Les études sur le microbiote pulmonaire n’en sont qu’à leurs balbutiements en comparaison avec son homologue intestinal⁵. On a longtemps cru que les poumons étaient stériles mais récemment, les chercheurs ont découvert qu’ils abritent leur propre microbiote, dont la composition diffère de celle du microbiote intestinal⁶.

Les études montrent que le microbiote intestinal participerait à la protection contre les infections respiratoires d’origine virale (comme la grippe et les infections au virus respiratoire syncytial)² par le biais de nombreux mécanismes. Par exemple, des métabolites microbiens intestinaux comme les AGCC (dérivés de la fermentation des fibres alimentaires par les bactéries commensales) et la désaminotyrosine (produit de la dégradation des flavonoïdes végétaux par les bactéries intestinales humaines⁷) exercent une influence sur la production pulmonaire d’interféron de type I (IFN) qui fournit une protection antivirale^8,9. Conjointement aux métabolites microbiens, certains composants microbiens (tels que les lipopolysaccharides ou LPS) contribuent à armer les poumons contre les infections respiratoires d’origine virale (Fig 6). Le microbiote intestinal participe également à la clairance virale (grippe) en stimulant la fonction effectrice des lymphocytes T CD8+¹⁰.

Tout facteur induisant une dysbiose intestinale (âge, antibiotiques, affections telles que l’obésité, le diabète…) peut également altérer le dialogue normalement bénéfique entre l’intestin et les poumons, augmentant ainsi la susceptibilité aux infections respiratoires¹⁰.

Il y a de nombreuses façons d’exercer une influence sur la composition du microbiote intestinal et de moduler la réponse immunitaire (prébiotiques, probiotiques…)³¹. Parmi les options existantes, le changement des habitudes alimentaires est capable de modifier l’activité du système immunitaire local, facilitant ainsi le contrôle de l’inflammation accrue qui accompagne ces maladies. Ce type d’intervention porte le nom d’immunonutrition³². Les immunonutriments les plus largement étudiés sont les acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGPI n-3), la vitamine D, l’arginine, les nucléotides et la glutamine³².

La vitamine D et ses effets sur les réponses immunitaires intestinales

Si la fonction la mieux caractérisée de la vitamine D reste son rôle dans le contrôle des taux de calcium et donc dans la santé du squelette, on sait qu’elle exerce également un effet important sur les réponses immunitaires gastro-intestinales. En effet, la vitamine D régule plusieurs gènes qui, à leur tour, régulent la fonction de la barrière intestinale, ainsi que certains gènes codant pour des peptides antimicrobiens, contribuant ainsi à préserver l’équilibre intestinal (Fig 5)³³. Elle exerce un effet immunomodulateur, y compris sur la différenciation des cellules immunitaires, leur migration et leurs fonctions anti-inflammatoires³⁴ ; elle est aussi capable d’agir directement sur les cellules de Paneth afin de stimuler la production de défensine-2³⁵. La vitamine D stimule également la diversité de la composition du microbiote intestinal en augmentant la production de butyrate. Le butyrate peut exercer des effets anti-inflammatoires, stimuler le fonctionnement de la barrière intestinale et favoriser la sécrétion de défensines par les cellules de Paneth (Fig 5). Certaines bactéries probiotiques (par exemple, des souches de Lactobacillus) augmentent les taux de vitamine D dans le sang³⁶.

La consommation de fibres aide à réguler le transit. Par ailleurs, comme les enzymes humaines ne sont pas capables de digérer les fibres, celles-ci peuvent également servir de nutriments essentiels pour le microbiote intestinal. En effet les bactéries produisent des enzymes différentes capables de fermenter ces fibres et de les transformer en métabolites importants tels que les AGCC²⁸.

La couche de mucus intestinal peut également servir de source d’énergie alternative à certains microbes intestinaux (80 % de sa masse étant composée de sucres) quand l'alimentation est pauvre en fibres²⁹. Cette augmentation de la consommation de mucus par les bactéries intestinales peut s’avérer nocive : en effet, des études sur les animaux ont montré que les souris recevant une alimentation sans fibres sont plus susceptibles de développer une inflammation et des infections intestinales. Cette susceptibilité est due au microbiote résident qui érode la couche de mucus au point où celle-ci n’est plus en mesure de protéger l’épithélium sous-jacent contre les invasions de pathogènes²⁹. L’alimentation de type occidental modifie la composition du microbiote au profit d’espèces bactériennes proliférant sur le mucus et au détriment des bactéries capables de dégrader les fibres (Fig 4)³⁰.
C’est pourquoi notre alimentation de type occidental peut donner lieu à la perte de bactéries protectrices et à la prolifération de bactéries qui affaiblissent les défenses et les barrières intestinales, contribuant ainsi à déclencher une inflammation chronique de l’intestin.

La naissance a un impact sur la composition du microbiote intestinal…

Par le Dr Travis J. De Wolfe

Le mode d’accouchement détermine le type de bactéries de la mère qui seront transmises à l’intestin du nouveau-né¹⁴. Les bébés nés par voie basse sont souvent porteurs de nombreuses bactéries intestinales qui synthétisent les lipopolysaccharides (LPS), un composant essentiel de la membrane des bactéries à Gram négatif capable d’entraîner le système immunitaire humain à répondre correctement aux menaces microbiennes¹⁵. En revanche, les bébés nés par césarienne sont prédisposés à la colonisation par des pathogènes opportunistes nosocomiaux¹⁴.

…ET SUR LA MATURATION DE LA STRUCTURE DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Ces différences de colonisation microbienne initiale peuvent affecter la maturation ultérieure des structures lymphoïdes innées locales et altérer la population de lymphocytes T régulateurs (Treg), ce qui peut avoir des effets à long terme sur la physiologie intestinale humaine. La maturation des lymphocytes T et l’induction de facteurs immunitaires peuvent protéger contre les maladies auto-immunes (diabète, sclérose en plaques...) qui se manifestent plus tard au cours de la vie ou, au contraire, contribuer dans certains cas à l’apparition de ces maladies^15,16.

^{Tout au long de la grossesse, des métabolites microbiens (dérivés du microbiote de la mère et de son alimentation) exercent une influence sur le développement du système immunitaire du foetus. La colonisation du microbiote commence dès la naissance, parallèlement au développement du système immunitaire. À ce stade, le nouveau-né se trouve encore sous protection maternelle grâce à l’allaitement : en effet, le lait maternel contient des antigènes bactériens dérivés de la mère qui stimulent la maturation du système immunitaire muqueux du nouveau-né. En ce qui concerne la colonisation du microbiote intestinal, ce sont les familles de bactéries Enterococcacae, Clostridiaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacteriaceae et Streptococcaceae qui prédominent au cours des premières semaines de la vie. L’introduction d’aliments solides dans le régime du bébé provoque une augmentation de la diversité du microbiote intestinal, lequel se rapproche alors de celui d’un adulte : les Bifidobacteriaceae deviennent moins abondantes alors que Bacteroides, Ruminococcus et Clostridium gagnent en prévalence. Le type d’accouchement, l’allaitement, l’introduction d’aliments solides et la prise d’antibiotiques sont autant de facteurs qui façonnent le microbiote et le système immunitaire du nouveau-né.}

Le développement de barrières immunitaires innées

Le développement du système immunitaire intestinal commence avant la naissance et se poursuit jusqu’au sevrage du nourrisson. Certaines structures lymphoïdes immatures telles que les plaques de Peyer et les ganglions lymphatiques mésentériques sont conçues in utero. (Fig 1A). Afin de compenser le fait que ces structures ne sont pas encore totalement fonctionnelles, des peptides antimicrobiens (AMP) sont produits par l’épithélium intestinal et servent de barrière défensive en réponse aux premiers colonisateurs bactériens (Fig 1B)^1. Le mucus produit par les cellules caliciformes et sécrété à la surface apicale du tube digestif constitue une autre barrière importante. Ensemble, ces barrières immunitaires innées jouent un rôle décisif pour limiter le contact direct entre le microbiote intestinal et les cellules épithéliales de l’hôte, notamment au cours de l’établissement du microbiote dans l’intestin du bébé.

Le système immunitaire adaptatif du nouveau-né joue un rôle clef au cours du développement 

Des immunoglobulines A (IgA) possédant différents degrés d’affinité envers les micro-organismes du microbiote et les antigènes alimentaires spécifiques ingérés par le nouveau-né sont produits. L’IgA sécrétée se fixe à ces cibles dans le lumen intestinal et limite leur capacité à adhérer à l’épithélium intestinal ou à le pénétrer (Fig 1B)². De la même façon, au moment du sevrage, le microbiote intestinal du nouveau-né se diversifie et va répondre au changement d’alimentation et au développement des cryptes et des villosités intestinales. Cette évolution exige une plus grande protection de la barrière épithéliale grâce à la maturation des structures lymphoïdes locales. Les cellules de Paneth activées commencent à produire des protéines de défense de l’hôte (défensines) à la base des petites cryptes intestinales, permettant ainsi à d’autres cellules épithéliales de cesser de produire des AMP et d’effectuer leur transition. Enfin, la prolifération de cellules épithéliales augmente parallèlement à la sécrétion de mucus (Fig 1C).

L'importance de l'homéostasie intestinale

Au moins 80 % des cellules du corps humain productrices d’Ig se trouvent dans l’intestin³ : c’est donc l’organe effecteur le plus important de l’immunité humorale. Des cellules épithéliales spécialisées dans l’échantillonnage des antigènes (cellules M) exercent une fonction de garde-barrière en facilitant le transport des antigènes – provenant des bactéries commensales, de l’alimentation ou de pathogènes – depuis le lumen intestinal jusqu’aux cellules lymphoïdes sous-jacentes. Ces antigènes sont ensuite digérés par les cellules dendritiques avant d’être présentés au système immunitaire adaptatif.

Conjointement, les différents composants de l’immunité intestinale favorisent l’homéostasie à l’aide de deux stratégies anti-inflammatoires (Fig 1C):

1) L’exclusion immunitaire des antigènes étrangers empêche le microbiote intestinal de coloniser ou de pénétrer la muqueuse intestinale ou en tout cas limite cette colonisation. C’est la sIgA qui remplit cette fonction³.

2) La tolérance orale limite les réponses immunitaires locales et périphériques aux antigènes inoffensifs qui entrent en contact avec la barrière épithéliale⁴. Ce mécanisme est dépendant des lymphocytes Treg qui exercent des fonctions de régulation (Fig 2)³.

Lorsque ces stratégies fonctionnent correctement, la régulation du système immunitaire ainsi que les actions du microbiote commensal favorisant le développement et l’entraînement de ce système donnent naissance à une relation hôte-commensal durable et en équilibre qui a des répercussions sur la santé humaine à long terme⁵.

Notre corps abrite des millions de milliards de bactéries qui, associées aux virus, aux champignons et à d’autres micro-organismes, forment le microbiote humain.

Ces microbes jouent un rôle important dans notre santé ainsi que dans la susceptibilité aux maladies en exerçant leur influence sur différents aspects de notre vie quotidienne. Par exemple, c’est l’activité métabolique de notre microbiote intestinal qui détermine si certains médicaments comme le paracétamol ont des effets toxiques sur notre foie¹. Des micro-organismes spécifiques du microbiote peuvent également se transformer et évoluer en réponse à de nouvelles sources alimentaires de glucides, ce qui nous permet de digérer des aliments comme le sushi² ou de produire d’importantes substances chimiques protectrices telles que les acides gras à chaîne courte (AGCC)³. D’autres microbes façonnent de manière ciblée notre système immunitaire afin de le rendre plus réactif ou tolérant aux micro-organismes envahisseurs, limitant ainsi le risque de contracter des infections gastro-intestinales graves⁴.

Au cours des 1000 premiers jours de la vie, correspondant à la fenêtre temporelle critique pour la croissance et le développement du bébé (période allant de la conception jusqu’à l’âge de 2 ans), toute interférence avec l’établissement du microbiote intestinal du nouveau-né peut avoir des conséquences néfastes pour sa santé⁵.

Bien que les scientifiques aient démontré l’importance du microbiote dans la préservation de la santé humaine, les connaissances sur l’interaction complexe entre microbiote et immunité sont encore embryonnaires.

A l’occasion de la Journée Mondiale de lutte contre le SIDA le 1^er décembre, rappelons que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) s’attaque à certains globules blancs, les lymphocytes T CD4. L’affaiblissement du système immunitaire favorise l’apparition d’infections opportunistes, de cancers et autres maladies d’organes. Aujourd’hui, grâce au traitement antirétroviral, le nombre de lymphocytes T CD4 peut être restauré et la charge virale abaissée à des niveaux indétectables. Malheureusement, tous les effets néfastes de l’infection ne disparaissent pas pour autant. L’inflammation touchant la cavité orale est ainsi particulièrement fréquente chez les personnes vivant avec le VIH et souvent associées à un déséquilibre du microbiote oral.

Un déséquilibre intestinal impliqué dans une réponse immunitaire en cas d’infection  

Lors de l’infection par le VIH, les lymphocytes T CD4 s’activent puis s’épuisent à lutter contre le virus ; Le virus va finalement détruire les lymphocytes ou les empêcher de bien fonctionner. En outre, le microbiote intestinal se déséquilibre c’est ce que l’on appelle une dysbiose : certaines bactéries bénéfiques (comme les lactobacilles (sidenote: Lactobacilles Bactérie en forme de batônnet, dont la caractéristique principale est de produire de l’acide lactique. C’est pour cela que l’on parle de « bactéries lactiques ».  Ces bactéries sont présentes chez l’homme au niveau des microbiotes oral, vaginal, intestinal, mais aussi sur les plantes ou chez les animaux. On peut les consommer dans les produits fermentés : produits laitiers comme certains fromages et yaourts, mais aussi des d’autres types d’aliments fermentés : les cornichons, la choucroute etc.. Les lactobacillus sont aussi consommés dans les probiotiques, certaines espèces étant reconnues pour leurs propriétés bénéfiques.     W. H. Holzapfel et B. J. Wood, The Genera of Lactic Acid Bacteria, 2, Springer-Verlag, 1st ed. 1995 (2012), 411 p. « The genus Lactobacillus par W. P. Hammes, R. F. Vogel Tannock GW. A special fondness for lactobacilli. Appl Environ Microbiol. 2004 Jun;70(6):3189-94. Smith TJ, Rigassio-Radler D, Denmark R, et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br J Nutr. 2013 Jun;109(11):1999-2007. ) ) diminuent au profit d’autres espèces, dont certaines pathogènes (sidenote: Pathogène Un pathogène est un microorganisme qui cause, ou peut causer, une maladie. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. ) . L’infection agresse également la muqueuse intestinale, qui perd son imperméabilité et libère son contenu, entrainant une inflammation qui va s’étendre à tout l’organisme et endommager les organes. Un cercle vicieux s’installe puisque l’inflammation va favoriser la multiplication du virus ! La thérapie antirétrovirale précoce permet de préserver l’intégrité de la muqueuse intestinale et l’équilibre du microbiote intestinal, mais elle n’empêche hélas pas la persistance d’une inflammation, augmentant très probablement le risque d’affections orales.

VIH et affections orales : premières hypothèses et solutions

Pourquoi l’infection par le VIH, même jugulée par le traitement, fragilise-t-elle les muqueuses orales et augmente-t-elle le risque d’affections buccales ? Peut-être parce qu’elle altère la production dans la salive d’immunoglobulines sécrétoires A, des anticorps considérés comme la principale ligne de défense contre les pathogènes buccaux. Peut-être aussi parce que la perte des lymphocytes T CD4, comme dans le microbiote intestinal, induit une inflammation et une dysbiose orale. Mais peu d’études se sont consacrées à l’analyse de la composition du microbiote oral des personnes infectées par le VIH et leurs résultats ne concordent pas toujours. De plus, il est très difficile actuellement d’évaluer l’impact du virus lui-même vs le traitement sur les communautés bactériennes orales.

Les recherches sur les interrelations entre le microbiote oral et l’immunité de la muqueuse buccale doivent donc continuer, concluent les auteurs (sidenote: Une revue scientifique publiée en septembre 2021 fait le point. ) . D’elles dépendent la possibilité de développer des thérapies pour soulager les pénibles symptômes oraux des personnes vivant avec le VIH. La solution « probiotiques » pour prévenir les affections orales a déjà été proposée, des équipes travaillent notamment sur une espèce bactérienne pourvoyeuse de caries pour la rendre moins pathogène. Reste désormais aux scientifiques de tester l’efficacité de souches probiotiques et d’agents antimicrobiens sur les fonctions immunitaires orales par des études cliniques rigoureuses.

Bien que le plus connu, le microbiote intestinal n’est pas le seul de nos microbiotes. Bien d’autres écosystèmes microbiens se nichent au cœur de nos organes, et ces microbiotes occupent bien souvent l’une des premières places des publications scientifiques et médias. A chaque nouvelle étude parue, leur action sur notre santé parait plus décisive. Plongée au cœur de ce vaste « réseau ». 

Le microbiote humain : une communauté de micro-organismes…

Le microbiote humain est l’ensemble des micro-organismes – bactéries principalement, mais aussi virus et champignons – qui peuplent notre corps. La très grande majorité (70%) se trouve dans le système digestif qui abrite ainsi 1.5 kilos de bactéries. Mais cinq autres organes sont également hôte (sidenote: Hôte C’est l’organisme qui fournit le gite et le couvert aux germes qui le colonisent. 
  )  du microbiote : la peau, la bouche, les poumons, les voies urinaires et les voies génitales. Les micro-organismes du microbiote sont symbiotiques (sidenote: Symbiotique  En biologie, association étroite de deux ou de plusieurs organismes différents, mutuellement bénéfique. )  ; nous leur fournissons les conditions nécessaires à leur survie et, en échange, ils participent au bon fonctionnement de notre corps (digestion des aliments, protection contre les infections, synthèse de vitamines). C’est du gagnant-gagnant ! Un microbiote équilibré, c’est l’assurance d’être en bonne santé. A contrario, un microbiote déséquilibré est un terrain propice à l’apparition de différentes maladies. On parle alors de dysbiose. 

… au sein d’un réseau d’écosystèmes interconnectés

En apparence, les écosystèmes du microbiote sont compartimentés dans chacun des six organes hôtes. En apparence seulement… De nombreuses études ont ainsi relevé que le déséquilibre d’un organe peut se répercuter sur les autres. Par exemple, un microbiote intestinal perturbé est associé à certaines maladies de peau (dermatite, psoriasis) et des poumons (asthme, bronchite chronique, cancer), une mauvaise hygiène buccale augmenterait le risque de développer des infections pulmonaires. Les dernières recherches scientifiques suggèrent donc une interconnexion entre ces différents écosystèmes qui formeraient un réseau avec au centre, une pièce maîtresse : l’intestin. Axe intestin-cerveau, intestin-peau, intestin-poumon, intestin-bouche et intestin-foie… L’intestin canaliserait les informations et fait office de relai avec les écosystèmes périphériques.

Des perspectives prometteuses pour la recherche et la médecine

La recherche sur le microbiote n’en est qu’à ses débuts. Pour confirmer l’hypothèse d’un réseau interconnecté autour du système digestif et entre les organes, d’autres recherches étudiant le microbiote dans sa globalité sont nécessaires. Néanmoins, les applications en médecine semblent prometteuses : en rétablissant l’équilibre d’un écosystème, on pourrait modifier celui d’un autre organe malade, ouvrant sur des stratégies de soin novatrices.

Recommandé par notre communauté

C’est immédiatement après la naissance que débute la maturation du microbiote intestinal. Cette maturation se poursuit au cours des premières années, en parallèle de celle du système immunitaire. Or, la mise en place de cette flore intestinale et le développement immunitaire sont impliqués dans les allergies, avec, pour chacun d’entre eux, le soupçon de facteurs d'influence prénataux. Le méconium, première selle du nourrisson, contient les métabolites produit in utero. Reflet des influences périnatales, puisqu’il se forme dès la 16^ème semaine de gestation, il représente aussi le substrat de départ pour le microbiote initial de l’enfant. D’où cette étude tentant de relier signatures métaboliques du méconium, maturation du microbiote et développement du système immunitaire.

Moins de maturation, plus d’atopie

Après avoir analysé (ARNr 16s) les selles prélevées à 3 mois et 1 an chez 950 enfants de la cohorte canadienne Child (sidenote: cohorte canadienne CHILD Etude prospective Canadian Healthy Infant Longitudinal Development auprès d’enfants recrutés avant la naissance entre 2008 et 2012 ) , les chercheurs ont dressé un premier bilan : le microbiote intestinal des futurs allergiques est moins mature, avant même l’apparition de l’atopie. Ainsi, les 212 nourrissons qui allaient présenter à 1 an une atopie présentaient, dès leurs 3 mois, un microbiote moins mature que celui des nourrissons qui ne sont pas devenus atopiques. L'abondance relative de 13 des 15 taxons les plus impliqués dans la maturation du microbiote était réduite chez les nourrissons atopiques.

Influence des expositions prénatales

Pour comprendre l’origine de cette différence de maturation, les chercheurs ont remonté le temps et analysé, dans un sous-groupe de 100 enfants, des échantillons de méconium. Les chercheurs y observent une moindre diversité bactérienne chez les futurs atopiques. La diversité métabolique est également réduite, avec moins de molécules associées au métabolisme des acides aminés, des vitamines et des hormones. De quoi suggérer que des différences influençant le développement du microbiote et, en fin de compte, le développement immunitaire, existeraient dès la naissance. Ainsi, l'atopie à 1 an serait associée à la fois à un méconium métaboliquement moins riche à la naissance et à une réduction de la diversité et de la maturation du microbiote au début de la vie. Un possible mécanisme d’action est suggéré : les métabolites du méconium, miroir des expositions prénatales, seraient métabolisés et fermentés par les bactéries. Ainsi, le microbiote intestinal de début de vie, et in fine le développement immunitaire, seraient impactés par la vie in utero.

Le méconium n’est pas stérile:

Prévenir… et prédire ?

Mieux comprendre les déterminants prénataux de la composition du méconium et les effets directs et indirects de ses métabolites sur le développement immunitaire et la colonisation bactérienne chez les nouveau-nés pourrait à terme permettre de prévenir le développement d'une sensibilité aux allergies. Voire prédire le risque, via les signatures métaboliques, même si les premiers essais des chercheurs (combinant des données du méconium et des données cliniques de la mère et de l’enfant) donnent des résultats certes encourageants mais encore peu précis.