Microbiota intestinal, sistema nervioso central y desarrollo neurológico

La microbiota intestinal humana (MI) está formada por aproximadamente 1013 microorganismos, principalmente bacterias, hongos y virus. La MI desempeña una función primordial en la salud humana, garantizando la función barrera del intestino, la modulación de la respuesta inmunitaria y la síntesis metabólica, pero también una protección directa frente a infecciones. La disbiosis caracterizada por una MI desequilibrada se ha asociado con numerosas patologías como las enfermedades inflamatorias del intestino, tumores, diabetes u obesidad [4]. Varios hallazgos fiables indican además importantes interacciones entre la MI y el sistema nervioso central (SNC) [5] (Figura 1).

Los metabolitos microbianos (principalmente los ácidos grasos de cadena corta) y los moduladores inmunitarios son los mediadores de la interacción recíproca entre el cerebro y la MI, atravesando directamente las barreras hematoencefálica y sanguínea, e indirectamente, mediante la estimulación del nervio vago [6]. Las pruebas respaldan la implicación de la MI en la regulación tanto del comportamiento humano como de las funciones intelectuales —en concreto, de las habilidades sociocomunicativas— aunque el mecanismo exacto aún se desconoce [5].

Los TEA son trastornos del desarrollo neurológico caracterizados por alteraciones en la comunicación social, en las interacciones sociales, por comportamientos repetitivos o estereotipados, que se inician en la infancia y afectan aproximadamente a 1% de la población general. El determinismo del TEA se debe principalmente a factores genéticos, con una heredabilidad estimada que llega al 0,8-0,9, pero las circunstancias ambientales prenatales y postnatales pueden actuar como factores precipitantes o moduladores de la gravedad de los síntomas. La etapa del desarrollo del cerebro en un momento temprano de la vida se solapa con la de la MI. Esta empieza a desarrollarse poco después del nacimiento, y su composición se estabiliza en un perfil similar al de un adulto en torno a los 3 años. En la composición temprana de la MI influyen en gran medida factores ambientales tales como el lugar de nacimiento, el modo de parto, la lactancia materna y los xenobióticos (por ejemplo, la administración de antibióticos).

Los ratones axénicos son un modelo que carece de cualquier tipo de microorganismo, es decir, son microbiológicamente axénicos (no se pueden cultivar microorganismos que provengan de ratones axénicos). Los modelos murinos axénicos son valiosos para descifrar los mecanismos subyacentes de las funciones de la MI en el desarrollo neurológico, pero también en la relación entre microbioma y enfermedad. Varios estudios demostraron que los ratones axénicos presentan (i) un defecto en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica; (ii) un mayor volumen cerebral; (iii) una mayor expresión genética de la microglía inmadura y una menor capacidad de respuesta inmunitaria de la microglía; (iv) un aumento de la mielinización; y (v) una disminución de la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro y en una subunidad de los receptores de N-metil-D-aspartato [5, 7] Todos estos datos destacan la función de la MI en la formación y la integridad de la barrera hematoencefálica, la neurogénesis, la homeostasis de la microglía, la mielinización y el crecimiento y la función del cerebro.

Microbiota intestinal, síntomas gastrointestinales y trastornos del espectro autista

Los ratones axénicos mostraron comportamientos de tipo autista, como evitación social, comportamientos repetitivos o estereotipados, falta de interés en la actualidad social. Algunos de estos comportamientos desaparecieron tras la colonización con una MI de ratones silvestres, mientras que la colonización con MI de modelos murinos con TEA aumentó dichos comportamientos. Efectivamente, parece que la MI es fundamental para la programación y presentación de las habilidades sociales y los comportamientos adaptativos [8].

Cada vez hay más pruebas que demuestran que los síntomas GI están sobrerrepresentados en los niños con TEA. Los síntomas GI como el dolor abdominal, el estreñimiento y la diarrea, aparecen en casi el 30-50% de los pacientes con TEA y afectan en gran medida en la calidad de vida de los niños [1]. La gravedad de los síntomas gastrointestinales se correlacionó con la gravedad de los síntomas autistas, y la disbiosis intestinal está ampliamente documentada, incluso aunque aún no exista una firma microbiana específica relacionada con los síntomas autistas. Los estudios que exploran la MI han descrito diferencias en la diversidad de la microbiota, así como patrones anormales de metabolitos, en comparación con pacientes de control sanos. Dos metanálisis recientes que exploraron la composición de la MI en pacientes con TEA observaron un descenso de los géneros Bifidobacterium y un aumento de Faecalibacterium y Clostridium en pacientes con TEA [9, 10] en comparación con los controles sanos. La exploración del metaboloma fecal también demostró un aumento de p-cresol, un metabolito bacteriano derivado de la tirosina, en personas con TEA. En su conjunto, todos estos datos pueden indicar una posible asociación entre las anomalías de la MI y los síntomas GI en pacientes con TEA.

Sin embargo, la mayoría de los estudios tienen resultados heterogéneos y limitaciones metodológicas. Factores de confusión como son distintos países con distintos estilos de vida y hábitos alimenticios son los mayores inconvenientes de estos estudios. De hecho, un estudio reciente de una gran muestra de 247 personas con TEA no describió vínculos directos entre el diagnóstico del TEA o síntomas autistas y la disbiosis de la MI. La disbiosis se asociaba a una alimentación menos diversificada, un factor común de los pacientes con TEA [8].

Modulación de la microbiota intestinal en los trastornos del espectro autista

Un número cada vez mayor de estudios ha explorado la posible repercusión de estrategias terapéuticas basadas en la microbiota para mejorar los síntomas GI y los síntomas principales en personas con TEA.

En el TEA se han utilizado probióticos (microorganismos vivos) que podrían tener un efecto beneficioso en pacientes con este trastorno. Algunos estudios preclínicos han notificado un aumento de las interacciones sociales tras una suplementación con probióticos (Bacteroides fragilis NCTC9343, Lactobacillus reuteri MM4-1A) en modelos murinos con TEA. La mejora de la comunicación social se relacionó con una mayor expresión de oxitocina en el SNC. En humanos, numerosos estudios han descrito efectos positivos de los tratamientos con probióticos en la composición de la MI y en los síntomas GI en el TEA [11]. Sin embargo, pocos han notificado una mejoría de los síntomas autistas principales. En la mayoría de los ensayos clínicos que suministraron probióticos a personas con autismo se observó una falta de uniformidad en cuanto a los probióticos, a la posología diaria o total, y la duración de todo el tratamiento. Aunque algunos estudios sugieren que los probióticos podrían ser interesantes para prevenir los síntomas GI en pacientes con TEA, es necesario replicar los resultados para garantizar el efecto positivo de dicha estrategia. De la misma manera, se ha explorado la eficacia de los prebióticos, como el galactoligosacárido (GOS) o el fructoligosacárido en el TEA [12]. Se observó una alteración de la MI y una disminución del interés social en ratones con estrés crónico. Utilizando este modelo murino, se asoció la administración de prebióticos a un aumento de las interacciones sociales en estos ratones. En humanos, se ha observado que el consumo de GOS asociado a una alimentación sin caseína ni gluten, mejoraba los síntomas GI y las interacciones sociales, junto con un aumento de la abundancia de Bifidobacterium en la MI. Es necesario realizar estudios clínicos aleatorizados con doble ciego para confirmar estos hallazgos preliminares.

También se ha estudiado el trasplante de microbiota fecal (TMF) en el TEA. El TMF consiste en realizar un trasplante de MI de un donante para modificar la MI del receptor. Actualmente, su eficacia en la infección por Clostridioides difficile está suficientemente demostrada, incluso en niños. Un reciente ensayo clínico exploratorio no aleatorizado y sin doble ciego, en el que participaron 18 niños diagnosticados de TEA y con síntomas GI, evaluó el efecto de la terapia de transferencia de microbiota (TTM), un protocolo modificado del TMF [13]. La TTM consistía en un tratamiento de dos semanas con antibióticos, un lavado intestinal, antes de recibir el tratamiento con TTM que consistía en una dosis elevada por vía oral o rectal seguida de una dosis oral de mantenimiento durante 7 u 8 semanas. Se observaron acontecimientos adversos al comienzo del tratamiento con vancomicina (comportamientos perturbadores, hipercinesia), que desaparecieron espontáneamente tras 3 días de tratamiento. El protocolo de la TTM condujo a una mejoría significativa de los síntomas GI tras el consiguiente estudio de 8 semanas. De manera aún más sorprendente, también se observó una mejoría en los síntomas autistas principales (comportamientos estereotipados y repetitivos, habilidades de comunicación social) 8 semanas después de la TTM. Curiosamente, la mejoría de los síntomas GI y de los síntomas autistas perduró 2 años después del tratamiento y se relacionó con el aumento de la diversidad de la MI [14]. Dos años después de la TTM, la reducción media de la puntuación total de la escala de evaluación de síntomas gastrointestinales (GSRS) seguía siendo superior al 50%. Los cambios en los síntomas autistas medidos con la escala de evaluación del autismo infantil (CARS), la escala de sensibilidad social (SRS) o la lista de comprobación del comportamiento autista (ABC) se relacionaron positivamente con los cambios porcentuales en las puntuaciones de la GSRS. Estos resultados aún no se han confirmado con estudios aleatorizados con doble ciego y en comparación con placebo.

Recientemente, un ensayo clínico experimental abierto sobre el TEA ha explorado el efecto de un adsorbente oral con restricción GI (AB-2004) que modula varios metabolitos de la MI. Los autores describieron una disminución de los comportamientos ansiosos en ratones, impulsada por una disminución de los metabolitos de la microbiota intestinal [15]. El estudio presentó además los resultados de un ensayo clínico en el que se administró una dosis de AB-2004 ajustada al peso a 30 adolescentes con TEA durante 8 semanas. En la semana 8, se observaron niveles reducidos de metabolitos de MI en plasma y orina. Lo más interesante es que, después del tratamiento, hubo menos pacientes con síntomas gastrointestinales, pero también con menos comportamientos asociados al TEA, ansiedad e irritabilidad. Además, hubo un efecto remanente con una persistencia de la eficacia 4 semanas después de la interrupción del tratamiento [15]. Aún hay que determinar los factores que relacionan las mejorías clínicas y la administración de AB-2004, puesto que no se han estudiado ciertos factores indirectos, como el efecto de AB-2004 en cambios de la alimentación, el estado inmunitario o la función gastrointestinal. Es necesaria la realización de estudios más amplios, con doble ciego y comparativos con placebo, para seguir diseccionando el papel del AB-2004 en la comunicación social en humanos. En un contexto de falta de tratamiento específico para los síntomas GI y los síntomas autistas en pacientes con TEA, es necesario encontrar nuevas estrategias terapéuticas bien toleradas dirigidas a la MI o a los metabolitos microbianos, como el TMF/TTM, en particular en las etapas tempranas y críticas del desarrollo cerebral durante la infancia.mental abierto sobre el TEA ha explorado el efecto de un adsorbente oral con restricción GI (AB-2004) que modula varios metabolitos de la MI. Los autores describieron una disminución de los comportamientos ansiosos en ratones, impulsada por una disminución de los metabolitos de la microbiota intestinal [15]. El estudio presentó además los resultados de un ensayo clínico en el que se administró una dosis de AB-2004 ajustada al peso a 30 adolescentes con TEA durante 8 semanas. En la semana 8, se observaron niveles reducidos de metabolitos de MI en plasma y orina. Lo más interesante es que, después del tratamiento, hubo menos pacientes con síntomas gastrointestinales, pero también con menos comportamientos asociados al TEA, ansiedad e irritabilidad. Además, hubo un efecto remanente con una persistencia de la eficacia 4 semanas después de la interrupción del tratamiento [15]. Aún hay que determinar los factores que relacionan las mejorías clínicas y la administración de AB-2004, puesto que no se han estudiado ciertos factores indirectos, como el efecto de AB-2004 en cambios de la alimentación, el estado inmunitario o la función gastrointestinal. Es necesaria la realización de estudios más amplios, con doble ciego y comparativos con placebo, para seguir diseccionando el papel del AB-2004 en la comunicación social en humanos.

En un contexto de falta de tratamiento específico para los síntomas GI y los síntomas autistas en pacientes con TEA, es necesario encontrar nuevas estrategias terapéuticas bien toleradas dirigidas a la MI o a los metabolitos microbianos, como el TMF/TTM, en particular en las etapas tempranas y críticas del desarrollo cerebral durante la infancia.

Cada año, el Día Mundial del Parkinson (sidenote: https://parkinsonscare.org.uk/worldparkinsonsday/ ) (11 de abril) es una ocasión para que las asociaciones de pacientes y los profesionales de la salud revisen los avances de la investigación sobre esta enfermedad neurodegenerativa compleja y todavía sin tratamiento. Sin duda, este año se hablará de un nuevo estudio realizado por un equipo de investigadores taiwaneses. Este equipo pretendía determinar si los AGCC permiten diferenciar a los pacientes de Parkinson de los individuos sanos y si existe una correlación con la gravedad de la enfermedad. Para ello, analizaron los niveles plasmáticos y fecales de varios subtipos de AGCC, así como la microbiota intestinal de 181 participantes (96 pacientes y 85 controles). Paralelamente, estudiaron el impacto motor y cognitivo de la enfermedad. Los resultados del estudio se publicaron en Neurology a principios de 2022.

Niveles diferentes de AGCC fecales y plasmáticos en los pacientes parkinsonianos 

En los pacientes de Parkinson, los resultados mostraron unos niveles fecales de AGCC (ácido butírico, ácido valérico y ácido propiónico) reducidos, mientras que los niveles plasmáticos estaban aumentados con respecto a los individuos sanos. 
También se observó que las cantidades fecales de estos mismos AGCC eran bajos en los pacientes de Parkinson en un estadio avanzado en comparación con los pacientes que se encontraban en un estadio precoz de la enfermedad.

Concentraciones de AGCC en correlación con la gravedad de los síntomas 

Las mediciones de la concentración fecal y plasmática varían según la gravedad de los síntomas motores y cognitivos.

Una afectación motora más grave se correlaciona con una baja concentración fecal de la mayoría de los AGCC y se asocia a una concentración plasmática aumentada de ácido propiónico.

Los síntomas cognitivos más importantes, por su parte, se asocian a una baja concentración de ácido butírico en las heces, así como a concentraciones plasmáticas de ácido butírico y valérico más elevadas.

La composición de la microbiota de los pacientes también tiene relación con los AGCC

El estudio muestra que la diversidad de la microbiota de los pacientes parkinsonianos es diferente de la de las personas sanas. Este estudio pone de manifiesto el hecho de que las concentraciones de AGCC se correlacionan con la cantidad de bacterias proinflamatorias (Clostridiales y Ruminococcus), en especial el ácido propiónico. Esto apoya la hipótesis de que la inflamación intestinal se asocia positivamente al empeoramiento de la enfermedad.

Las vitaminas, aunque son necesarias en cantidades muy pequeñas, no dejan de ser fundamentales para la salud; una carencia de vitamina C produce el escorbuto, del que murieron tantos marineros, cuando un limón habría podido salvarlos. En menor medida, los trastornos cognitivos, el embotamiento o también un estado de fatiga persistente podrían indicar una carencia de vitamina B. Por otra parte, esta «función vital» de la vitamina se refleja en su etimología: «vitamina» procede del latín vita, que significa 'vida'.

Un motor llamado B8

Entre las numerosas vitaminas indispensables para el buen funcionamiento de nuestro cuerpo, se encuentran las del grupo B, la más famosa de las cuales es la vitamina B8, también llamada biotina (sidenote: Biotina llamada vitamina B7 o B8 según los países. Esta vitamina desempeña un papel clave en el metabolismo de los glúcidos, los lípidos y los aminoácidos. También interviene en la biosíntesis de otras vitaminas (B9 y B12). Numerosos alimentos son buenas fuentes de biotina (cereales integrales, huevos, leche, avellanas...). Esta vitamina también es sintetizada por las bacterias de la microbiota intestinal. Biotin_NIH National Cancer Institut ) . Una de las principales proveedoras de biotina es la alimentación, ¡pero no solo esta! Las bacterias de la microbiota intestinal también la fabrican… o no. Con consecuencias para la salud, sobre todo en caso de obesidad.

El círculo vicioso de la obesidad

En efecto, un equipo de investigadores acaba de demostrar que, en los pacientes con una obesidad grave (IMC (sidenote: Indice de Masa Corporal (IMC) El Indice de Masa Corporal (IMC) evalúa la constitución de una persona al estimar la masa grasa corporal calculada por una relación entre el peso (kg) y la altura (m). https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmicalc.htm https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/a-healthy-lifestyle/body-mass-index-bmi ) >35), las bacterias intestinales productoras y transportadoras de biotina están desaparecidas. Su huésped obeso, aunque sus necesidades son mayores (la vitamina B es necesaria para el equilibrio del tejido adiposo), se ve privado de esta fuente complementaria a la alimentación. Los experimentos con animales ponen en evidencia que la dieta occidental (sidenote: Dieta occidental Alimentación rica en alimentos transformados, azúcar refinado, sal, grasas saturadas (carne roja) y grasas trans (bollería). Zinöcker MK, Lindseth IA. The Western Diet-Microbiome-Host Interaction and Its Role in Metabolic Disease. Nutrients. 2018 Mar 17;10(3):365.  ) , factor bien conocido por favorecer la obesidad, produce una disminución de las bacterias intestinales productoras de biotina, así como una reducción de los niveles circulantes de esta vitamina en el suero. Por otra parte, la inflamación intestinal, observada en los pacientes obesos, limita paradójicamente su absorción cuando esta procede de la alimentación.

En caso de obesidad grave, se establece pues un círculo vicioso, puesto que la disbiosis intestinal empeoraría la inflamación (y la obesidad) y la carencia tisular de biotina.

Dopar la producción de biotina

¿Cómo salir de este círculo vicioso? La cirugía de la obesidad (o bariátrica), que mejora el metabolismo y la inflamación, favorece a las bacterias productoras de biotina y produce un aumento —al menos durante el primer año— de la concentración de biotina circulante en el cuerpo. Otra pista: la suplementación con prebióticos (fibras de tipo fructooligosacáridos) y biotina. Las pruebas en ratones alimentados con una dieta rica en grasas muestran que mejora la diversidad de la microbiota intestinal, potencia la producción bacteriana de biotina y de otras vitaminas del grupo B, a la vez que limita el aumento de peso y el deterioro de la glucemia.

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Aunque las últimas investigaciones mostraron una implicación de la microbiota intestinal (MI) en la patogenia de la EM, sus mecanismos todavía se conocen mal.

Un enfoque multiómico inédito

Por primera vez, un equipo de investigación se interesó por las interconexiones entre la dieta alimentaria, el sistema inmunitario, el metabolismo y la microbiota intestinal en el desarrollo y la progresión de la EM. Para ello, se utilizó una metodología multiómica.

Relaciones alteradas entre la microbiota intestinal y el sistema inmunitario en los pacientes de EM

Como en estudios anteriores similares, la estructura de las comunidades bacterianas era globalmente parecida en los dos grupos. Sin embargo, los pacientes con una EM presentaban una menor cantidad de bacterias con propiedades inmunomoduladoras. Además, según el grado de invalidez de los pacientes, su microbiota difería, lo cual sugiere que ciertas especies podrían asociarse a la gravedad de la enfermedad. 

Los resultados de los análisis multiómicos sugieren también disfunciones en la homeostasis de las relaciones entre microbioma y sistema inmunitario. En efecto, se observó una disociación de las interacciones entre las células inmunitarias y el microbioma, así como una modificación del perfil metabólico sanguíneo, en el grupo de pacientes que presentaban una EM.

El consumo de carne, ¿una pista para la explicación? 

El estudio del diario alimentario de los participantes desempeñó un papel clave en el proceso.

En efecto, se constató que el consumo de carne era superior en los pacientes con una EM. Este consumo se correlacionaba con un aumento de la cantidad de células Th17, implicadas en el proceso de autoinmunidad, y de S-adenosil-L-metionina (SAM), un metabolito producido a partir de la metionina (aminoácido abundante en la carne) e implicado en la activación de las células Th17. En cambio, los pacientes con una EM tenían una proporción reducida de B. thetaiotaomicron, una bacteria conocida por su gran capacidad de digerir los polisacáridos.

¿Una nueva vía terapéutica potencial? 

Estos datos ponen en evidencia la existencia de vías de interacción entre la alimentación, la microbiota intestinal, la respuesta inmunitaria y el metaboloma sanguíneo a través de B. thetaiotaomicron, Th17 y SAM. Para los autores, estos resultados sugieren que una restricción alimentaria de carne o de metionina podría disminuir el número de células inflamatorias circulantes Th17 en los pacientes con una EM.

Sinopsis del curso:

¿Afecta la microbiota a los síntomas gastrointestinales? La respuesta es sí, como se ha demostrado ampliamente en la literatura. Pero entonces, ¿podemos utilizar la microbiota para tratar los síntomas gastrointestinales? Únete al Dr. Eamonn Quigley en esta revisión de los datos más recientes e interesantes sobre la interacción entre la microbiota y los síntomas gastrointestinales. Revisaremos los efectos de la microbiota en los síntomas gastrointestinales superiores e inferiores (centrándonos en el síndrome del intestino irritable), el hábito intestinal, la hinchazón, la flatulencia y la distensión, y obtendremos algunos consejos prácticos para proporcionar la mejor atención a nuestros pacientes con síntomas gastrointestinales. ¿Te lo vas a perder? 

¿Quién es Eamonn Quigley?

• Eamonn Quigley, MD, FRCP, FACP, MACG, FRCPI, MWGO, gastroenterólogo, titular de la cátedra David M. Underwood de Medicina en Trastornos Digestivos, jefe de la División de Gastroenterología y Hepatología, y profesor de Medicina en el Weill Cornell Medical College del Hospital Metodista de Houston.
• Fue presidente de la Organización Mundial de Gastroenterología de 2005 a 2009 y presidente del Colegio Americano de Gastroenterología de 2008 a 2009. Fue redactor jefe de The American Journal of Gastroenterology de 1997 a 2003. Ha publicado más de 800 artículos, revisiones, editoriales, capítulos de libros e informes de casos, principalmente en las áreas de motilidad intestinal, trastornos gastrointestinales funcionales y GERD.
• Declaración de conflictos de intereses: El autor declara haber recibido subvenciones/apoyos a la investigación de 4D Pharma, Biomerica y Vibrant, haber recibido honorarios de consultoría de Novozymes, Biocodex, Preciosionbiotics y Salix, y haber participado mesas de oradores patrocinadas por Biocodex.

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Recomendado por nuestra comunidad

Es un hecho que se observa con frecuencia y que, por desgracia, constituye un obstáculo en algunos intentos de dejar de fumar: los exfumadores tienen tendencia a aumentar de peso. Una media de 4,5 kg de más en la balanza de 6 a 12 meses después del último cigarrillo. Algo que desanima a las voluntades más firmes. A menos que nuestra microbiota intestinal nos ofrezca una ayuda muy bienvenida. En cualquier caso, esto es lo que sugiere un reciente estudio en ratones.

^{Sources : OMS (sidenote: https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/tobacco )}

Eliminación del tabaco: una microbiota con mucho peso en la balanza

Como los seres humanos, los ratones expuestos regularmente al humo del cigarrillo tienen tendencia a aumentar de peso al eliminar esta exposición. Después de una larga serie de experimentos, los investigadores parecen haber identificado el mecanismo potencialmente en juego. Unos compuestos del tabaco (¿nicotina?) podrían llegar, después de su paso por la sangre, al aparato digestivo de los ratones «fumadores». Estos compuestos modificarían la composición de la microbiota intestinal. Por ello, basta con trasplantar la microbiota de ratones fumadores a ratones no fumadores para hacerlos engordar. Así pues, esta microbiota se puede considerar en parte responsable del aumento de peso.

¿Qué mecanismos intervienen?

Pero, en la práctica, ¿cómo es posible? Parece ser que el tabaquismo rompe un hábil equilibrio entre unas moléculas que favorecen el aumento de peso y otras que lo frenan. En el fumador, la molécula que favorece el aumento de peso se fabricaría cada vez más, mientras que la que lo bloquea sería cada vez más escasa. Entonces, ¿porqué no engorda? Porque el mecanismo es progresivo y da al cuerpo un tiempo para adaptarse y asociar el cigarrillo encendido a la necesidad de comer menos. Al dejar de fumar, este efecto saciante del tabaco desaparece inmediatamente, mientras que el desequilibrio de la microbiota favorable al aumento de peso persiste durante mucho más tiempo. ¡La consecuencia directa es que a la balanza le entra el pánico!

Acompañar a los exfumadores

estima el profesor Eran Elinav, que dirigió al equipo de investigación. Mientras se espera encontrar la manera de reparar la microbiota de los exfumadores (¿alimentación?, ¿terapia microbiana?, ¿posbióticos?) para limitar los kilos de más, este estudio proporciona un argumento «de peso» para no fumarse nunca el primer cigarrillo o exponer al entorno al tabaquismo pasivo: proteger el equilibrio de la microbiota.

Los microplásticos (MP) están ahora por todas partes, incluso en lo que comemos y el aire que respiramos. ¿Cuál es el riesgo sanitario asociado a esta mayor exposición humana? Aunque todavía se desconoce en gran medida, los investigadores sospechan una relación, en el aparato digestivo, con un aumento del riesgo de inflamación, estrés oxidativo, aumento de la permeabilidad intestinal y disbiosis de la microbiota. Una lista ya larga a la que quizá habrá que añadir las EICI, como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, a juzgar por los resultados de un estudio que comparó las características de los MP fecales en 52 pacientes con una EICI y 50 sujetos sanos, procedentes de 10 provincias chinas.

Microplásticos en las heces: diferencias de tamaño

La primera constatación fue que se detectaron MP en todas las muestras de heces. En la mayoría de los casos, su tamaño era muy inferior a 300 µm y su forma principalmente de tipo hoja (1 MP de cada 2) o fibra (1 MP de cada 3). 

En cambio, su concentración difería según el estado de salud: las heces de los pacientes que presentaban una EICI contenían:

• un 50 % más de MP (41,8 fragmentos/gramo de materia fecal seca, frente a 28,0 en los sujetos sanos);
• más MP de tamaño muy pequeño (<50 μm), mientras que las de los participantes sanos contenían MP de 50 a 300 μm;
• y una cantidad relativa diferente de cada tipo de MP en términos de naturaleza química, entre la quincena de tipos detectados. En las heces de los participantes sanos, se encuentra sobre todo PET, un plástico típico de las botellas de agua (22,3 %) y, en menor medida, poliamida procedente, en especial, de textiles (8,9 %) y polipropileno típico de los envoltorios alimentarios (8,7 %).

En los participantes con una EICI, el PET (34,0 %) y la poliamida (12,4 %) son los más abundantes, directamente seguidos por el PVC —canalizaciones, suelos de PVC…— (10,3 %), que supera al polipropileno (9,5 %).

El agua embotellada y la comida rápida en el punto de mira

Faltaba por conocer el origen de los MP. Mediante un cuestionario, el equipo demuestra que la concentración de MP de las heces se dobla en caso de consumo de agua embotellada (respecto al agua del grifo hervida). Lo cual se explica por el hecho de que el agua embotellada contiene 22 veces más MP, sobre todo PET, que el agua del grifo.

Otros factores se asociaban a la multiplicación casi por dos del contenido de MP en las heces: el consumo de alimentos procedentes de la restauración rápida (respecto a los preparados en casa) y la exposición al polvo en el trabajo o en la vida cotidiana.

Cuando en primavera llegan los… ¡estornudos! Picor, escozor, secreción nasal, ojos llorosos... Cada año, la llegada de la primavera y su concentración de polen marcan el regreso estrepitoso de la rinitis alérgica. La rinitis alérgica —antiguamente llamada fiebre del heno— y su cortejo de síntomas complican la vida del 40 % de la población mundial (sidenote: Cheng L, Chen J, Fu Q, et al. Chinese Society of Allergy Guidelines for Diagnosis and Treatment of Allergic Rhinitis. Allergy Asthma Immunol Res (2018) 10(4):300–53.  Eifan AO, Durham SR. Pathogenesis of Rhinitis. Clin Exp Allergy (2016) 46 (9):1139–51. ) . Esta enfermedad compleja se debe a una combinación de factores genéticos y medioambientales, entre ellos una interacción entre un desequilibrio de la microbiota respiratoria y la respuesta anormal y excesiva del sistema inmunitario. Pero ¿qué papel desempeña esta disbiosis? ¿Y cuáles son los microorganismos implicados?

Una microbiota respiratoria desequilibrada

Para saberlo, un equipo chino comparó, a partir de muestras nasales, la microbiota respiratoria de 28 personas que padecían episodios agudos de rinitis alérgica estacional con la de 15 individuos no alérgicos. No se observó ninguna diferencia entre los dos grupos en términos de diversidad y cantidad de microorganismos, pero se detectaron importantes disparidades en lo referente a su composición. Los géneros bacterianos Moraxella, Haemophilus, Streptococcus y Flavobacterium, predominantes en la microbiota respiratoria de los individuos sanos, dieron paso a los géneros Klebsiella, Prevotella y Staphylococcus en las personas alérgicas. En total, los investigadores identificaron 10 géneros bacterianos sobrerrepresentados en estas últimas.

Un metabolismo alterado 

Los científicos recurrieron después a la metabolómica sérica, una técnica que consiste en analizar la concentración de los metabolitos (sidenote: Metabolitos Moléculas pequeñas producidas durante el metabolismo celular o bacteriano. Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena corta son metabolitos producidos por la microbiota intestinal durante la fermentación de azúcares complejos no digeribles (fibras…). Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25.  Lamichhane S, Sen P, Dickens AM, et al An overview of metabolomics data analysis: current tools and future perspectives. Comprehensive analytical chemistry. 2018 ; 82: 387-413 ) en el suero. Esta técnica demostró la presencia de 26 metabolitos que diferencian a las personas alérgicas de las personas sanas. Otro descubrimiento es la presencia de 16 vías metabólicas alteradas, entre ellas las del ácido araquidónico, ya conocido por producir mediadores inflamatorios implicados en ciertas enfermedades inflamatorias como el asma alérgica.

¿Hacia unos tratamientos individualizados?

Los resultados combinados de estos dos enfoques confirman la hipótesis de una influencia de la reacción inflamatoria de origen alérgico sobre el equilibrio de la microbiota respiratoria. Sobre todo, proporcionan importantes biomarcadores candidatos, que podrían utilizarse para el diagnóstico de la rinitis alérgica. Por ello, los autores sugieren continuar estos trabajos para afinar la identificación de los diferentes subtipos de rinitis alérgica (estacional/perenne, intermitente/persistente, leve/moderada/grave), lo cual podría abrir el camino al desarrollo de tratamientos individualizados... y terminar con el calvario de miles de personas.

importante para dejar de fumar: 4,5 kg de más en los 6 a 12 meses siguientes a la eliminación del tabaco, incluso más de 10 kg en un año en el 13 % de los exfumadores. Para evaluar el papel potencial de la microbiota intestinal en este aumento de peso, un equipo de investigadores utilizó un modelo de ratón.

Tabaco, disbiosis y aumento de peso

Primera constatación: los roedores regularmente expuestos al humo del tabaco mantenían la línea, incluso con una dieta rica en grasas y azúcar. En cambio, como en el ser humano, la abstinencia producía un aumento de peso, excepto si los ratones recibían antibióticos de amplio espectro que empobrecían su microbiota. ¿La causa? Unos compuestos del tabaco, como la nicotina, parecen penetrar en el aparato digestivo de los ratones «fumadores» y modifican de forma duradera (más allá de la abstinencia) la composición bacteriana de la microbiota intestinal. La clave es un metabolismo más apto para extraer la energía de los alimentos (menos calorías en las heces).

Las transferencias de microbiotas de ratones «fumadores» o «exfumadores» confirman el papel de la microbiota intestinal: los ratones receptores (axénicos (sidenote: Ratones axénicos Ratones sin gérmenes, criados en medio estéril. ) y nunca expuestos al humo) aumentaron progresivamente de peso, excepto si previamente habían recibido antibióticos (aumento de peso claramente menor).

Dos metabolitos en juego

Faltaba descifrar los metabolitos en juego. Se aislaron dos moléculas con efectos opuestos entre miles de compuestos bioactivos, cuyos niveles variaban en el momento de abandonar el tabaco:

• la dimetilglicina (DMG) fabricada por el intestino y el hígado a partir de colina alimentaria, que estimula el aumento de peso; 
• la acetilglicina (ACG), con el efecto inverso. 

Estas dos moléculas antagonistas permiten al ratón «no fumador» mantener la línea, pero el tabaquismo altera progresivamente este equilibrio (producción aumentada de DMG y menor de ACG). Según los autores, se establece una «retroacción anoréxica» que conduce a una reducción de la ingesta alimentaria, para evitar el desbocamiento calórico. El problema es que, al abandonar el tabaco, este efecto saciante desaparece, mientras que la disbiosis favorecedora de la obesidad y los metabolitos acumulados se invertirían con lentitud. De ahí el aumento de peso.

Peces, arrecifes, moluscos y bacterias marinas no son las únicas víctimas colaterales de los microplásticos procedentes de la degradación de las bolsas de plástico. Los microplásticos ahora están por todas partes: en el aire que respiramos, el agua que bebemos y los alimentos que comemos. Nadie puede escapar de ellos, como demuestra un equipo de investigación, que los encontró en el 100 % de las heces de los pacientes con una EICI y también de individuos sanos.

EICI: heces llenas de microplásticos 

Del Homo erectus… ¡al Homo plasticus! Aunque todos somos, sin quererlo, consumidores de microplásticos, parece ser que no todos vamos en el mismo barco. Según nuestra salud intestinal, las heces no contienen las mismas partículas de plástico, en número, tamaño y naturaleza. Este estudio demuestra que, en las personas con Enfermedades Inflamatorias Crónicas del Intestino (o EICI) como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, estos microplásticos eran:

• más numerosos (unos 42 trozos/gramo de materia fecal seca frente a 28 en los sujetos sanos),
• globalmente de tamaño más pequeño (<50 μm),
• y de origen diferente, el PET (un plástico típico de las botellas de agua), la poliamida (procedente sobre todo de textiles sintéticos) o el PVC (canalizaciones, suelos plásticos) estaban más presentes.

Otra constatación del equipo: cuanto más ricas en microplásticos eran las heces de los pacientes con una EICI, más grave era la enfermedad. Sin embargo, esto no significa forzosamente que los microplásticos sean responsables de las EICI. Son posibles otras explicaciones. Por ejemplo, la enfermedad podría producir una mayor retención de microplásticos en el intestino, por lo que se encuentran en mayor cantidad en las heces. Los investigadores trabajan todavía para saber cuál es la consecuencia del otro, si los microplásticos o la EICI.

Nuestra alimentación incriminada

En cuanto a saber de dónde vienen estos minúsculos trozos de plástico, el equipo señala tres orígenes:

• el consumo de agua embotellada, que se asocia al doble de la cantidad de plásticos en las heces. Lo cual no tiene nada de sorprendente, cuando se sabe que el agua embotellada contiene 22 veces más microplásticos (sobre todo PET) que el agua del grifo. 
• el consumo de alimentos procedentes de la restauración rápida, sin duda debido a los envoltorios de plástico;
• y la exposición al polvo, tanto en el trabajo como en la vida.

Una razón de más, si fuera necesaria, para privilegiar lo casero y los contenidos inertes (tarros de vidrio): no solo es bueno para el planeta, sino también para nuestro cuerpo.