De vuelta del congreso
Por el Dr. José Francisco Cadena León
Departamento de Gastroenterología y Nutrición, Jefe de la Unidad de Endoscopia Unidad de Endoscopia Digestiva, Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad de México, México
De vuelta del congreso
Por la Dra. Ericka Montijo Barrios
Clínica de la enfermedad inflamatoria intestinal, Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición, Ciudad de México, México
Artículo comentado - Niño
Por el Pr. Emmanuel Mas
Gastroenterología y nutrición, Hospital de Niños, Toulouse, Francia
Los trastornos del desarrollo en niños parecen estar relacionados con la obesidad materna. Sin embargo, los mecanismos subyacentes y las posibles acciones siguen sin esclarecerse. Este estudio transversal, realizado en 778 niños chinos de entre 7 y 14 años, indica que la obesidad materna está claramente relacionada con una menor cognición y socialización en los niños. Además, en ratones se ha demostrado que la obesidad materna alteraba tanto el comportamiento como la microbiota intestinal de las crías. Ambos fenómenos se restablecieron con una alimentación rica en fibra, tanto de las madres como de las crías, al reducir las disfunciones sinápticas y los defectos de maduración de la microglía. Varios experimentos con trasplantes de microbiota fecal (TMF) han revelado una relación causal entre la microbiota y los cambios de comportamiento. Además, un tratamiento con ácidos grasos de cadena corta también mitigó ciertas alteraciones en el comportamiento de crías de ratones obesos. Este estudio indica que el eje cerebro-metabolitos de la microbiota puede subyacer en la disfunción cognitiva y social causada por la obesidad materna, y que un consumo elevado de fibra vegetal podría representar un tratamiento prometedor.
La obesidad es cada vez más frecuente en mujeres en edad de procrear, lo que conlleva un mayor riesgo de diabetes, de hipertensión y de cambios en el comportamiento de la descendencia. Varios estudios realizados a escala nacional han demostrado que estos niños tenían un riesgo más elevado de presentar una capacidad intelectual inferior y trastornos del espectro autista. Este déficit intelectual se reprodujo en ratones cuyas madres recibieron una dieta materna rica en grasas (mHFD). La alimentación y la obesidad materna afectan a la microbiota intestinal. Además, hay datos que han identificado un vínculo entre la microbiota intestinal y la función cerebral. Una dieta rica en fibra aumenta la producción de ácidos grasos de cadena corta (SCFA), que podrían ser los metabolitos implicados en este eje intestino-cerebro.
En un primer momento, los autores incluyeron a 778 niños de entre 7 y 14 años, de los cuales 79 tenían madres obesas o con sobrepeso. Los hijos de estas madres obesas o con sobrepeso presentaron capacidades sociales o de aprendizaje inferiores (p < 0,05), más pronunciadas en niños que en niñas.
En ratones, cuando las madres recibieron una mHFD durante 12 semanas, la memoria y las interacciones sociales de las crías se vieron alteradas en comparación con las de las madres alimentadas con una dieta de referencia (mCD) (p < 0,01). El uso de 4 tipos de dieta en las madres, mCD, mHFD, mFFD (rica en grasas y rica en fibra) y mFD (rica en fibra), durante 12 semanas, demostró que una dieta materna rica en fibra (mFFD y mFD) corregía estas deficiencias de memoria e interacción social en las crías (p < 0,01). Esto se asoció con una elevada densidad postsináptica en el hipocampo de crías de madres alimentadas con mFFD en comparación con los de madres alimentadas con mHFD (p < 0,05), y con diferencias en la expresión génica de la microglía en el hipocampo y la corteza prefrontal.
Este efecto de una dieta rica en fibra se asocia a una modificación en la composición de la microbiota intestinal, según demuestra el análisis de secuenciación del ADN 16S. El análisis de los datos de OTU (unidades taxonómicas operativas), reveló 21 taxones bacterianos que diferían entre los grupos mHFD y mFFD, 9 de los cuales pertenecían a la familia S24-7, con un aumento en el grupo que recibió la dieta mFFD (Figura 1); la abundancia de 5 OTU se relacionó de forma positiva con deficiencias cognitivas y de comportamiento social (p < 0,05). La dieta rica en fibra corrigió el descenso de propionato y acetato en las heces de las crías, pero no afectó al butirato (p < 0,01).
Mediante el análisis del trasplante de microbiota fecal (TMF), los autores demostraron que este efecto de una dieta rica en fibra se transmitía a través de la microbiota intestinal materna. En primer lugar, el trasplante de heces de madres mHFD modificó el comportamiento cognitivo y social de las crías, lo que se corrigió con una dieta rica en fibra; en segundo lugar, el intercambio de crías entre mHFDFMT y FFDFMT provocó cambios de comportamiento en las crías de madres mFFDFMT criadas por mHFDFMT, y una mejora del comportamiento en las crías de mHFDFMT criadas por madres mFFDFMT (Figura 2), un efecto debido a la transferencia de la microbiota por coprofagia.
La adición de fibra a la alimentación de crías de ratones mHFD corrigió las deficiencias de comportamiento y sociales. En las crías mHFD-oFD (o = crías; FD = alimentadas con una dieta rica en fibra) también se observó un aumento en los niveles S24-7. En concreto, las muestras de heces de mHFD-oCD eran ricas en Bacteroides y pobres en Ruminococcus, y en las de mHF-oFD se observó lo contrario (Figura 3). Esto también se asoció con diferencias en el comportamiento cognitivo y social. Al igual que en las madres, la suplementación de fibra en la alimentación de las crías provocó un aumento de los niveles de SCFA. La suplementación alimenticia con una mezcla de acetato y de propionato en el agua de bebida mejoró las capacidades cognitivas y sociales, así como la composición del hipocampo y de la corteza prefrontal.
La modificación de la alimentación de madres obesas o de la de sus hijos con suplementos de fibra, o incluso la corrección de su microbiota disbiótica, abre nuevas perspectivas para mejorar las capacidades cognitivas y sociales de estos niños.
La deficiencia cognitiva y social de hijos de madres obesas está provocada por cambios en la microbiota intestinal que se transmiten de la madre al niño. Estas anomalías se corrigen mediante una suplementación con fibra, ya sea en la madre o en el niño. Este efecto está producido por ácidos grasos de cadena corta, el acetato y el propionato.
Artículo comentado - Adulto
Por el Pr. Harry Sokol
Gastroenterología y nutrición, Hospital Saint-Antoine, París, Francia
La inmunoterapia anti-PD-1 (proteína de muerte celular programada 1) ofrece beneficios clínicos a largo plazo a pacientes con un melanoma avanzado, aunque algunos pacientes son resistentes a estos tratamientos. La composición de la microbiota intestinal está relacionada con la eficacia de esta terapia en modelos preclínicos y en pacientes con cáncer. Con el objetivo de determinar si se puede superar la resistencia a la terapia anti-PD-1 modificando la mic robiota intestinal, este ensayo clínico evaluó la seguridad y la eficacia del trasplante de micro biota fecal (TMF) de sujetos con respuesta al tratamiento anti-PD-1 en pacientes con melanoma resistente a la PD-1. Esta combinación fue bien tolerada, produjo un beneficio clínico en 6 de los 15 pacientes evaluados e indujo una modificación rápida y duradera de la microbiota. En los pacientes que respondieron bien al tratamiento se observó una mayor abundancia de taxones que anteriormente se habían asociado a una respuesta a la inmunoterapia con anti- PD-1, como Faecalibacterium prausnitzii y Akkermansia muciniphila, una mayor activación de linfocitos CD8+ y una menor frecuencia de células mieloides que expresan la interleucina 8. Los pacientes que respondieron bien al tratamiento tenían firma s proteómicas y metabolómicas distintas, y el análisis bioinformático confirmó que el microbioma intestinal regulaba estos cambios. En conjunto, estos resultados muestran que un TMF asociado a una inmunoterapia con anti-PD-1 modificó el microbioma intestinal y reprogramó el microambiente tumoral para superar la resistencia a la terapia anti-PD-1 en un subconjunto de melanomas.
El bloqueo de los puntos de control inmunitarios con anticuerpos monoclonales dirigidos a la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) ofrece beneficios clínicos a largo plazo en casi el 40 % de los pacientes con melanoma avanzado [2]. Además de los mecanismos tumorales intrínsecos que subyacen a la resistencia a los agentes anti-PD-1, el microbioma intestinal es un importante regulador tumoral extrínseco de las respuestas a los agentes anti-PD-1 [3]. En ratones, la composición del microbioma intestinal modula la actividad terapéutica de los anti-PD-1 y de los anticuerpos dirigidos contra su ligando (PD-L1). Es más, la administración de ciertas bacterias intestinales comensales o el trasplante de microbiota fecal (TMF) mejoran la eficacia de los agentes anti-PD-1 en ratones con melanoma [4]. Aunque varios estudios han señalado que un microbioma intestinal favorable se asocia a una respuesta a los anti-PD-1 en pacientes con cáncer, aún no se conoce exactamente su composición precisa. Específicamente en el melanoma, hay especies bacterianas clave pertenecientes a varios filos, en concreto Actinobacterias (Bifidobacteriaceae spp. y Coriobacteriaceae spp.) y Firmicutes (F. prausnitzii), que se asocian a una respuesta favorable a los agentes anti-PD-1 con una concordancia limitada entre las especies identificadas en varios estudios. No se ha estudiado la cuestión de si el tratamiento de transferencia de microbiota puede superar la resistencia a la anti-PD-1 en pacientes con melanoma avanzado. Para responder a esta cuestión, los autores diseñaron un estudio clínico abierto con un solo grupo para evaluar la seguridad y la eficacia del TMF obtenido de pacientes con melanoma en quienes se observó una respuesta a largo plazo a los agentes anti-PD-1 (R), en pacientes con melanoma metastásico resistente a los anti-PD-1.
Se incluyeron 16 pacientes con melanoma primario resistente al tratamiento anti-PD-1 entre junio de 2018 y enero de 2020. Para tratar a los 16 pacientes se utilizaron siete donantes, de los cuales cuatro mostraron una respuesta completa (RC) y tres una respuesta parcial (RP), con una mediana de supervivencia sin progresión (SSP) de 56 meses (intervalo: 45 a 70 meses). Se administró un único TMF de un solo donante con pembrolizumab, seguido de pembrolizumab adicional cada 3 semanas hasta el empeoramiento de la enfermedad o hasta llegar a una toxicidad insoportable. Se realizaron evaluaciones radiográficas cada 12 semanas y la respuesta se clasificó según los criterios RECIST v1.1 (Figura 1). La microbiota intestinal de los receptores (obtenida antes del TMF, después cada semana durante 12 semanas, y después a intervalos de 3 semanas) y los donantes se analizó mediante secuenciación de escopeta (shotgun sequencing). Se hizo un seguimiento medio de 12 meses a los pacientes. Uno de los pacientes no se pudo evaluar, por lo que los resultados se refieren a 15 pacientes.
No se atribuyó ningún efecto secundario grave al TMF. Se observaron respuestas objetivas en 3 pacientes y en otros 3 se produjo una estabilización que duró > 12 meses.
La composición de la microbiota intestinal de los receptores se vio modificada por el TMF. En los pacientes que respondieron al tratamiento (Rs), la composición de la microbiota intestinal fue significativamente similar a la del donante, al contrario de lo que ocurrió en los que no respondieron al tratamiento (NRs). La mayoría de taxones que aumentaron significativamente en los Rs pertenecían al tipo Firmicutes (familias Lachnospiraceae y Ruminococcaceae) y Actinobacteria (familias Bifidobacteriaceae y Coriobacteriaceae), mientras que la mayoría de bacterias que se redujeron en los Rs pertenecían al tipo Bacteroidetes.
En general, aunque una colonización exitosa tras el TMF no siempre restableció la sensibilidad de los pacientes con melanoma resistente a la terapia anti-PD-1, la respuesta clínica se asoció a la implantación del TMF. Ya se han identificado varias especies de bacterias asociadas a la respuesta clínica (B. longum, Colinsella aerofaciens y F. prausnitzii).
El análisis inmunológico demostró que la respuesta al TMF se asociaba a la activación de los linfocitos CD8+. Los niveles de varias citocinas y quimiocinas circulantes disminuyeron tras el TMF en los Rs, incluida la MCP1, la IL-8 y la IL-18 (asociadas a la resistencia a los anti-PD-1), y la IL-12p70 y el IFN-γ (asociados a una respuesta antitumoral de los linfocitos T).
Por último, un análisis bioinformático mostró que la abundancia de comensales, que aumentó en los pacientes Rs (F. prausnitzii y A. muciniphila) se relacionaba con parámetros de laboratorio favorables, como un descenso de los niveles de IL-8.
Este estudio sugiere que el TMF podría superar la resistencia a los anti-PD-1 en un subconjunto de pacientes con melanoma resistente. A pesar de que los resultados siguen siendo preliminares, confirman los resultados de un estudio previo publicado recientemente [5] y animan a realizar estudios controlados a mayor escala.
Este estudio abierto con un solo grupo sugiere que el TMF podría superar la resistencia a la terapia anti-PD-1 en un subconjunto de pacientes con melanoma resistente. Si se confirman los resultados en estudios realizados a mayor escala, la combinación de la modulación de la microbiota con la inmunoterapia podría revolucionar el tratamiento del cáncer.
1 Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA, et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti–PD-1 therapy in melanoma patients. Science 2021; 371 : 595-602.
2 Larkin J, Lao CD, Urb a WJ, et al. Efficacy and Safety of Nivolumab in Patients With BRAF V600 Mutant and BRAF Wild-Type Advanced Melanoma. A Pooled Analysis of 4 Clinical Trials. JAMA Oncol 2015 ; 1 : 433-40.
3 Finlay BB, Goldszmid R, Honda K, et al. Can we harness the microbiota to enhance the efficacy of cancer immunotherapy? Nat Rev Immunol 2020 ; 20 : 522-8.
4 Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science 2018 ; 359 : 97-103.
5 Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy- refractory melanoma patients. Science 2021 ; 371 : 602-9.
Síntesis
Por el Pr. Gerard D. Wright
M. G. DeGroote Institute for Infectious Disease Research, McMaster University, Hamilton, Canadá
La pandemia de la COVID-19 está teniendo un severo impacto en la salud humana. Finlay et al. exploran cómo la COVID-19 y nuestra respuesta están afectando al microbioma humano y cuáles pueden ser los resultados de la pandemia para el mantenimiento de nuestra salud más allá de la infección vírica aguda [1]. Tanto el microbioma de personas infectadas por el SARS-CoV-2 como el de personas no infectadas puede verse significativamente alterado por la pandemia, con los consiguientes efectos sobre la salud. Cada vez hay más pruebas de que la diversidad del microbioma humano se está reduciendo en todo el mundo, con una aceleración en las últimas décadas y, al mismo tiempo, con un aumento de enfermedades crónicas no contagiosas. La pandemia de la COVID-19 puede agravar estos problemas relacionados con una disminución de la diversidad microbiana a través de numerosos mecanismos (aumento de los protocolos higiénicos, cambios en el acceso a los alimentos, descenso general de las interacciones sociales y colectivas...). En este momento, es difícil pensar cuáles serán los efectos a largo plazo de la pandemia sobre el microbioma y, por tanto, sobre la salud humana. La situación actual de la COVID-19 ofrece un «laboratorio viviente», una oportunidad única para estudiar en tiempo real cómo pueden repercutir las pandemias en la salud humana a corto y largo plazo, y durante toda la vida, así como los efectos que pueden tener en los individuos, las comunidades y las sociedades.
La diversidad del microbioma humano varía en todo el mundo. En ella influyen la alimentación, la geografía, los ingresos y la riqueza, y las estructuras sociales [2]. Le tendencia general hacia una pérdida de diversidad microbiana, especialmente en países ricos, está relacionada con cambios en la alimentación (mayor consumo de alimentos procesados), acceso al agua potable, uso (y abuso) de antibióticos y una mejora general de la higiene. La «hipótesis de la higiene» original y sus actualizaciones más recientes sugieren que esta reducción de la diversidad microbiana está directamente relacionada con respuestas inmunitarias insuficientemente «entrenadas », especialmente en las primeras etapas de la vida, que se manifiestan en la susceptibilidad a una serie de afecciones crónicas resultantes (obesidad, asma, enfermedad cardiovascular) [3]. Se sabe también que dichas afecciones aumentan la susceptibilidad a las infecciones. De la misma manera, el envejecimiento se suele asociar con un cambio hacia una menor diversidad genética de la microbiota humana y con una mayor susceptibilidad a la infección [4]. Gracias a la experiencia del año pasado, sabemos que personas con enfermedades crónicas subyacentes y personas mayores –de quienes se espera que alberguen un microbioma menos diverso– se han visto afectadas de forma desproporcionada por la infección por el SARS-CoV-2 y con los peores desenlaces. Es posible que esta observación no sea fortuita. Es más, la infección por SARSCoV- 2 suele estar asociada a trastornos gastrointestinales [5] correlacionados con la presencia de receptores ACE-2 [6], y a una disbiosis intestinal.
El aumento casi universal en el uso de gel hidroalcohólico para las manos, la limpieza a fondo de edificios y lugares públicos, e incluso la aplicación a gran escala de agentes antiinfecciosos en espacios abiertos al aire libre tienen efectos desconocidos sobre la diversidad microbiana. También se prevén cambios en el acceso y la ingesta de alimentos debido al aumento de la cocina casera, del consumo de alcohol y de posibles preocupaciones por la seguridad alimentaria en algunas partes del mundo dada la reducción de los viajes y del acceso a los bienes. Los patrones sociales alterados también pueden dejar un profundo impacto en la diversidad del microbioma. Los confinamientos, la falta de contacto humano en el lugar de trabajo, el aislamiento en centros de larga estancia pueden modular el microbioma humano de manera que aumente la inflamación y el riesgo de infección. También es importante reconocer que siguen existiendo desigualdades en términos de higiene en todo el mundo y, por consiguiente, diferentes impactos en los microbiomas humanos. Las desigualdades se relacionan con la enfermedad de la COVID-19: por ejemplo, según un estudio [7], existía una relación inversa entre la puntuación de la calidad del agua y las muertes relacionadas con la COVID-19. Todas estas áreas requieren un estudio y una atención mayores.
Finlay et al. defienden que los efectos de la pandemia de la COVID-19 en la diversidad del microbioma y la salud deben investigarse en tiempo real y a largo plazo durante toda la vida (Figura 1). Esto ofrece la oportunidad de repasar las repercusiones de los episodios de enfermedades infecciosas del pasado con más claridad, y de dirigir la respuesta y la defensa en caso de futuras pandemias. Los estudios longitudinales también pueden utilizarse para abordar los retos futuros, gracias a la información que contienen sobre el impacto de la microbiota en la salud humana, más allá de las infecciones agudas. Ya están apareciendo informes sobre los cambios relacionados con la pandemia en el microbioma humano, incluso algunos sobre la influencia de los hábitos de viaje en la diversidad del microbioma [8], que los pacientes infectados por el SARS-CoV-2 no recuperan completamente incluso seis meses después de la enfermedad [9]. La alteración de las prácticas de cuidado neonatal, al menos en las primeras etapas de la pandemia, como una limitación del contacto piel con piel y la reducción de la lactancia materna, pueden tener la capacidad de alterar la microbiota infantil, con posibles consecuencias en la salud a largo plazo. Por otro lado, es posible que, en el caso de padres que trabajan desde casa, el aumento del contacto con animales domésticos y niños tenga un efecto regulador. Por último, aún se desconoce el efecto en niños pequeños y adolescentes, que a menudo no han tenido la oportunidad de asistir a la escuela o de participar en acontecimiento deportivos y sociales, y que han reducido el contacto habitual con los demás. En los años venideros, habrá que medir la influencia que el estrés sostenido inducido por el aislamiento, la disminución del contacto social, etc., puede tener en la salud a largo plazo de los individuos debido a cambios microbianos.
La diversidad del microbioma es crucial para la salud humana, y existe una correlación entre la reducción de la diversidad microbiana y el aumento del riesgo de padecer enfermedades crónicas y la susceptibilidad a las infecciones. La intersección de la pandemia de la COV ID-19 y la salud del microbioma expone las vulnerabilidades de esta línea de defensa frente a una infección aguda y para una salud a largo plazo. Aunque la pandemia es mundial, se está viviendo de forma desigual entre distintos países y poblaciones. Aún se desconoce cómo se manifiestan las desigualdades de edad, salud, nutrición, acceso a la higiene y diferencias sociales en las consecuencias sanitarias a corto y largo plazo relacionadas con la alteración del microbioma, pero deben ser reconocidas y estudiadas.
1 Finlay BB, Amato KR, Azad M, et al. The hygiene hypothesis, the COVID pandemic, and consequences for the human microbiome. Proc Natl Acad Sci USA 2021; 118: e2010217118.
2 Porras AM, Brito IL. The internationalization of human microbiome research. Curr Opin Microbiol 2019; 50: 50-5.
3 Stiemsma LT, Reynolds LA, Turvey SE, et al. The hygiene hypothesis: current perspectives and future therapies. Immunotargets Ther 2015; 4: 143-57.
4 DeJong EN, Surette MG, Bowdish DME. The gut microbiota and unhealthy aging: disentangling cause from consequence. Cell Host Microbe 2020; 28: 180-9.
5 Cha MH, Regueiro M, Sandhu DS. Gastrointestinal and hepatic manifestations of COVID-19: A comprehensive review. World J Gastroenterol 2020; 26: 2323-32.
6 Vuille-Dit-Bille RN, Lischty KW, Verrey F, et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 gene expression in small intestine correlates with age. Amino Acids 2020; 52: 1063-5.
7 Kumar P, Chander B. COVID 19 mortality: Probable role of microbiome to explain disparity. Med Hypotheses 2020; 144: 110209.
8 Peng Y, Zhang D, Chen T, et al. Gut microbiome and resistome changes during the first wave of the COVID-19 pandemic in comparison with pre-pandemic travel-related changes. J Travel Med 2021 [Epub ahead of print].
9 Chen Y, Gu S, Chen Y, et al. Six-month follow-up of gut microbiota richness in patients with COVID-19. Gut 2021 [Epub ahead of print].
Síntesis
Por el Pr. Premysl Bercik
Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad McMaster, Instituto Farncombe de Investigación de la Salud Digestiva Familiar, Facultad de Ciencias de la Salud, Hamilton, Canadá
El Síndrome del intestino irritable (SII), caracterizado por dolor abdominal y alteración de los hábitos de defecación, es el trastorno gastrointestinal funcional más común y suele estar acompañado de enfermedades psiquiátricas concomitantes. No se conoce del todo su fisiopatología, pero parece que una alteración de la comunicación intestino-cerebro subyace en su génesis, un proceso en el que la microbiota desempeña una función importante. La composición de la microbiota y su actividad metabólica varía entre pacientes con SII y sujetos sanos de control, pero no se han identificado perfiles específicos. Sin embargo, el trasplante de microbiota fecal de pacientes con SII a ratones axénicos les induce una disfunción intestinal, una activación inmunitaria y un comportamiento alterado, signos similares a los observados en los pacientes, lo que sugiere una relación causal. Además, el tratamiento con antibióticos o probióticos mejora los síntomas en algunos casos de SII. Para optimizar el abordaje de los pacientes con SII, es necesario comprender mejor las interacciones entre el microbioma y el anfitrión que desembocan en síntomas intestinales y enfermedades psiquiátricas concomitantes, así como descubrir nuevos biomarcadores que identifiquen a quienes podrían beneficiarse de tratamientos dirigidos a la microbiota.
62% de los encuestados consideran que el consumo de probióticos es favorable para el mantenimiento de un equilibrio y un buen funcionamiento de las microbiotas
El Síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno funcional gastrointestinal caracterizado por un dolor abdominal recurrente, asociado a cambios en la frecuencia o en la forma de las deposiciones, en ausencia de otros trastornos orgánicos. Según los criterios de Roma IV, el SII se clasifica en cuatro subtipos: SII con estreñimiento predominante (SII-C), SII con diarrea predominante (SII-D), de hábito deposicional de tipo mixto (SII-M) o SII indeterminada (SII-I), es decir, que no se puede clasificar en los criterios de SII-C, D o M [1]. Varias enfermedades psiquiátricas concomitantes, como la ansiedad, la depresión y la somatización son habituales en pacientes con SII (Figura 1).
Aunque parece que las tasas de prevalencia del SII varían entre distintos países, se calcula que afecta aproximadamente a 1 de cada 10 personas en todo el mundo [2]. La SII puede aparecer a cualquier edad, pero su inicio se suele producir entre los 20 y 30 años. Las mujeres tienen casi dos veces más riesgo de tener síntomas de SII que los hombres, y también declaran que notan más cansancio y padecen más enfermedades psiquiátricas concomitantes. La calidad de vida de los pacientes con SII se ve gravemente perjudicada, ya que interfiere en su vida diaria, y a menudo les obliga a faltar al trabajo o a clase. La carga económica del SII en los sistemas sanitarios y en la sociedad es cuantiosa, tanto por sus costes directos como indirectos. El coste directo medio anual de los pacientes con SII se estimó en 1363 euros, a lo que hay que añadir que los pacientes faltan al trabajo una media de 8 a 22 días al año.
La fisiopatología del SII no se conoce en su totalidad, pero, en general, se debe a una alteración en el eje intestino-cerebro, una vía de comunicación bidireccional entre el tracto digestivo y el sistema nervioso central. Es posible que intervengan multitud de mecanismos subyacentes, incluso factores periféricos como una hipersensibilidad visceral, una motilidad alterada, una mayor permeabilidad intestinal y una inflamación de baja intensidad. Entre los factores principales, parece que desempeñan una función importante un procesamiento alterado de las señales del intestino, la hipervigilancia y el estrés, así como enfermedades psiquiátricas concomitantes, como la ansiedad y la depresión. En la última década, se ha prestado una atención cada vez mayor a la microbiota intestinal como factor clave en el SII.
Hay múltiples pruebas que implican a la microbiota intestinal en el SII, tanto de estudios clínicos como de modelos animales. En primer lugar, una gastroenteritis bacteriana es el mayor factor de riesgo de un SII, dado que aparecen síntomas crónicos en el 11-14 % de los pacientes tras una infección aguda por Campylobacter, Salmonella, Shigella, Escherichia coli o Clostridioides difficile [3]. Los datos clínicos sugieren que son factores de riesgo para el SII el sexo femenino, una edad joven, la gravedad de la infección y una morbilidad psiquiátrica previa. Además, se han identificado variantes en los genes relacionados con la permeabilidad intestinal, el reconocimiento de bacterias y las respuestas inmunitarias innatas.
La segunda línea de pruebas viene de estudios clínicos que han demostrado que ciertos antibióticos pueden mejorar los síntomas en una proporción de pacientes con SII [4]. Por otro lado, también hay datos clínicos que sugieren que el consumo de antibióticos, con una probable disbiosis intestinal subsiguiente, puede desembocar en la aparición de síntomas. Y, por último, numerosos ensayos clínicos sugieren que hay probióticos específicos que mejoran síntomas del SII como el dolor abdominal, la diarrea o la distensión abdominal.
La población bacteriana que prolifera en el intestino, denominada de forma colectiva como microbiota intestinal, es uno de los principales determinantes de la homeostasis del intestino. Los datos acumulados muestran que la composición microbiana del intestino y su actividad metabólica difieren entre pacientes con SII y controles sanos, y se asocian a síntomas intestinales, además de a la ansiedad y la depresión. Sin embargo, los resultados de estudios individuales son muy variables y parece que no se puede atribuir un único perfil microbiano al SII. A pesar de esto, un reciente metaanálisis ha identificado a varias características microbianas, como un aumento en las familias Enterobacteriaceae y Lactobacillacea y en el género Bacteroides, así como una disminución en Clostridiales no cultivados, y en los géneros Faecalibacterium y Bifidobacterium en pacientes con SII, en comparación con controles sanos (Figura 2) [5]. También existen múltiples metabolitos bacterianos o del anfitrión que se encuentran alterados en pacientes con SII, como la fosfatidilcolina, la dopamina, el ácido p-hidroxibenzoico, los ácidos biliares, la triptamina y los metabolitos de la histamina. Sin embargo, todos estos hallazgos sugieren una asociación, aunque no demuestran una causalidad.
Un modelo de ratones con microbiota humanizada es una interesante herramienta para establecer la relación causal de la microbiota intestinal en el SII, y para estudiar los mecanismos subyacentes que conducen a una disfunción intestinal. Utilizamos la microbiota fecal de pacientes con SII-D y de edad y sexo similar a la de los controles sanos para colonizar ratones axénicos y los estudiamos pasadas 4 semanas. En los ratones colonizados con microbiota de SII-D se observó un tránsito gastrointestinal más rápido, cambios en la función de barrera intestinal e inflamación intestinal de baja intensidad, en comparación con ratones colonizados con microbiota de personas sanas [6]. Además, los ratones que habían sido colonizados con microbiota de pacientes con ansiedad comórbida también desarrollaron un comportamiento ansioso, lo que sugiere que el trasplante de microbioma de pacientes con SII a ratones no sólo altera la función intestinal, sino que también deteriora la comunicación intestino-cerebro. Esta anomalías funcionales se asociaron a cambios en múltiples redes de genes neuroinmunes, así como a cambios en numerosos metabolitos microbianos y del anfitrión. Curiosamente, el tratamiento con un probiótico normalizó el tránsito gastrointestinal y el comportamiento ansioso en ratones con microbiota de SII-D, lo que se asoció a cambios en los perfiles de la microbiota y en la producción bacteriana de indol. Todo ello reafirma la idea de que el microbioma intestinal desempeña una función clave en la comunicación intestino- cerebro [7].
El eje intestino-cerebro es un sistema de comunicación bidireccional entre el intestino y el cerebro integrado a través de la señalización neural, hormonal e inmunológica. Cada vez hay más pruebas que sugieren que la microbiota intestinal desempeña un papel clave en la comunicación entre el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central. La mayoría de datos se han obtenido de estudios en animales [8]. Los ratones axénicos tienen un comportamiento anormal, asociado a cambios en la expresión de varios genes y de la química del cerebro, a una alteración de la barrera hematoencefálica, a cambios en la morfología de las regiones cerebrales implicadas en el control del estado de ánimo y la ansiedad (la amígdala y el hipocampo), a una alteración del perfil de mielinización y plasticidad, así como a defectos generales en la microglía cerebral. La mayoría de estas anomalías se normalizan tras una colonización bacteriana. La microbiota también modifica el comportamiento en ratones convencionales, ya que la administración de antimicrobianos no absorbibles puede aumentar su comportamiento exploratorio, acompañado de cambios en el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el hipocampo y en la amígdala. También se han descrito cambios en el comportamiento causados por antibióticos en pacientes con tratamiento por infecciones agudas o durante la erradicación de una infección crónica por Helicobacter pylori; este trastorno fue acuñado como psicosis inducida por antibióticos. Curiosamente, un reciente estudio poblacional de gran envergadura ha descubierto que el consumo de antibióticos en la segunda infancia se asociaba a un mayor riesgo de padecer trastornos mentales posteriormente.
Sin embargo, el caso más evidente del eje microbiota-intestino-cerebro viene de pacientes con encefalopatía hepática asociada a una cirrosis, que se manifiesta con cambios en el comportamiento, el estado de ánimo y la cognición [9]. Se ha observado una mejora espectacular de la función cerebral tras la administración de antibióticos o laxantes en estos pacientes, y estudios recientes sugieren que se puede lograr una mejora similar mediante el trasplante de microbiota fecal.
En los últimos años, numerosos estudios han investigado el microbioma intestinal en pacientes con trastornos psiquiátricos como la depresión mayor y la ansiedad generalizada, y han descubierto que los perfiles microbianos diferían entre los pacientes y los controles sanos. Además, una transferencia de microbiota de pacientes a roedores axénicos o tratados con antibióticos provocó ansiedad y comportamientos de tipo depresivo. Esto nos lleva a plantearnos si esos probióticos, que tuvieron efectos beneficiosos en el comportamiento y la química cerebral en modelos animales, podrían utilizarse para tratar a pacientes con enfermedades psiquiátricas. Los resultados de los pocos estudios realizados hasta ahora sugieren que los probióticos, si se utilizan como tratamiento complementario, podrían mejorar los síntomas de algunos pacientes con trastorno depresivo mayor [10].
Realizamos un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en pacientes con SII y depresión concomitante para evaluar los efectos de un probiótico que tuvo efectos beneficiosos en el comportamiento y en la química cerebral en varios modelos con ratones [11]. Descubrimos que, en comparación con el placebo, un tratamiento probiótico de 6 semanas mejoró las puntuaciones de depresión y los síntomas generales del SII. Esto se asoció a cambios en la activación neuronal en la amígdala y otras regiones cerebrales involucradas en el control del estado de ánimo, según se estudió mediante imágenes de resonancia magnética funcional. Esto sugiere que algunos probióticos pueden producir metabolitos neuroactivos que podrían aprovecharse no sólo para el tratamiento de pacientes con trastornos funcionales del intestino, sino también para aquellos con problemas de salud mental. Sin embargo, se necesitan estudios clínicos más rigurosos para confirmar y validar estos hallazgos.
El síndrome del intestino irritable es un trastorno gastrointestinal funcional habitual con frecuentes enfermedades psiquiátricas asociadas, que afecta negativamente a la calidad de vida de los pacientes y tiene importantes repercusiones socioeconómicas. Su fisiopatología no se conoce del todo, pero posiblemente se debe a varios factores, y se considera una alteración de la interacción intestino-cerebro. La microbiota intestinal parece desempeñar una función clave en el SII, posiblemente a través de interacciones con el sistema inmunitario o neural, aunque se deben elucidar los mecanismos subyacentes exactos. Las bacterias intestinales tienen la capacidad de influir en el comportamiento y la estructura del cerebro, y es posible que algunos probióticos sean beneficiosos para el tratamiento tanto de disfunciones del intestino como del cerebro.
1 Lacy BE, Mearin F, Chang L, et al. Bowel disorders. Gastroenterology 2016: 150: 1393-407.
2 Black CJ, Ford AC. Global burden of irritable bowel syndrome: trends, predictions and risk factors. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2020; 17: 473-86.
3 Barbara G, Grover M,Bercik P, et al. Rome Foundation Working Team Report on Post-Infection Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology 2019; 156: 46-58.
4 Ford AC, Harris LA, Lacey BE, et al. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of prebiotics, probiotics, synbiotics and antibiotics in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2018; 48: 1044-60.
5 Pittayanon R, Lau JT, Yuan Y, et al. Gut microbiota in patients with irritable bowel syndrome - a systematic review. Gastroenterology 2019; 157: 97-108.
6 De Palma G, Lynch MD, Lu J, et al. Transplantation of fecal microbiota from patients with irritable bowel syndrome alters gut function and behavior in recipient mice. Sci Transl Med 2017; 9: eaaf6397.
7 Constante M, De Palma G, Lu J, et al. Saccharomyces boulardii CNCM I-745 modulates the microbiota-gut-brain axis in a humanized mouse model of irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2021; 33: e13985.
8 Morais LH, Schreiber HL, 4th, Mazmanian SK. The gut microbiota-brain axis in behaviour and brain disorders. Nat Rev Microbiol 2021; 19: 241-55.
9 Acharya C, Bajaj JS. Chronic liver diseases and the microbiome-translating our knowledge of gut microbiota to management of chronic liver disease. Gastroenterology 2021; 160: 556-72.
10 Nikolova VL, Cleare AJ, Young AH, Stone JM. Updated review and meta-analysis of probiotics for the treatment of clinical depression: adjunctive vs. stand-alone treatment. J Clin Med 2021; 10: 647.
11 Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, et al. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2017; 153: 448-59.
¿Hay alguna relación entre la microbiota (millones de bacterias) del intestino y el cáncer de próstata? Es más que probable, según indica un estudio reciente publicado en la revista Cancer Science.
2min La microbiota intestinal
Cada 17 de septiembre tiene lugar la Jornada Mundial de la Artrosis, una enfermedad que ataca a las articulaciones y las deforma. ¿Y si la solución se encontrara en la microbiota intestinal, como sugieren estudios recientes realizados en mujeres de edad avanzada?
2min La microbiota intestinal
Articulaciones agarrotadas y deformadas: la artrosis amarga la vida de más del 3% de la población mundial, en especial de los ancianos. El 10% de los hombres y el 18% de las mujeres mayores de 60 años son víctimas de esta enfermedad articular dolorosa e invalidante. Sus causas son múltiples: factores genéticos, sexo, edad, obesidad, sedentarismo... y quizá la microbiota intestinal. Las bacterias de nuestras entrañas, ya implicadas en numerosas enfermedades inflamatorias, podrían desempeñar un papel importante en la inflamación que acompaña a la artrosis.
Para saber más sobre la relación entre la microbiota intestinal y la artrosis en las mujeres de edad avanzada, un equipo de investigadores comparó la composición bacteriana de las heces de 57 mujeres con un promedio de edad de 65 años que padecían artrosis, con la de otras 57 mujeres sanas de la misma edad (controles). En las pacientes, la microbiota intestinal es globalmente menos rica y menos diversificada. Algunas bacterias beneficiosas son menos abundantes, como Bifidobacterium longum, una bacteria reguladora del sistema inmunitario, o la bacteria antiinflamatoria Faecalibacterium prausnitzii, conocidas por sus efectos beneficiosos en el ser humano. A la inversa, algunas bacterias patógenas como Clostridium ramosum tienden a ocupar el terreno. Algunas funciones de la microbiota intestinal también parecen alteradas en caso de artrosis, lo cual permite suponer una disminución de la capacidad de sacar provecho de los alimentos.
Dado que la microbiota intestinal de los pacientes con artrosis difiere de la de los controles —lo cual sugiere que la microbiota intestinal podría aumentar el riesgo de contraer la enfermedad—, el equipo intentó crear una herramienta predictiva de la enfermedad basada en la presencia de 9 bacterias en sus heces. Su modelo de predicción resultó fiable en las mujeres de edad avanzada estudiadas, pero no en otros grupos de pacientes. Por ello, la presencia de estas bacterias podría ser de ayuda en el diagnóstico. Estos microorganismos también podrían conducir a nuevos tratamientos a base de prebióticos o probióticos para luchar contra la artrosis, con el objetivo básico de aliviar el dolor y mejorar la calidad de vida de estas pacientes.
"Un artículo muy interesante. Quizás merezca la pena indagar un poco más. Yo tengo artrosis y el síndrome del intestino irritable. Me pregunto si habrá alguna relación..." - Comentario traducido de Patricia Benner
"¡Gracias por esta información!" - Comentario traducido de Shirley Dorion
"Interesante. Creo que el intestino está relacionado con muchos problemas de salud." - Comentario traducido de Anita Randmaa Clarke
La microbiota intestinal, ¿un buen indicador de longevidad?
Papel de la microbiota vesical en las infecciones urinarias recurrentes en mujeres posmenopáusicas
La microbiota intestinal de pacientes con sobrepeso y artrosis es menos rica y diversificada, a tal grado que 7 géneros microbianos podrían, por sí solos, predecir con precisión el riesgo de artrosis en los sujetos con exceso ponderal.
