Microbiota y obesidad: la disbiosis nos tiene en ascuas

La microbiota intestinal, todo un ecosistema microbiano que puebla nuestras tripas, es crucial para nuestra salud. Con respecto a la obesidad, actualmente sabemos que la poca diversidad de la microbiota intestinal y la infrarrepresentación de determinadas especies bacterianas aumentan el riesgo de adiposidad, de resistencia a la insulina y de inflamación. Por tanto, los pacientes obesos tendrían una flora menos rica que las personas delgadas aunque los resultados aún no sean unánimes.

Microbiota y obesidad: los factores de riesgo

Además de los factores genéticos, otros factores también contribuyen al parecer al desarrollo de la obesidad en los niños: la alimentación de la madre durante el embarazo, el tipo de parto, la alimentación durante los primeros meses (lactancia frente a biberón), tratamientos con antibióticos durante la infancia... Los mecanismos biológicos por los que estos posibles factores de riesgo van a influir en el desarrollo de la obesidad no están claramente determinados. En cambio, nos interesa y tenemos claras sospechas sobre la microbiota.

Microbiota y obesidad: demostrado científicamente

Sabemos que la obesidad es una enfermedad multifactorial. Por tanto, es demasiado pronto para plantear una relación de causa-efecto exclusiva entre microbiota y obesidad en los seres humanos. Sin embargo, varios estudio han demostrado esta relación en los animales y que concluían que la característica de la «obesidad» puede transmitirse de un ratón donante «obeso» a un ratón receptor «delgado» a través del trasplante de la microbiota fecal y vice versa. 

Solo un estudio ha probado el trasplante de la microbiota de personas delgadas en personas con sobrepeso. De momento, no se ha constatado ninguna reducción del índice de masa corporal (IMC) (sidenote: Indice de Masa Corporal (IMC) El Indice de Masa Corporal (IMC) evalúa la constitución de una persona al estimar la masa grasa corporal calculada por una relación entre el peso (kg) y la altura (m). https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmicalc.htm https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/a-healthy-lifestyle/body-mass-index-bmi ) .

Microbiota y obesidad: cuando las bacterias controlan nuestro plato y nuestro peso

Apetito y obesidad, ¿cómo funciona? La relación entre alimentación, microbiota y obesidad es compleja. El modus operandi es el siguiente: los alimentos se digieren, después los nutrientes son metabolizados por las bacterias, por moléculas producidas como los ácidos biliares (sidenote: Ácidos biliares Los ácidos biliares facilitan la digestión y la absorción de lípidos en el intestino. Además, también ejercen funciones de tipo hormonal y están implicados en diversos procesos metabólicos. La microbiota intestinal va a modificar a los ácidos biliares y a cambio estos van a tener un efecto en su composición. Staels B, Fonseca VA. Bile acids and metabolic regulation: mechanisms and clinical responses to bile acid sequestration. Diabetes Care. 2009;32 Suppl 2(Suppl 2):S237-S245.  Li R, Andreu-Sánchez S, Kuipers F, Fu J. Gut microbiome and bile acids in obesity-related diseases. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(3):101493.  ) , los ácidos grasos de cadena corta (sidenote: Ácidos Grasos de Cadena Corta (AGCC) Los Ácidos Grasos de Cadena Corta (AGCC) son una fuente de energía (carburante) de las células de la persona que interactúan con el sistema inmunitario y están implicadas en la comunicación entre el intestino y el cerebro. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) u otras moléculas las cuales a su vez ponen en marcha determinados mecanismos que van a tener un impacto en la obesidad. Por ejemplo, una microbiota alterada va a influir en el control del almacenamiento de las grasas y a aumentar en exceso la recuperación de energía. El intestino y el cerebro no van a comunicarse correctamente si hay un desajuste del apetito y de la sensación de saciedad.

Microbiota y obesidad: personalizar nuestra alimentación para una mejor prevención

Como sabemos, lo que comemos influye en la composición de nuestra microbiota. La microbiota de un niño va a evolucionar durante los primeros años de su vida. Refleja el entorno que lo rodea y su alimentación. Para los investigadores, este periodo sería importante para realizar intervenciones alimentarias. ¿Cómo? A través de los prebióticos naturalmente presentes en los alimentos y que encantan a las bacterias pero también gracias a los probióticos, que son microorganismos que podemos ingerir directamente.

Adaptar su alimentación en función de las particularidades de su microbiota. Este nuevo punto de vista podría ayudarnos a prevenir mejor los riesgos de obesidad durante la infancia. ¿Y si este tipo de alimentación personalizada se convirtiera en un aliado de peso en la lucha contra la obesidad, la pandemia que casi se ha triplicado en cincuenta años? El abanico de posibilidades (y de esperanzas) está abierto.

^{1 https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight}

La microbiota intestinal (MI) está implicada en la progresión de ciertas enfermedades y varios tipos de cáncer. Sin embargo, existen pocas investigaciones que describan en detalle su influencia en el cáncer de mama. Por su parte, los antibióticos afectan a la población bacteriana de la MI. Ahora bien, el uso de antibióticos es frecuente en pacientes con cáncer aunque sus beneficios sean controvertidos. ¿Conclusión? Faltaba un estudio que evaluara el efecto de los antibióticos sobre la MI y su impacto sobre la evolución del cáncer de mama. Un estudio reciente en un modelo murino publicado en iSciences llena este vacío.

Crecimiento tumoral acelerado y empobrecimiento de la microbiota en ratones tratados con antibióticos

Antes y después de la inyección de células tumorales específicas del cáncer de mama, se administró a ratones un cóctel de antibióticos: vancomicina, neomicina, metronidazol, anfotericina y ampicilina (VNMAA). Con respecto a los controles, estos animales presentaron con rapidez un crecimiento tumoral significativamente acelerado y un empobrecimiento considerable de la microbiota intestinal.

Posteriormente, los investigadores se centraron en las consecuencias de un antibiótico ampliamente utilizado en pacientes con cáncer de mama: la cefalexina. Aunque la cefalexina tiene un menor impacto sobre la microbiota que el cóctel VNMAA, produjo un aumento similar del crecimiento tumoral.

Papel antitumoral de ciertas bacterias intestinales

En ratones tratados con antibióticos, la metagenómica permitió detectar una disbiosis, no a favor de bacterias patógenas, sino en detrimento de bacterias protectoras. Los animales tratados con VNMAA y cefalexina presentaban una reducción de la abundancia relativa de bacterias que supuestamente tienen un papel antitumoral, a saber, Lactobacillus reuteri, Lachnospiraceae bacterium y Faecalibculum rodentium. La simple reintroducción de esta última bacteria permitió restablecer el nivel de crecimiento tumoral anterior.

Los mastocitos, motores del crecimiento tumoral en caso de disbiosis

Las alteraciones de la microbiota inducidas por los antibióticos no ejercen un efecto significativo sobre el microentorno inmunitario del tumor. En cambio, inducen un aumento del número de mastocitos en el estroma tumoral.

Los investigadores administraron cromoglicato (un estabilizador de los mastocitos) a ratones tratados con antibióticos y a controles. Si bien el cromoglicato inhibió el crecimiento tumoral de los animales tratados con antibióticos, no tuvo ningún efecto sobre los controles. Estos datos sugieren un papel potencial de los mastocitos en la progresión del cáncer de mama en las pacientes que presentan una disbiosis inducida por antibióticos.

La quimioterapia mejora considerablemente la supervivencia global de los pacientes de cáncer. En cambio, los efectos indeseables y secundarios (sidenote: Más del 87% de los pacientes sometidos a quimioterapia sufrieron al menos un efecto secundario. ) todavía alteran en gran medida su bienestar físico (vómitos, diarrea, estreñimiento, fatiga, sofocos...) y psicológico (depresión, insomnio, trastornos cognitivos...), sin olvidar la incidencia de infecciones y la morbimortalidad relacionadas con la inmunodepresión. Aunque solo se dispone de escasos datos, se sospecha que existe una asociación entre la microbiota intestinal y la eficacia de la quimioterapia y sus efectos indeseables. De ahí este metanálisis que incluye 17 estudios (742 pacientes con diferentes tipos de cáncer (sidenote: 5 estudios sobre el cáncer colorrectal, 3 sobre la leucemia mieloide aguda, 2 sobre el linfoma no Hodgkin, 1 sobre el cáncer de mama, 1 sobre el cáncer de pulmón, 1 sobre el cáncer de ovario, 1 sobre el cáncer de hígado y los 3 últimos sobre otros tipos de cáncer. ) ) sobre la relación entre la microbiota intestinal, la quimioterapia y los efectos secundarios.

Microbiota, eficacia y toxicidad de la quimioterapia

De los 17 estudios examinados, 7 eran de tipo observacional. Entre ellos, 3 evaluaron la relación entre la microbiota intestinal, la eficacia de la quimioterapia y la aparición de efectos secundarios mediante muestras fecales obtenidas antes de la quimioterapia. Otros 4 estudios evaluaron la asociación entre la microbiota intestinal, la quimioterapia y la aparición de efectos secundarios posquimioterapia mediante muestras fecales obtenidas después del tratamiento. ¿Resultado? Existe una asociación entre la microbiota intestinal, la eficacia de la quimioterapia y la aparición de efectos secundarios.

Los otros 10 estudios, esta vez prospectivos (esto es, estudios que permiten evaluar una posible relación de causa a efecto), investigaron el impacto de la quimioterapia sobre la microbiota intestinal (riesgo de infección, diarrea...) durante el tratamiento con múltiples tomas de muestras de heces (antes, durante y/o después de la quimioterapia). De estos estudios se desprende que la quimioterapia modula la microbiota intestinal de los pacientes de cáncer. Este efecto modulador podría asociarse a un mayor riesgo de infección y tener un impacto sobre la eficacia del tratamiento. Además, la disbiosis inducida parece relacionada con los efectos indeseables.

Uso de la microbiota como biomarcador y modulación de la misma 

Estos resultados abren amplias perspectivas: no solo la microbiota intestinal podría utilizarse como biomarcador para predecir los resultados de la quimioterapia y sus efectos secundarios, sino que su modulación durante el tratamiento permite esperar una reducción de los efectos indeseables y una mayor eficacia del tratamiento, según los resultados de ciertos estudios de intervención (prebióticos, actividad física...).

Esta revisión de las relaciones complejas entre la microbiota intestinal y la quimioterapia también pone de manifiesto el potencial de las futuras investigaciones para mejorar el tratamiento de los pacientes, aunque sea necesario realizar ensayos multicéntricos internacionales para obtener datos que tengan en cuenta diferentes factores de confusión (edad, origen étnico, sexo, comorbilidades, medicamentos, lugar de vida, alimentación, actividad...).
 

El tercer cáncer femenino más común en el mundo (incluso el segundo en mujeres de 15 a 44 años), el cáncer de cuello de útero, lo provoca la persistencia del famoso virus del papiloma (VPH), un enemigo público perseguido activamente durante los frotis. Habitualmente, una fase precancerosa larga, con lesiones progresivas, precede a la posible aparición del cáncer. Los investigadores han planteado la hipótesis de que la microbiota vaginal puede contribuir al riesgo de contaminación por VPH, su persistencia y el desarrollo de lesiones.

Menos lactobacilos

Al estudiar la microbiota del moco cervical de 94 mujeres de entre 18 y 52 años, los investigadores han demostrado que es diferente según la etapa de la enfermedad. Cuanto más avanzadas son las lesiones, más aumenta la diversidad bacteriana dentro de la flora del cuello uterino de cada mujer y más se atenúa gradualmente el dominio de los lactobacilos (bacterias en forma de bastón) a favor de otras bacterias. Sin embargo, a diferencia de la microbiota intestinal, la vaginal está equilibrada cuando muestra una baja diversidad y cuando los lactobacilos son ampliamente predominantes (> 70 % de la comunidad bacteriana de mujeres sanas). Por tanto, en las mujeres con cáncer de cuello de útero ocurre todo lo contrario: la diversidad es máxima y los lactobacilos han perdido su esplendor.

Marcadores de lesiones avanzadas o de cáncer

Segunda observación del equipo: la microbiota vaginal de las mujeres con lesiones de alto grado o incluso cáncer se diferenciaba cada vez más de la de las mujeres sanas en términos de la variedad de bacterias presentes. Por tanto, nuevas especies bacterianas (Porphyromonas, Fusobacterium, Prevotella y Campylobacter) parecen relacionarse con la presencia de cáncer de cuello de útero, mientras que otras bacterias (Sneathia) indican la presencia de lesiones de alto grado. ¿Son las lesiones las que desequilibran la flora o el desequilibrio de la flora lo que influye en el desarrollo de las lesiones? La relación causal debe explorarse más a fondo.

Las teorías sobre el origen de la endometriosis siguen sin estar claras. La hipótesis actual es que los fragmentos del endometrio migran fuera del útero hacia el espacio peritoneal durante la menstruación retrógrada y se implantan en el tejido circundante. Pero, mientras que el 90% de las mujeres tiene períodos retrógrados, solo el 10% sufre endometriosis. Además, los tratamientos actuales para la enfermedad no están exentos de efectos secundarios y no previenen su reincidencia. 

Para ofrecer a la mujer nuevas soluciones terapéuticas, es necesario identificar otros factores que contribuyan a la modificación del entorno peritoneal y al desarrollo de lesiones. En este contexto, la microbiota intestinal está llamando la atención de los investigadores. De hecho, la de las mujeres con endometriosis tiene menor diversidad alfa y una composición bacteriana alterada en comparación con las mujeres sin endometriosis. Además, los metabolitos producidos por la flora intestinal en un modelo de endometriosis en ratones son diferentes de los de los ratones de control. Esto es importante porque es a través de los metabolitos resultantes de la transformación de las fibras alimentarias cuando la microbiota intestinal aporta sus beneficios al cuerpo humano. Entre estos, los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como el butirato, el acetato o el propionato tienen efectos antiproliferantes y antiinflamatorios. Por lo tanto, los autores del estudio publicado en Life Science Alliance han investigado el papel de estos AGCC en la endometriosis in vivo en un modelo de ratón con endometriosis e in vitro en células con lesiones en el endometrio.

El butirato inhibe el crecimiento de las lesiones activando varios mecanismos

Los primeros resultados muestran que la endometriosis desequilibra la microbiota intestinal de los ratones, lo que lleva a una reducción de la producción de butirato. El equipo también ha observado que el butirato (y no otros AGCC, como el acetato o el propionato) inhibe el crecimiento de las lesiones en el endometrio. El butirato actuaría a través de tres mecanismos como mínimo: activando los receptores de membrana acoplados a las proteínas G (GPCR): GPR43 y GPR109A, al inhibir la enzima histona deacetilasa (HDAC) y activar Rap1GAP (proteína activadora de GTPasa Ras-próximo-1). Rap1GAP bloquea la vía de señalización Rap1 involucrada en la proliferación, migración y adhesión celular. Ya se conoce como supresor de tumores, incluso en el cáncer de endometrio.

Recomendado por nuestra comunidad

Los trastornos del estado de ánimo se caracterizan por sentimientos de tristeza, impotencia, desesperanza o irritabilidad. Para prevenir y tratar mejor estos trastornos, la investigación científica se ha centrado, entre otras cosas, en la nutrición y en la microbiota intestinal, nuestro segundo cerebro. Ciertos alimentos, como el chocolate, pueden regular nuestro estado de ánimo, pero los resultados suelen ser controvertidos. Por primera vez, un ensayo clínico busca verificar y explicar los efectos positivos del chocolate negro en nuestro estado de ánimo. Abramos juntos la caja y te lo explicaremos.

Chocolate negro y buen humor: la prueba científica

Se asignaron al azar 48 adultos jóvenes sanos a tres grupos. Un tercio recibió 30 gramos diarios de chocolate negro con un 85 % de cacao. El segundo tercio recibió, en la misma proporción, chocolate 70 %. El tercer grupo, el de control, no recibió cacao. (sidenote: Shin JH, Kim CS, Cha L, et al. Consumption of 85% cocoa dark chocolate improves mood in association with gut microbial changes in healthy adults: a randomized controlled trial. J Nutr Biochem. 2021;99:108854. )

Después de tres semanas, los participantes que consumieron chocolate negro al 85 % al día lograron una reducción significativa de los sentimientos negativos en general, mientras que el grupo del 70% no mostró cambios significativos. Por tanto, los efectos del cacao en nuestro buen humor parecen depender de la dosis consumida. Ojo, aquí estamos hablando de cacao, ¡los bombones rellenos que comemos en Navidad contienen menos del 50 %!

Microbiota intestinal y chocolate: ¿un dulce pecado?

El estudio científico también ha podido demostrar que el chocolate negro al 85 % aumenta la diversidad de comunidades microbianas en el intestino. Para los autores, son los polifenoles que el cacao contiene en gran cantidad los que tienen un efecto positivo en la flora intestinal, frenando el crecimiento de bacterias patógenas y favoreciendo el desarrollo de las beneficiosas. Si el intestino y el chocolate parecen unirse para mejorar nuestra salud más que para empeorarla, la pregunta sigue siendo: ¿cómo se relaciona con nuestro buen humor? ¿No es el cerebro la torre de control de nuestras emociones?

Del intestino al cerebro: ¡una red de comunicación digna de Charlie y la fábrica de chocolate!

A través de la sangre o del sistema nervioso, los metabolitos producidos por las bacterias en la microbiota intestinal afectan al funcionamiento del cerebro y, a su vez, a nuestras emociones a través del eje intestino-cerebro. El estudio también muestra una relación entre un efecto positivo sobre el estado de ánimo y la presencia de ciertas bacterias beneficiosas al consumir chocolate negro al 85 %. En opinión de los autores, este efecto positivo estaría mediado por cambios en la diversidad y la proliferación de ciertas bacterias en la microbiota intestinal. Este estudio sugiere, por tanto, un efecto prebiótico (sidenote: Prebióticos Los prebióticos son fibras alimentarias específicas no digeribles que tienen efectos favorables sobre la salud. Los microorganismos beneficiosos de la microbiota del organismo los utilizan de manera selectiva . Los productos específicos que combinan probióticos y prebióticos se denominan simbióticos. Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(8):491-502. Markowiak P, Śliżewska K. Effects of Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics on Human Health. Nutrients. 2017;9(9):1021. ) del cacao sobre la diversidad de la microbiota intestinal y nos da una excusa para sucumbir con moderación a la tentación del chocolate...

Sabemos que: los medicamentos influyen en la microbiota intestinal. Pero, ¿sabía que también existen interacciones en sentido contrario? Esto puede llevar a un efecto positivo o negativo en la eficacia de los medicamentos. Las bacterias intestinales transforman químicamente la lovastatina y sulfasalazina en sus formas activas, mientras que el metabolismo bacteriano desactiva la digoxina. Recientemente, se ha informado de que más de 100 moléculas se ven afectadas por la microbiota intestinal en este sentido. Y, según los resultados de un equipo de investigación, los mecanismos implicados están lejos de limitarse a la biotransformación únicamente...

Biotransformación y, sobre todo, bioacumulación

El estudio en cuestión analizó las interacciones entre 25 cepas representativas de bacterias intestinales humanas y 15 fármacos (sidenote: 12 moléculas administradas por vía oral y 3 controles: digoxina (interacción muy específica con Eggerthella lenta), metronidazol y sulfasalazina, fármacos que se sabe que son metabolizados por varias bacterias intestinales ) . ¿Y los resultados? Los cultivos in vitro de 15*25 = 375 dúos bacteria-fármaco mostraron 70 interacciones bacteria-fármaco, incluidas 29 (18 especies, 7 fármacos) hasta ahora desconocidas. Más importante aún, solo 12 de estas 29 nuevas interacciones pueden explicarse por fenómenos de biotransformación. Todos los demás casos, es decir, 17 interacciones (14 especies, 4 fármacos), se basaban en la bioacumulación: las bacterias almacenan el fármaco en su célula sin modificarlo y, en la mayoría de los casos, sin afectar al crecimiento de las bacterias. Entre los fármacos exclusivamente bioacumulativos, destacamos la duloxetina (sidenote: Duloxetina antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina ) y el antidiabético rosiglitazona. Sin embargo, la bioacumulación no es sistemática: algunas moléculas (montelukast, roflumilast) pueden ser bioacumuladas por parte de determinadas especies bacterianas y biodegradadas por otras.

El caso de la duloxetina

Por ejemplo, el equipo examinó más de cerca la bioacumulación de duloxetina. Esto se une a numerosas enzimas bacterianas y modifica la secreción de metabolitos por parte de las bacterias en cuestión. Cuando se prueba en una comunidad microbiana de 4 especies bacterianas (sidenote: 4 especies bacterianas Bacteroides thetaiotaomicron, Eubacterium rectale, Lactobacillus gasseri, Ruminococcus ) que contienen bacterias tanto acumulativas como no acumulativas, la duloxetina altera significativamente la composición de la comunidad. Efectivamente, la bioacumulación de este fármaco conduce, además de al secuestro de determinadas bacterias por parte de este fármaco deletéreo, a la secreción de metabolitos por determinadas especies (Streptococcus salivarius) que servirán de sustrato nutritivo para otras (Eubacterium rectale), aumentando su proliferación ampliamente. Por tanto, los fármacos destinados a los seres humanos parecen capaces de modular las comunidades microbianas intestinales, no solo mediante inhibición directa, sino también mediante la creación de sinergias de alimentación cruzada. Los resultados se han confirmado en el modelo de Caenorhabditis elegans: las bacterias bioacumulativas reducen el efecto de la duloxetina sobre el movimiento de este gusano.

Los resultados de este estudio indican que la bioacumulación de fármacos dentro de las bacterias intestinales modificaría su disponibilidad y metabolismo bacteriano. Esto puede tener repercusiones individuales en la composición de la microbiota intestinal, pero también en la farmacocinética y en la respuesta al fármaco. Los autores sugieren investigar sistemáticamente las interacciones entre bacterias y medicamentos para estimar mejor los efectos secundarios.