De nombreuses études ont été récemment menées à travers le monde pour identifier les particularités des perturbations du microbiote intestinal des personnes atteintes de maladies mentales. Leur flore intestinale est-elle moins riche que celles des personnes en bonne santé ? Moins diversifiée ? Certaines espèces de micro-organismes sont-elles très présentes ? Ou au contraire manquantes ? L’enjeu est de taille, car si des spécificités associées à une ou plusieurs maladies mentales sont retrouvées dans différentes études, elles pourraient servir de marqueurs utiles pour le diagnostic des patients, la stratégie thérapeutique ou l’évaluation de la réponse aux traitements… Mais jusqu’ici, ces études donnent des résultats encore contradictoires.

Des déséquilibres communs à plusieurs maladies psychiatriques

Une publication dans JAMA (sidenote: JAMA Journal of the American Medical Association   ) psychiatry prend de la hauteur en passant en revue près de 60 études réalisées sur ce sujet. L’objectif de ses auteurs : confirmer que les maladies mentales sont bien associées à des perturbations du microbiote intestinal et déterminer si celles-ci sont particulières à chaque maladie :

• dépression,
• troubles bipolaires,
• TOC,
• schizophrénie,
• psychose,
• anorexie,
• anxiété,
• …

Les scientifiques ont constaté une diminution significative de la richesse du microbiote intestinal des patients atteints de troubles mentaux, mais peu de différences dans la diversité d’espèces, par comparaison avec le microbiote des participants en bonne santé. Au lieu de mettre en évidence des caractéristiques spécifiques à chaque maladie, ces études montrent plutôt des déséquilibres similaires de la flore intestinale partagés par plusieurs troubles mentaux. Ces perturbations se traduisent notamment par l’augmentation de certaines espèces favorisant l’inflammation et la diminution d’autres espèces à action anti-inflammatoire dans les troubles bipolaires, la schizophrénie et l’anxiété.

Des facteurs de confusion à prendre en considération  

La revue a enfin permis de déterminer des facteurs responsables des variations des résultats entre les études. D’une part, la zone géographique : l’alimentation, donc le microbiote et les déséquilibres du microbiote ne sont pas les mêmes en Chine que dans les pays occidentaux. D’autre part, la prise de médicaments : les psychotropes semblent favoriser les dysbioses. Les chercheurs devront donc garder ces paramètres à l’esprit pour pouvoir dévoiler tous les mystères du lien entre microbiote intestinal et maladies mentales, au bénéfice des patients.

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Des déséquilibres du microbiote, ou dysbioses, ont pu être associés à de nombreuses pathologies, telles que diabète, obésité, maladies neuropsychiatriques ou neurodégénératives, ou encore cancers. Les métabolites produits par les bactéries intestinales rejoignent précocement la circulation sanguine. Dans ce contexte, une nouvelle étude s’est donnée comme mission d'établir le profil des métabolites sériques liés au microbiote intestinal (MI). Objectif ? Découvrir s'il existe une signature métabolomique sérique associée au MI chez les personnes atteintes d'un cancer ou d'un adénome colorectal. Non invasive, cette méthode de détection précise et rapide, permettrait un diagnostic précoce des adénomes et du cancer colorectal (CRC).

Des variations métabolomiques à tous les étages

L’analyse des échantillons sériques d’une cohorte de découverte (31 individus sains, 12 patients présentant un adénome et 49 atteints d'un CRC), a permis d’identifier 885 métabolites sériques dont la quantité différait chez les patients atteints d’adénome ou de CRC comparativement aux individus sains.
Les altérations du MI peuvent reprogrammer le métabolome fécal chez des patients atteints d’une anomalie colorectale, mais le peuvent-ils au niveau sérique ? Pour déterminer la potentielle contribution de ces marqueurs pour prédire les anomalies colorectales, une analyse des métabolites sérique et métagénomique fécale du MI chez 11 individus sains et de 33 patients présentant une pathologie colorectale a été réalisée. Ainsi, 322 métabolites ont été identifiés pour être associés au MI, incluant des espèces connues pour être associées à l’initiation et la progression du CRC (Fusobacterium nucleatum, Parvimonas micra…). Un algorithme a ensuite permis d’identifier avec précision 8 métabolites sériques permettant de distinguer les individus sains de ceux présentant un adénome et un CRC dans cette cohorte (aire sous la courbe 0.96). Ceux-ci ont été sélectionnés comme panel prédictif de pathologie colorectale : GMSM (pour Gut Microbiome-associated Serum Metabolites).

Vers un modèle prédictif ?

Ce modèle a été testé sur une cohorte de modélisation, (72 individus sains et 120 patients présentant une pathologie colorectale) et une cohorte indépendante de validation (53 individus sains et de 103 patients colorectaux anormaux) et permet de discriminer avec fiabilité les patients atteints d’adénome et de CRC des individus sains (aire sous la courbe 0.98 et 0.92 respectivement). Enfin, ce modèle a été comparé aux autres moyens de détection couramment employés : l'Antigène Carcino-Embryonnaire (ACE) et le Test Immunochimique Fécal. Alors que le test ACE discrimine les patients des individus sains de la cohorte de validation avec une aire sous la courbe de 0.72, le test immunochimique fécal semble également inférieur au panel GMSM (sensibilité 65.2% vs 83.5%) pour discriminer les 2 groupes.

Microbiote et obésité : la dysbiose sur le grill

Véritable écosystème microbien niché dans nos entrailles le microbiote intestinal est essentiel à notre santé. Concernant l’obésité, on sait actuellement qu’une faible diversité au sein du microbiote intestinal et la surreprésentation de certaines espèces bactériennes augmentent le risque d’adiposité, de résistance à l’insuline et d’inflammation. Les patients obèses auraient ainsi une flore moins riche que les individus minces bien que les résultats ne soient pas encore tous unanimes.

Microbiote et obésité : les facteurs de risques

Outre les facteurs génétiques, d’autres facteurs contribueraient au développement de l'obésité chez l’enfant : L’alimentation de la maman pendant la grossesse, le mode d’accouchement, l’alimentation du nourrisson (allaitement vs biberon), traitement antibiotique durant l’enfance... Les mécanismes biologiques par lesquels ces possibles facteurs de risques vont influencer le développement d’une obésité ne sont pas encore clairement déterminés. En revanche on suspecte et on s’intéresse particulièrement au microbiote.

Microbiote et obésité : preuve par la science

On le voit, l'obésité est une maladie multifactorielle. Il est donc encore trop tôt pour évoquer un lien de cause à effet exclusif entre microbiote et obésité chez l’Homme. Ce lien est en revanche avéré chez l'animal où des études ont montré que le caractère « obèse » peut être transmis d’une souris donneuse « obèse » vers souris receveuse « mince » par transplantation de microbiote fécal et vice versa.

Une seule étude a tenté la transplantation du microbiote de personnes minces chez l'homme en surpoids. Aucune diminution de l'Indice de Masse Corporelle (IMC) (sidenote: Indice de Masse Corporelle (IMC) L'Indice de Masse Corporelle évalue la corpulence d’un individu en estimant la masse grasse du corps calculée par un rapport entre le poids (kg) et le carré de la taille (m2). https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmicalc.htm https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/a-healthy-lifestyle/body-mass-index-bmi ) n'a pour l'instant été constatée.

Microbiote et obésité : quand les bactéries contrôlent notre assiette et notre poids

Appétit/obésité, comment ça marche ? La relation entre alimentation microbiote et obésité est complexe. Le modus operandi est le suivant : la nourriture est digérée, puis les nutriments métabolisés par les bactéries, les molécules produites comme les acides biliaires (sidenote: Acides biliaires Les acides biliaires facilitent la digestion et l'absorption des lipides dans l'intestin. Ils exercent également des fonctions de type hormonal et sont impliqué divers processus métaboliques. Le microbiote intestinal va modifier les acides bilaires en retour les différents acides biliaires vont avoir un impact sur sa composition. Staels B, Fonseca VA. Bile acids and metabolic regulation: mechanisms and clinical responses to bile acid sequestration. Diabetes Care. 2009;32 Suppl 2(Suppl 2):S237-S245.  Li R, Andreu-Sánchez S, Kuipers F, Fu J. Gut microbiome and bile acids in obesity-related diseases. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(3):101493.  ) , les acides gras à chaines courte (sidenote: Acides Gras à Chaîne Courte (AGCC) Les acides gras à chaîne courte sont une source d’énergie (carburant) des cellules de l’individu, ils interagissent avec le système immunitaire et sont impliqués dans la communication entre l’intestin et le cerveau. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) ou autres molécules vont à leur tour initier certains mécanismes qui vont avoir un impact sur l’obésité. Par exemple un microbiote altéré va impacter le contrôle du stockage des graisses et augmenter en excès la récupération d’énergie. L’intestin et le cerveau ne vont plus pouvoir correctement échanger, avec un dérèglement de l'appétit et du sentiment de satiété.

Microbiote et obésité : personnaliser notre alimentation pour mieux prévenir

On le voit, notre alimentation a une influence sur la composition de notre microbiote. Le microbiote de l’enfant va évoluer durant les premières années de vie. Il reflète son environnement de vie et son alimentation. Pour les chercheurs, cette période de vie serait importante pour réaliser des interventions alimentaires. Comment ? Via les prébiotiques naturellement présents dans les aliments et dont raffolent les bactéries mais aussi grâce aux probiotiques, qui sont des micro-organismes que nous pouvons directement ingérer.

Adapter son alimentation en fonction des spécificités de son microbiote. Cette nouvelle voie permettrait de mieux prévenir dès l’enfance les risques d’obésité. Et si cette alimentation personnalisée devenait un allié de poids dans la lutte contre l’obésité, un fléau planétaire qui a presque triplé en l’espace d’un demi-siècle¹ ? Le champ des possibles – et des espoirs – reste ouvert...

^{1 https://www.who.int/fr/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight}

Le microbiote intestinal (MI) est impliqué dans la progression de certaines maladies et de plusieurs cancers. Néanmoins, il existe peu de recherches détaillant son influence dans le cancer du sein. De leur côté, les antibiotiques ont un impact sur la population bactérienne du MI. Or l’utilisation d’antibiotiques est courante chez les patientes avec un cancer, malgré des bénéfices controversés. CQDF ? Il manquait une étude évaluant l’effet des antibiotiques sur le MI et son impact sur l’évolution d’un cancer du sein. C’est désormais chose faite avec une récente étude sur modèle murin publiée dans iSciences.

Croissance tumorale accélérée et appauvrissement du microbiote chez des souris sous antibiothérapie

Avant et après l'injection de cellules tumorales spécifiques au cancer du sein, des souris ont été soumises à un cocktail d'antibiotiques : vancomycine, néomycine, métronidazole, amphotéricine, et ampicilline (VNMAA). Par rapport au groupe de contrôle, ces animaux ont rapidement présenté une croissance tumorale significativement accélérée et un appauvrissement important du microbiote intestinal.

Les chercheurs ont ensuite ciblé les conséquences d'un antibiotique largement utilisé chez les patients atteints de cancer du sein : la céphalexine. Or bien que la céphalexine impacte moins largement le microbiote que le cocktail VNMAA, elle a engendré une augmentation similaire de la croissance tumorale.

Du rôle anti-tumoral de certaines bactéries intestinales

Chez les souris sous antibiothérapie, la métagénomique a permis de mettre en évidence une dysbiose, non pas en faveur de bactéries pathogènes, mais au détriment de bactéries protectrices. Les animaux traités au VNMAA et à la céphalexine présentaient une abondance relative réduite de bactéries supposées jouer un rôle anti-tumoral : Lactobacillus reuteri, Lachnospiraceae bacterium et Faecalibculum rodentium. La simple réintroduction de cette dernière bactérie a permis de restaurer le niveau de croissance tumorale antérieur.

Les mastocytes, moteurs de la croissance tumorale en cas de dysbiose

Les perturbations du microbiote induites par les antibiotiques n'ont pas d'incidence significative sur le micro-environnement immunitaire de la tumeur. En revanche, elles induisent une augmentation du nombre de mastocytes dans le stroma tumoral.

Les chercheurs ont traité des souris sous antibiothérapie et des souris témoins avec de la cromolyne, un stabilisateur de mastocytes. Si la cromolyne a inhibé la croissance tumorale des animaux sous antibiotiques, elle n'a eu aucune influence sur les animaux témoins. Ces données suggèrent un rôle potentiel des mastocytes dans la progression du cancer du sein, chez les individus présentant une dysbiose induite par des antibiotiques.

La chimiothérapie a considérablement amélioré la survie globale des patients atteints de cancer. En revanche, ses effets indésirables et secondaires (sidenote: Plus de 87% de patients sous chimiothérapie ont eu au moins un effet secondaire. ) altèrent encore largement leur bien-être physique (vomissements, diarrhée, constipation, fatigue, bouffées de chaleur…) et psychologique (dépression, insomnie, troubles cognitifs…). Sans oublier l'incidence des infections et la morbi-mortalité qui en découlent, liées à l’immunodépression. Or, le microbiote intestinal est suspecté d’être associé à la fois à l’efficacité de la chimiothérapie et à ses effets indésirables, bien que peu de données soit disponibles. D’où cette revue de la littérature passant au crible 17 études (soit 742 patients atteints de différents cancers (sidenote: 5 études sur le cancer colorectal, 3 sur la leucémie myéloïde aiguë, 2 sur le lymphome non hodgkinien, 1 sur le cancer du sein, 1 sur le cancer du poumon, 1 sur le cancer de l'ovaire, 1 sur le cancer du foie et les 3 dernières concernant divers autres types de cancer. ) ) sur la relation entre le microbiote intestinal, la chimiothérapie et les effets secondaires.

Microbiote, efficacité et toxicité de la chimiothérapie

Sur les 17 études examinées, 7 étaient de nature observationnelle. Parmi elles, 3 ont évalué le lien entre le microbiote intestinal, l’efficacité de la chimiothérapie et la survenue d’effets secondaires à l'aide d'échantillons fécaux prélevés avant la chimiothérapie. Quatre autres études évaluaient l’association entre le microbiote intestinal, la chimiothérapie et la survenue d’effets secondaires post chimiothérapie à l’aide d’échantillons fécaux prélevés post-traitement. Résultat ? Le microbiote intestinal est associé à l'efficacité de la chimiothérapie et à la survenue des effets secondaires.
Les 10 autres études, prospectives cette fois (permettant d’envisager un lien de cause à effet), ont suivi l'impact de la chimiothérapie sur le microbiote intestinal (risque d’infection, diarrhée…) durant le traitement avec de multiples prélèvements de selles (avant, pendant et/ou après la chimiothérapie). Leurs conclusions ? La chimiothérapie module le microbiote intestinal des personnes atteintes de cancer. Cet effet modulateur serait associé à un risque accru d'infection et aurait un impact sur l'efficacité du traitement. De plus, la dysbiose induite semble liée aux effets indésirables.

Biomarquer et moduler

Ces résultats ouvrent de larges perspectives : non seulement le microbiote intestinal pourrait être utilisé comme biomarqueur pour prédire les résultats de la chimiothérapie et ses effets indésirables, mais sa modulation durant le traitement laisse espérer une réduction des effets indésirables et une meilleure efficacité du traitement. Un espoir soutenu par les résultats de certaines études d’intervention (prébiotiques, activité physique…).

Cette revue des relations complexes entre le microbiote intestinal et la chimiothérapie souligne ainsi le potentiel de la recherche à venir pour améliorer les soins aux patients. Et ce, même si des essais multicentriques internationaux devront être menés pour fournir des données tenant compte des différents facteurs de confusion (âge, origine ethnique, sexe, comorbidités, médicaments, lieu de vie, alimentation, activité…).

Troisième cancer féminin le plus fréquent dans le monde (voire 2e chez les femmes de 15 à 44 ans), le cancer du col de l'utérus est causé par la persistance du fameux papillomavirus (HPV), un ennemi public activement traqué lors des frottis. En général, une longue phase précancéreuse, avec des lésions évolutives, précède l’apparition éventuelle d’un cancer. Des chercheurs ont émis l’hypothèse que le microbiote vaginal participerait au risque de contamination par le HPV, sa persistance, et au développement des lésions.

Moins de lactobacilles

En étudiant le microbiote de la glaire cervicale de 94 femmes âgées de 18 à 52 ans, des chercheurs ont montré qu’il différait selon le stade de la maladie. Plus les lésions sont avancées, plus la diversité bactérienne au sein de la flore du col de l’utérus de chaque femme s’accroit et plus la domination par les lactobacilles (bactéries en forme de bâtonnets) s’émousse progressivement au profit d’autres bactéries. Or, contrairement au microbiote intestinal, le microbiote vaginal est équilibré lorsqu’il montre une faible diversité et lorsque les lactobacilles sont largement prédominants (> 70 % de la communauté bactérienne des femmes saines). C’est donc tout le contraire chez les femmes présentant un cancer du col : la diversité est maximale et les lactobacilles ont perdu de leur superbe.

Marqueurs de lésions avancées ou de cancer

Seconde observation de l’équipe : le microbiote vaginal des femmes avec des lésions de haut grade voire avec un cancer s’écartaient de plus en plus de ceux des femmes saines en termes d’éventail de bactéries présentes. De nouvelles espèces bactériennes (Porphyromonas, Fusobacterium, Prevotella et Campylobacter) semblent ainsi aller de pair avec la présence d’un cancer cervical, tandis que d’autres bactéries (Sneathia) signaient la présence de lésions de haut grade. Est-ce les lésions qui déséquilibrent la flore, ou le déséquilibre de la flore qui participe au développement des lésions ? La relation de causalité doit encore être approfondie.

Les théories sur l’origine de l’endométriose demeurent non élucidées. Selon l’hypothèse qui prévaut aujourd’hui, des fragments d’endomètre migrent hors de l’utérus dans l’espace péritonéal lors de menstruations rétrogrades et s’implantent sur les tissus environnants. Mais, si 90% des femmes ont des menstruations rétrogrades, seules 10% ont une endométriose. De plus, les traitements actuels de la maladie ne sont pas sans effets secondaires et ne préviennent pas les récidives. 

Afin de proposer aux femmes de nouvelles solutions thérapeutiques, d’autres facteurs contribuant à l’altération de l’environnement péritonéal et au développement des lésions doivent être identifiés. Dans ce contexte, le microbiote intestinal suscite l’attention des chercheurs. En effet, celui des femmes atteintes d’endométriose présente une diversité alpha moindre et une composition bactérienne altérée par rapport aux femmes sans endométriose. De plus, les métabolites produits par la flore colique d’un modèle de souris d’endométriose sont différents de ceux des souris contrôle. Ce point est important, car c’est par les métabolites issus de la transformation des fibres alimentaires que le microbiote intestinal apporte ses bénéfices à l’organisme humain. Parmi ceux-ci, les acides gras à chaine courte (AGCC) tels que le butyrate, l’acétate ou le propionate ont notamment des effets antiprolifératifs et anti-inflammatoires. Les auteurs de l’étude publiée dans Life Science Alliance se sont donc penchés sur le rôle de ces AGCC dans l’endométriose in vivo sur un modèle murin d’endométriose et in vitro sur des cellules de lésions endométriosiques.

Le butyrate inhibe la croissance des lésions en activant plusieurs mécanismes

Les premiers résultats montrent que l’endométriose déséquilibre le microbiote intestinal des souris en entraînant une réduction de la production de butyrate. L’équipe observe également que le butyrate (et non d’autres AGCC comme l’acétate ou le propionate) inhibe la croissance des lésions endométriosiques. Le butyrate agirait via au moins trois mécanismes : en activant des récepteurs membranaires couplés aux protéines G (RCPG) : GPR43 et GPR109A, en inhibant l’enzyme histone désacétylase (HDAC) et en activant Rap1GAP (protéine activatrice de GTPase Ras-proximate-1). Rap1GAP bloque la voie de signalisation Rap1 impliquée dans la prolifération, la migration et l’adhésion des cellules. Elle est déjà connue comme un suppresseur de tumeur, y compris dans le cancer de l’endomètre.

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Les troubles de l’humeur se caractérisent par des sentiments de tristesse, d'impuissance, de désespoir ou encore d'irritabilité. Afin de mieux prévenir et traiter ces troubles, la recherche scientifique s’est intéressée, entre autres, à la nutrition et au microbiote intestinal, notre deuxième cerveau. Certains aliments, comme le chocolat, peuvent réguler notre humeur, en revanche les résultats sont souvent controversés. Pour la première fois, un essai clinique cherche à vérifier et à expliquer les effets positifs du chocolat noir sur notre humeur. Alors, on ouvre ensemble la boîte et on vous explique.

Chocolat noir et bonne humeur : la preuve scientifique

48 jeunes adultes en bonne santé ont été aléatoirement répartis en trois groupes. Un tiers recevait 30 grammes par jour de chocolat noir à 85% de cacao. Le deuxième tiers recevait dans les mêmes proportions, un chocolat à 70%. Le troisième, groupe de contrôle, était privé de cacao. (sidenote: Shin JH, Kim CS, Cha L, et al. Consumption of 85% cocoa dark chocolate improves mood in association with gut microbial changes in healthy adults: a randomized controlled trial. J Nutr Biochem. 2021;99:108854. )

Au bout de trois semaines, les participants ayant consommé quotidiennement du chocolat noir à 85% présentaient une réduction significative de l'ensemble des sentiments négatifs, quand le groupe des 70% ne montrait aucun changement notoire. Les effets du cacao sur notre bonne humeur semblent donc dépendre de la dose consommée. Attention on parle ici de cacao, les papillotes pralinées que l'on déguste à Noël en contiennent moins de 50% !

Microbiote intestinal et chocolat : un péché mignon qui a du bon ?

L'étude scientifique a également pu montrer que le chocolat noir à 85% augmentait la diversité des communautés microbiennes de l’intestin. Pour les auteurs, ce sont les polyphénols contenus en grande quantité dans le cacao qui auraient une action positive sur la flore intestinale freinant la croissance des bactéries pathogènes et favorisant le développement de celles bénéfiques. Si l’intestin et le chocolat semblent s’unir pour le meilleur de notre santé plus que pour le pire, une question persiste : quel est le lien avec notre bonne humeur ? La tour de contrôle de nos émotions n'est-elle pas le cerveau ?

De l'intestin au cerveau : un réseau de communication digne de Charlie et la Chocolaterie !

Par voie sanguine ou nerveuse, les métabolites produits par les bactéries du microbiote intestinal impactent le fonctionnement du cerveau et, et par ricochet, nos émotions via l’axe intestin cerveau. L’étude montre également une association entre l‘effet positif sur l’humeur et la présence de certaines bactéries bénéfiques en consommant du chocolat noir à 85%. Pour les auteurs, cet effet positif serait médié par des changements dans la diversité et l’abondance de certaines bactéries du microbiote intestinal. Cette étude suggère ainsi un effet prébiotique (sidenote: Prébiotiques Les prébiotiques sont des fibres alimentaires spécifiques non digestibles qui ont des effets favorables sur la santé. Ils sont utilisés de manière sélective par les micro-organismes bénéfiques du microbiote de l’individus. Les produits spécifiques associant des probiotiques et des prébiotiques sont appelés symbiotiques. Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(8):491-502. Markowiak P, Śliżewska K. Effects of Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics on Human Health. Nutrients. 2017;9(9):1021. ) pour le cacao sur la diversité du microbiote intestinal et nous donne une excuse pour succomber avec modération à cette tentation chocolatée….