ЖКТ болью в животе, вызванной запором, диареей или их чередованием. У пациентов с СРК часто наблюдается вздутие живота и более высокий уровень стресса, чем у общей совокупности населения.

ФЗ ЖКТ у детей

У младенцев ФЗ ЖКТ относятся к числу наиболее распространенных причин для посещения врача. Эти нарушения включают в себя детскую колику со срыгиванием и запорами, СРК и другие менее изученные функциональные расстройства. Боль в животе, вздутие живота, диарея и запор обычно вызваны ФЗ ЖКТ и могут иметь серьезные последствия для образа жизни ребенка. Стресс и беспокойство также могут способствовать появлению или продлевать определенные симптомы заболевания, особенно боль в животе.

Нарушение связи между кишечником и головным мозгом

Причины возникновения СРК до сих пор не выяснены. Риск развития СРК увеличивается в пять раз, когда бактериальная инфекция вызывает острую диарею. Было высказано предположение, что это может быть связано с нарушением связи между головным мозгом и кишечником в сочетании с дисбалансом кишечной флоры. В большинстве случаев наблюдается снижение разнообразия (sidenote: Дисбиоз Изменение состава и функции микробиоты, вызванное сочетанием экологических и индивидуальных факторов. Дисбиоз не является четко очерченным состоянием и варьируется в зависимости от состояния здоровья каждого человека. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) среди видов бактерий, которые составляют кишечную микробиоту, при этом количество положительных бактерий уменьшается, а количество вредных бактерий увеличивается. Эта дисфункция вызывает проблемы с моторикой кишечника: замедляется продвижение содержимого по кишечнику, изменяется кишечный барьер и развивается воспаление. Нарушение также приводит к повышению чувствительности слизистой оболочки, что делает болезненными такие обычные явления, как движение газа в кишечнике.

Многообещающие данные о пробиотиках

У взрослых помимо контролируемой диеты варианты лечения включают спазмолитические, слабительные и противодиарейные препараты. Для лечения детей предпочтительно применять методы релаксации и гипноза, которые могут облегчить боль. Иногда назначают также спазмолитические препараты. В отношении изменения состава микробиоты в настоящее время имеются многообещающие данные о пробиотиках, особенно бифидобактериях (sidenote: Бифидобактерии Pод бактерий в форме буквы Y, большинство из которых полезны для человека. Они встречаются в кишечнике человека, а также в некоторых йогуртах.
 
Они:
- защищают кишечный барьер; 
- участвуют в развитии иммунной системы и помогают бороться с воспалением; 
- способствуют пищеварению и улучшению симптомов нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Sung V, D'Amico F, Cabana MD, et al. Lactobacillus reuteri to Treat Infant Colic: A Meta-analysis. Pediatrics. 2018 Jan;141(1):e20171811.  O'Callaghan A, van Sinderen D. Bifidobacteria and Their Role as Members of the Human Gut Microbiota. Front Microbiol. 2016 Jun 15;7:925. Ruiz L, Delgado S, Ruas-Madiedo P, et al. Bifidobacteria and Their Molecular Communication with the Immune System. Front Microbiol. 2017 Dec 4;8:2345. ) и лактобациллах (sidenote: Лактобактерии Палочковидные бактерии, основным свойством которых является производство молочной кислоты, в связи с чем их еще называют «молочнокислые бактерии». Лактобактерии присутствуют в микробиоте полости рта, влагалища и кишечника человека, а также в организме животных и в растениях. Они содержатся в ферментированных продуктах — сырах, йогуртах, соленых огурцах, квашеной капусте и т. д. Лактобактерии также содержатся в пробиотиках, причем своими полезными свойствами пробиотики обязаны именно некоторым видам лактобактерий.   W. H. Holzapfel et B. J. Wood, The Genera of Lactic Acid Bacteria, 2, Springer-Verlag, 1st ed. 1995 (2012), 411 p. « The genus Lactobacillus par W. P. Hammes, R. F. Vogel Tannock GW. A special fondness for lactobacilli. Appl Environ Microbiol. 2004 Jun;70(6):3189-94. Smith TJ, Rigassio-Radler D, Denmark R, et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br J Nutr. 2013 Jun;109(11):1999-2007. ) , а также данные о трансплантации фекальной микробиоты. Однако для подтверждения каждого из этих вариантов лечения еще необходимо провести крупномасштабные клинические испытания.

Будучи в три раза более распространенной, чем 30 лет назад, в настоящее время экзема поражает до 20 % детей. Она стала самым распространенным детским кожным заболеванием в промышленно развитых странах. Однако в большинстве случаев экзема исчезает в подростковом возрасте, и только у 10–15 % пациентов она остается на всю жизнь.

Чрезмерная иммунная реакция

Экзема связана с генетической предрасположенностью, которая нарушает кожный барьер. Это нарушение позволяет аллергенам проникать в кожу, что вызывает чрезмерную иммунную реакцию. Также могут влиять изменения в составе и разнообразии среди видов бактерий кишечных и кожных микробиот, наблюдаемых у этих пациентов.

Экзема проявляется в раннем младенчестве (от 1 до 3 месяцев) в виде грубой, сухой кожи и образования сильно зудящих красных пятен во время воспалительных обострений.

Облегчить раздражение кожи

Лечение экземы в первую очередь направлено на облегчение раздражения кожи (ношение одежды из хлопчатобумажной ткани, использование гелей, не содержащих мыло, аккуратная очистка кожи и т. д.) и уменьшение кожных повреждений с помощью увлажняющих кремов и топических стероидов. В самых тяжелых случаях врач может назначить антигистаминные препараты для кратковременного применения.

Пробиотики облегчают симптомы

Другой подход: лечить дисбиоз (дисбаланс в бактериальной флоре), модифицируя кишечные и кожные микробиоты. Несколько исследований показали, что пробиотики улучшают симптомы экземы (особенно некоторые лактобактерии) и уменьшают воспаление кишечника у младенцев, страдающих этим заболеванием. При назначении пробиотиков беременным женщинам в качестве профилактического лечения они могут снизить частоту симптомов у их младенцев.

400 миллионов страдающих 

Ощущение зуда в носу, приступы чихания, слезящиеся глаза, кожный зуд, заложенность носа или насморк… Несмотря на широкую распространенность, аллергический ринит оказывает значимое влияние на качество жизни страдающих им людей. Около 400 миллионов человек страдают респираторными проявлениями аллергии ¹. 
Аллергический ринит описывают как сезонный (известный как «сенная лихорадка»), когда он связан с пыльцой деревьев, травы и других растений. Он может быть всесезонным, когда возникает на аллергены, которые встречаются круглый год, например, на пылевые клещи, плесень или шерсть животных (кошек и собак) ². 

Симптомы аллергического ринита 

Аллергический ринит имеет особые симптомы, обычно сочетающиеся между собой ³: 

• Кожный зуд (зуд, раздражение) 
• Аносмия (потеря обоняния) 
• Ринорея (насморк) 
• Приступообразное чихание 
• Затрудненное носовое дыхание (заложенность носа) 

При сезонном и всесезонном аллергическом рините эти симптомы усиливаются. 

Измененная микробиота 

Дисбаланс в кишечной микробиоте и микробиоте ЛОР-органов (уха, горла и носа), также известный как «дисбактериоз», был продемонстрирован в случаях аллергического ринита. Этот дисбактериоз характеризуется низким разнообразием кишечной микробиоты ^4,5 и микробиоты ЛОР-органов (уха-горла-носа), отличается от состава здоровых людей ^6-8. Наконец, все факторы, которые могут влиять на микробиоту кишечника (антибиотики, диета и т.д.) в перинатальный период, могут оказывать долгосрочное воздействие на восприимчивость к аллергии ⁹. 

Лечение аллергического ринита 

Лечение аллергического ринита основано на 3 подходах: исключение контакта с аллергеном, медикаментозное лечение и десенсибилизация. Также возможно симптоматическое лечение для достижения более комфортного состояния ¹⁰. Наконец, изучается подход к коррекции дисбиоза (sidenote: Дисбиоз Изменение состава и функции микробиоты, вызванное сочетанием экологических и индивидуальных факторов. Дисбиоз не является четко очерченным состоянием и варьируется в зависимости от состояния здоровья каждого человека. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) и восстановлению баланса микробиоты с помощью пробиотиков, который дает многообещающие результаты. Эти пробиотики, по-видимому, эффективны в улучшении симптомов аллергического ринита и повышении качества жизни пациентов ¹¹. 

BMI-23.17

Пищевые аллергии являются дисфункцией иммунной системы, которая сразу после приема определенных продуктов реагирует аномальным образом. Затем продукт, обычно безвредный для организма, называют «аллергеном». Эти аллергии поражают 3 % населения в целом и 5 % детей.

Причиной являются многие продукты

Многочисленные продукты, которые могут спровоцировать пищевую аллергию, различаются в зависимости от возраста и особенностей питания человека. На государственных сайтах регулярно обновляется список идентифицированных аллергенов. Дети более чувствительны к яйцам, арахису и коровьему молоку, в то время как взрослые более чувствительны к ракообразным и моллюскам, некоторым фруктам и сое.
В отличие от пищевой непереносимости симптомы пищевой аллергии проявляются бурно: они могут быть пищеварительными, респираторными или кожными. Ангионевротический отек, приступы астмы и анафилактический шок являются состояниями, угрожающими жизни.

Дисбаланс микробиоты

Пока еще не найдено объяснение, почему определенные продукты вызывают неадекватную иммунную реакцию. Исследования очень быстро установили связь между этими аллергическими явлениями и нарушением микробиоты: микробиота всех пациентов с аллергией отличается от микробиоты здоровых людей. Наблюдения за дисбиозом у больных показали, что гиперчувствительность к пищевым белкам вызывают определенные бактерии.

Пробиотики в качестве профилактики?

Несмотря на то, что первичное лечение пищевых аллергий состоит в исключении из рациона продукта, который ее провоцирует, многочисленные исследования показали, что модуляция микробиоты с помощью пробиотикови и пребиотиков может препятствовать развитию аллергий.

Алкоголь и ожирение – причины возникновения заболевания печени

Заболевания печени (гепатопатия) представляют собой заболевания различной степени тяжести - от неопасного и обратимого стеатоза до гепатоцеллюлярной карциномы (рак печени), также включают воспаления печени (НАСГ), гепатит, фиброз и цирроза. Бессимптомные в своих менее серьезных формах, заболевания печени могут проявляться желтухой, тошнотой и лихорадкой на поздних стадиях заболевания.

Среди причин заболеваний печени, злоупотребление алкоголем является наиболее известной причиной (алкогольная болезнь печени или АБП), однако избыточный вес и ожирение менее известны. Метаболический стеатоз (или НАЖБП), который они вызывают, является основной причиной хронических заболеваний печени в промышленно развитых странах.

Дисбиоз кишечника – кофактор при заболевании печени

По-видимому, этих факторов риска недостаточно, чтобы самостоятельно вызвать гепатопатию. Также влияет наличие дисбаланса в кишечной микробиоте. Об этом свидетельствует то, что у всех пациентов с заболеванием печени независимо от его причины наблюдается дисбиоз и измененный кишечный барьер. Чем серьезнее повреждение печени, тем более значительным является дисбиоз.

Пробиотики, пребиотики и трансплантация фекальной микробиоты – это три перспективных направления для исследований

В настоящее время лечение заболеваний печени включает изменение образа жизни и питания (потеря веса и физическая активность) в сочетании с/или без терапевтических способов лечения, которые могут варьироваться по сложности (лекарственное средство, пересадка печени).

В настоящее время роль микробиоты ясна, поэтому ее изменение при помощи пребиотиков, пробиотиков и трансплантации фекальной микробиоты представляет собой перспективное направление для исследований в области профилактики и лечения.

Строго говоря, метаболический синдром не является заболеванием; он определяется при наличии у человека абдоминального ожирения (объем талии > 94 см у мужчин, 80 см – для женщин) в сочетании с по крайней мере двумя из следующих проблем: аномально повышенным уровнем инсулина, гипертриглицеридемией, гипертензией, гипергликемией или низким уровнем холестерина ЛПВП («хорошего холестерина»).

Франция в зоне невысокого риска

«Эпидемия» метаболического синдрома в какой-то степени пощадила Францию, где этим заболеванием страдает от 14 до 21 % людей по сравнению с четвертью американцев и почти 46 % греков. Но такая ситуация не будет продолжаться долго.

Нездоровый образ жизни – основной фактор риска

Помимо вероятной генетической предрасположенности к возникновению метаболического синдрома приводит нездоровый образ жизни. Фастфуд в сочетании с недостаточной физической активностью вызывает метаболическую дисфункцию, которая приводит к хроническому воспалению, которое само по себе вызывает нарушения обмена веществ. Возникает порочный круг, которому содействует дисбаланс микробиоты или дисбиоз.

Отсутствие видимых признаков

Метаболический синдром не имеет видимых признаков кроме ожирения, поскольку появление симптомов означает, что синдром перешел в заболевание: сахарный диабет 2 типа, атеросклероз, сердечно-сосудистое заболевание и т. д.

Здоровое питание, двигательная активность

В настоящее время метаболический синдром является неизлечимым заболеванием. Единственная медицинская рекомендация, которая работает одинаково хорошо как для профилактики, так и лечения – это сбалансированная диета с акцентом на продукты с низким гликемическим индексом и регулярная и длительная физическая активность. Если подтверждается, что пробиотики и пребиотики являются регуляторами диеты и веса, то можно это также учитывать при лечении метаболического синдрома.

При хронической болезни почек (ХБП) наблюдаются специфичные изменения микробиоты кишечника и циркулирующих метаболитов. Однако функции микробиоты и ее сложная взаимосвязь с метаболизмом хозяина во время прогрессирования ХБП изучены недостаточно хорошо. Таким образом, было проведено исследование с участием 72 пациентов с ХБП различной тяжести (26 – c легкой, 26 – с умеренной и 20 – с тяжелой стадией) и 20 пациентов контрольной группы с нормальной функцией почек. Образцы кала были подвергнуты секвенированию по методу «дробовика (sidenote: Метод высокопроизводительного секвенирования ДНК, известный как «случайное секвенирование», который позволяет секвенировать большие количества ДНК за очень короткие периоды времени. Его можно использовать, например, для секвенирования целых геномов. ) » (англ. Shotgun sequencing), и параллельно с этим в крови были определены профили метаболитов – в частности, желчных кислот (ЖК), коротко- и среднецепочечных жирных кислот и уремических токсинов.

Бактериальная и метаболическая сигнатура

По мере прогрессирования ХБП от начальной до поздней стадии либо только на определенной стадии или стадиях были установлены значительные изменения (увеличение или уменьшение) 13 видов бактерий и 6 циркулирующих метаболитов. Например, бактерии вида Bacteroides eggerthii позволяли отличить контрольных участников от пациентов с ранними стадиями ХБП, в то время как количество бактерий Prevotella sp. 885 коррелировало с экскрецией мочевины и отражало прогрессирование заболевания. Поэтому некоторые кишечные бактерии могут использоваться как полезные биомаркеры для ранней диагностики и мониторинга ХБП. Что касается метаболитов, на поздних стадиях ХБП наблюдалось значительное снижение уровня пропионовой кислоты, а ее отсутствие является достоверным признаком тяжелой стадии заболевания.

Этиологические аспекты

Бактериальные гены, связанные с биосинтезом вторичных ЖК, были в большей степени распространены на ранней стадии ХБП, таким образом, в начале снижения функции почек происходит преобразование кишечными бактериями первичных ЖК во вторичные. Более тяжелые стадии заболевания коррелировали с увеличением доли путей метаболизма, связанных:

- с одной стороны, с метаболизмом липидов (вероятно, участвующим в патогенезе метаболического синдрома, который часто ассоциируется с дислипидемией, являющейся известным этиологическим фактором ХБП)

- и, с другой стороны, с биосинтезом липополисахаридов (ЛПС, воспалительных эндотоксинов). Таким образом, изменения метаболизма микробиоты и воспаление в организме хозяина влияют на здоровье почек.

Связи бактерий и метаболитов

Группа ученых идентифицировала кишечные бактерии, связанные с изменениями циркулирующих метаболитов, что указывает на возможное участие кишечной микробиоты в развитии ХБП. Например, заметное снижение числа B. eggerthii у пациентов с ХБП коррелировало с синтезом вторичных ЖК на ранней стадии заболевания. Увеличение синтеза ЛПС на поздних стадиях частично объясняется повышением числа Escherichia coli и других представителей семейства Enterobacteriaceae. Эти связи между бактериями и метаболитами могут указывать либо на то, что определенный вид бактерий продуцирует этот метаболит, либо на то, что данный метаболит усиливает/подавляет рост соответствующего вида бактерий. Более четкое понимание взаимосвязи между видами кишечных бактерий и метаболизмом хозяина на разных стадиях ХБП в дальнейшем может помочь в изучении этиологии и в диагностике данного заболевания.

Гиперхолестеринемия, то есть повышенный уровень циркулирующего в крови холестерина, тесно связана с развитием и прогрессированием сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются причиной каждой четвертой смерти (sidenote: Источники : Goldstein, J.L., and Brown, M.S. (2015). A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins. Cell 161, 161–172. )  в промышленно развитых странах. Такие препараты, как статины, помогают снизить уровень холестерина в крови. К сожалению, эти молекулы не действуют на холестерин, содержащийся в пище, и могут вызывать множество побочных эффектов. Возможно новый способ борьбы с повышенным уровнем холестерина расположен внутри нашего кишечника.

Открытие механизмов, действующих у людей

При изучении микробиоты кишечника (другими словами, кишечной микрофлоры) ученые открыли механизм, ответственный за метаболизм холестерина некоторыми бактериями, в результате чего происходит снижение его уровня в кале, а затем и в крови. Идея о том, что некоторые кишечные бактерии могут расщеплять холестерин, не нова, поскольку о такой ферментативной активности бактерий известно около ста лет. Но точное действие данного механизма у людей не было определено, потому что большинство бактерий трудно культивировать в чашках Петри в лабораторных условиях, что делает их изучение чрезвычайно сложной задачей.

Ключевой игрок: ген IsmA

При помощи различных аналитических методов исследователи идентифицировали в этих бактериях ген IsmA (ген метаболизма стероидов в кишечнике типа A), который может участвовать в метаболизме холестерина в кишечнике. У людей, у которых в микробиоте кишечника имеется этот ген, содержание холестерина в кале снижено на 55–75% по сравнению с людьми, в микробиоте которых не содержится этот ген. Уровень холестерина в крови у носителей данного гена также был ниже.

Новые стратегии лечения?

Эти многообещающие результаты исследования могут привести к разработке новых стратегий лечения, нацеленных на кишечную микрофлору: в частности, для борьбы с высоким уровнем холестерина в крови может использоваться включение метаболизирующих холестерин бактерий в микробиоту кишечника или увеличение их числа с помощью пребиотиков.