Infection sexuellement transmissible (IST) la plus fréquente, l’infection vaginale par papillomavirus humain (HPV) est généralement asymptomatique. La plupart du temps, l’organisme élimine ces virus naturellement. Il arrive néanmoins qu’ils persistent chez certaines femmes, les exposant à un risque d’infections susceptibles d’évoluer en cancer du col de l’utérus. Figurant au 4ème rang des cancers féminins en termes de fréquence (sidenote: https://www.who.int/fr/news-room/fact-sheets/detail/human-papillomavirus-(hpv)-and-cervical-cancer ) , ce cancer, pour l’heure incurable, représente un problème de santé publique majeur.

Une dysbiose du microbiote vaginal

Les facteurs de risque d’infections persistantes par les HPV sont connus : des pratiques (douches vaginales, rapports sexuels) ou des facteurs biologiques (vaginose bactérienne, infections sexuellement transmissibles) qui perturbent le microbiote vaginal (dysbiose). Jusqu'à présent, la plupart des travaux ont porté sur le lien entre une dysbiose et les lésions précancéreuses ou cancéreuses du col utérin, mais aucun sur l’identification d’une signature microbienne de l’infection persistante au HPV que l’on pourrait dépister avant l’apparition des lésions, ce qui permettrait de prévenir l’évolution vers un cancer.

Des probiotiques en prévention ?

Les analyses montrent qu’une infection par le HPV est associée à une perturbation du microbiote vaginal, des différences sont observées entre les patientes NC et les deux autres groupes P et C. Les analyses montrent qu’une infection par le HPV est caractérisée par un appauvrissement du nombre de bactéries et une baisse de leur diversité. L’infection, actuelle ou passée, est liée à une hausse du nombre de Firmicutes et d’Actinobacteriota, et à une baisse des Protéobactéries. Pour les auteurs, cet état « dysbiotique » faciliterait l’acquisition du virus et, à l’inverse, une augmentation de l’abondance des Protéobactéries vaginales permettrait de stabiliser le microbiote. Alors que les 3 groupes de patientes sont dominés principalement par des lactobacilles, leur abondance augmente chez les patientes qui ont éliminé le virus (C) par rapport au patientes NC. Les chercheurs observent également que suivant le type de virus éliminé, il y a une augmentation plus importante de lactobacilles ou de bifidobactéries suggérant que ces bactéries exerceraient un effet protecteur à l’encontre de différents types de virus. 

Des découvertes à confirmer mais qui ouvrent la voie au développement de probiotiques dans le traitement précoce de l’infection par le HPV, avant l’apparition de lésions malignes du col utérin, concluent les chercheurs.

Longtemps considérée comme stérile, la cavité utérine abrite en réalité un microbiote composé de bactéries. Bien que 100 à 10 000 fois moins nombreuses que celles présentes dans le vagin, elles seraient tout aussi impliquées dans la santé reproductive. C’est ce que suggère une étude multicentrique (13 centres situés en Europe, Amérique et Asie), prospective, observationnelle ayant analysé la composition du microbiote endométrial de 342 femmes infertiles et incluses dans des programmes de fécondation in vitro (FIV).

Un double prélèvement du microbiote endométrial

2 échantillons étaient prélevés en amont du transfert d’embryon pour évaluer la composition du microbiote de l’endomètre : le fluide endométrial, aspiré dans la cavité utérine, et la muqueuse endométriale, à partir d’une biopsie. Les chercheurs étudiaient ensuite les relations entre la composition de ce microbiote, analysée par séquençage de l’ARN 16 S, et l’issue de la FIV, à savoir une grossesse menée à terme (41 % des patientes), une grossesse biochimique (8 %), une fausse couche (8 %), ou l’absence de grossesse (42 %).

La dysbiose endométriale, associée à l’échec de la FIV

Les chercheurs ont observé une abondance accrue de Lactobacillus (dans les échantillons de fluide et de muqueuse) chez les patientes menant une grossesse à terme. Au contraire, une déplétion des Lactobacillus associée à une signature spécifique de certains genres bactériens potentiellement pathogènes incluant Atopobium, Bifidobacterium, Chryseobacterium, Gardnerella, Haemophilus, Klebsiella, Neisseria, Staphylococcus et Streptococcus, sont associés à un échec de FIV ou à une grossesse qui n’aboutit pas à une naissance viable. À noter, Gardnerella et Klebsiella étaient sur-représentés à la fois dans le fluide et la muqueuse endométriale endométriaux des patientes en échec.

Les lactobacilles, rempart contre les pathogènes ?

Ces données pointent le rôle du microbiote endométrial dans le succès ou l’échec de l’implantation de l’embryon et/ou dans le déroulé de la grossesse chez les patientes ayant recours à la FIV. Les chercheurs posent l’hypothèse que l’absence de bactéries pathogènes dans l’endomètre plutôt que la présence de bactéries bénéfiques (comme les lactobacilles) pourrait influencer l’issue de la FIV. Les Lactobacillus inhiberaient ainsi la colonisation de la cavité utérine par des bactéries pathogènes. Reste que des études complémentaires s’avèrent nécessaires pour préciser les mécanismes d’actions des bactéries pathogènes.

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L’heure est-elle venue pour les patientes atteintes d’endométriose, soit une femme en âge de procréer sur dix (sidenote: Endometriosis, World Health Organization (2021 March). ) , de sortir de l’ombre et ainsi de l’errance diagnostique ? Alors que démarre le mois de sensibilisation à l’endométriose et que le Président de la République française, Emmanuel Macron, annonçait le lancement d’une stratégie nationale (sidenote: https://www.elysee.fr/emmanuel-macron/2022/01/11/strategie-nationale-endometriose ) le 11 janvier 2022, il semble que oui.

Depuis quelques temps, les chercheurs pointent du doigt certains de nos microbiotes : le microbiote vaginal, qui pourrait être utile comme outil prédictif de sévérité mais aussi, selon cette récente étude chinoise, le microbiote intestinal, ainsi que celui du liquide péritonéale (sidenote: Liquide péritonéal Liquide présent dans la cavité péritonéale, c’est-à-dire à l’intérieur de la membrane qui entoure les viscères abdominaux. Il joue un rôle de lubrifiant, évitant les frictions entre les organes lors de la digestion.   DiZerega GS, Rodgers KE, Peritoneal Fluid. The Peritoneum. 1992. pp 26-56 Springer New York ) pour aider à poser le diagnostic.

Péritoine, intestin et col de l’utérus à l’étude 

D’après leurs résultats, les communautés microbiennes qui vivent dans l’intestin et dans le péritoine des femmes souffrant d'endométriose diffèrent de celles observées chez des femmes qui ne sont pas concernées par cette maladie.  Chez les patientes atteintes d’endométriose, certaines bactéries réputées protectrices (en particulier Ruminococcus) se font plus rares au niveau du tube digestif, tandis que des bactéries pathogènes (en particulier Pseudomonas) ont tendance à être surreprésentées dans le liquide péritonéal. 

En revanche, la composition du mucus cervical, prélevées au niveau du col de l’utérus, s’avère relativement stable, que les femmes soient concernées ou non par l’endométriose.

Le microbiote intestinal, une aide au diagnostic ? 

Cette différence de composition des microbiotes intestinal et du péritoine observé chez les femmes atteintes d’endométriose pourrait-elle servir à diagnostiquer précocement la maladie ? c’est là toute la question ! Avec, à la clé, un espoir pour des milliers de femmes : développer, un test diagnostic plus rapide de l’endométriose grâce à l’exploration du microbiote. En effet, la découverte d’un marqueur intestinal s’avère particulièrement intéressant, puisqu’un simple prélèvement de selles permet d’analyser le microbiote intestinal. Une piste qui s’annonce prometteuse… 

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Les bactériophages ou « phages » sont les entités biologiques les plus abondantes et variées sur terre. Prédateurs naturels des bactéries, ils sont ubiquitaires dans le sol, les océans… et le microbiote intestinal humain, où ils constituent le type de virus dominant. Des dysbioses bactériennes intestinales associées à des pathologies gastrointestinales comme la maladie de Crohn ou le syndrome de l’intestin irritable s’accompagnent de modifications dans la composition de ces virus.

Cent ans plus tard, un retour sous le feu des projecteurs

Dès les années 20, des expérimentations menées sur les phages pour évaluer leur potentiel de traitement ont donné quelques résultats prometteurs chez des patients atteints de shigellose, de dysenterie et de choléra. Cette recherche balbutiante (sidenote: Summers WC. The strange history of phage therapy. Bacteriophage. 2012 Apr 1;2(2):130-133. ) a été balayée par l’arrivée des antibiotiques dans les années 40. Si quelques essais, hélas mal documentés, se sont poursuivis dans des pays de l’Est, les phages ont été relégués au second plan. Mais les récentes inquiétudes concernant les infections multirésistantes, tout comme l’accumulation des connaissances sur l’impact des antibiotiques sur l’équilibre du microbiote intestinal, ont motivé la reprise des études sur la phagothérapie. Chaque espèce de phage ayant généralement pour cible une seule espèce bactérienne, ces virus pourraient apporter une solution « de précision » là où les antibiotiques à spectre large posent question. Cependant, même s’ils suscitent de grands espoirs, les phages ne font pas encore l’objet d’un traitement autorisé par les autorités de santé (sauf pour de très rares exceptions). 

Antibiorésistance, dysbioses, ciblage thérapeutique… : de multiples potentiels

En 2017, une étude de cas (sidenote: Schooley RT, Biswas B, Gill JJ, et al. Development and Use of Personalized Bacteriophage-Based Therapeutic Cocktails To Treat a Patient with a Disseminated Resistant Acinetobacter baumannii Infection. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Sep 22;61(10):e00954-17.  ) a attiré l’attention : un patient diabétique de 68 ans, infecté par une bactérie multi résistante (Acinetobacter baumannii) et souffrant d’une pancréatite a recouvré la santé en 5 mois grâce à la phagothérapie, après plusieurs échecs de traitements par antibiotiques. D’autres succès ont été rapportés dans des infections par Pseudomonas aeruginosa (sidenote: Jennes S, Merabishvili M, Soentjens P, et al. Use of bacteriophages in the treatment of colistin-only-sensitive Pseudomonas aeruginosa septicaemia in a patient with acute kidney injury-a case report. Crit Care. 2017 Jun 4;21(1):129.  ) et Mycobacterium abscessus (sidenote: Dedrick RM, Guerrero-Bustamante CA, Garlena RA, et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nat Med. 2019 May;25(5):730-733. ) , avec l’espoir d’alternatives prometteuses pour le traitement des infections bactériennes multirésistantes. La phagothérapie comme modulateur du microbiote intestinal intéresse également les scientifiques. Une étude sur la souris a montré qu’un traitement par phages ciblant Enterococcus faecalis, bactérie associée à un mauvais pronostic dans l’hépatite alcoolique, pouvait améliorer la maladie.

A la recherche de réponses aux défis d’utilisation clinique 

La recherche doit désormais répondre aux nombreuses questions que pose la pratique clinique. La phagothérapie est-elle toujours sûre ? Peut-elle remplacer un traitement antibiotique ? Quels sont le bon mode d’administration et le bon dosage ? Quel est leur effet à long terme sur le microbiote et la santé en général ? Selon les auteurs, des essais cliniques randomisés en double-aveugle et contrôlés contre placebo sont nécessaires pour donner une place légitime à la phagothérapie, une pratique séculaire qui pourrait répondre à de nombreux enjeux de la médecine d’aujourd’hui.

BPCO (sidenote: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/chronic-obstructive-pulmonary-disease-(copd). ) . Derrière l’acronyme, une maladie respiratoire chronique qui se caractérise par une diminution croissante du souffle. Au stade « léger », les patients ont une gêne respiratoire limitée. Au stade « très sévère », ils présentent un essoufflement au moindre effort - voire au repos – empêchant une activité normale. Aujourd’hui, on peut freiner l’aggravation de la BPCO avec des anti-inflammatoires, des bronchodilatateurs (sidenote: Bronchodilatateurs Médicaments qui diminuent l’obstruction des bronches ) et des exercices respiratoires, mais on ne sait pas la guérir. Si le tabac et la pollution sont des facteurs de risque majeurs de la maladie, ses mécanismes restent mal compris. 

Cependant, un lien entre un déséquilibre du microbiote intestinal et des maladies respiratoires comme l’asthme allergique ou les pneumonies a récemment été découvert : les scientifiques parlent d’un « axe intestins-poumons ». Cet axe serait-il impliqué dans la BPCO ?

Un déséquilibre du microbiote qui reflète l’inflammation chez les malades…

Pour y répondre, des chercheurs chinois ont analysé le microbiote intestinal d’une centaine de personnes atteintes de BPCO à plusieurs stades de sévérité et l’ont comparé à celui de sujets en bonne santé. Ils ont constaté que la flore intestinale des patients BPCO était différente. Plus précisément, l’espèce bactérienne Prevotella, soupçonnée de favoriser l’inflammation, dominait dans leur microbiote intestinal. De plus, leur taux d’acide gras à chaîne courte (AGCC) (sidenote: Acides Gras à Chaîne Courte (AGCC) Les acides gras à chaîne courte sont une source d’énergie (carburant) des cellules de l’individu, ils interagissent avec le système immunitaire et sont impliqués dans la communication entre l’intestin et le cerveau. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) était plus bas, en particulier chez les patients les plus sévèrement atteints. Or les AGGC, substances produites par les bactéries du microbiote à partir des fibres alimentaires, sont connus pour leurs propriétés anti-inflammatoires.

… et augmentent la vulnérabilité à la pollution

Les chercheurs ont ensuite réalisé une transplantation fécale du microbiote des participants sur des souris. Quatre semaines après, les poumons des souris transplantées avec un microbiote de patient BPCO présentaient une forte inflammation et une hypersécrétion de mucus. Sachant que la BPCO s’accompagne d’une hypersensibilité aux polluants atmosphériques, ils ont ensuite exposé des souris à de la fumée de combustibles pendant 20 semaines. Résultat : leur état pulmonaire s’est dégradé plus vite que les souris non exposées.

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Avec plus de 10 millions de personnes infectées en 2019 (sidenote: Tuberculosis_OMS Oct 2021 ) dans le monde (OMS, 2020), la tuberculose reste un problème majeur de santé publique. Cette maladie infectieuse, hautement transmissible, causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis. Et comme le rappelle une récente revue, plusieurs études suggèrent l’implication potentielle de différents microbiotes.

Une dysbiose intestinale…

Le microbiote intestinal est impliqué dans la modulation du système immunitaire de l'hôte.  Des travaux ont rapporté une différence de composition entre les patients tuberculeux et des individus sains, avec des signatures intestinales spécifiques chez les patients (diminution de la diversité, abondance moindre des Bacteroides…), variables néanmoins selon les stades de la progression de la maladie. 

De plus, selon quelques études sur des modèles murins, une dysbiose intestinale pourrait réduire l'efficacité des médicaments antituberculeux. Conséquence directe : rééquilibrer le microbiote intestinal avec des probiotiques et postbiotiques pourrait renforcer l'efficacité de ces médicaments. Mais aussi améliorer l'immunité de l'hôte contre la bactérie responsable de la tuberculose. D’ailleurs, l’activité antituberculeuse in vitro et in vivo de ces biotiques souligne leur potentiel.

Un axe intestin-poumon dans l’infection

Les microbiotes intestinal et pulmonaire semblent impliqués dans la prévention, la pathogénèse et le traitement de la tuberculose. Comment ? En agissant sur la quantité de cellules immunitaires et leurs fonctions, en produisant des bactériocines et des bactériolysines qui contrent la croissance de M. tuberculosis, et/ou en influençant la biodisponibilité et la pharmacocinétique des médicaments antituberculeux. Enfin, il existe de fortes associations entre le microbiote intestinal et le microbiote pulmonaire, via un dialogue bidirectionnel : des altérations du premier pourraient affecter le second, et vice versa. Ainsi, l'axe intestin-poumon jouerait un rôle primordial dans la prévention et le traitement de la tuberculose, en affectant la réponse immunitaire de l'hôte contre M. tuberculosis.

Encore mal connus, les phages sont pourtant les entités biologiques les plus abondantes et les plus variées sur terre. Prédateurs naturels des bactéries, ils sont partout dans le sol, les océans… et le microbiote intestinal humain, où ils constituent le type de virus dominant. Nous cohabitons avec eux toute notre vie en parfaite harmonie. Mieux, ils ont un fort potentiel pour traiter certaines maladies gastrointestinales.  

Une découverte prometteuse qui sombre dans l’oubli 

Dès leur découverte en 1915, les phages ont tout de suite suscité un vif intérêt pour leur capacité à détruire certaines bactéries responsables d’infections. Et qui plus est, de façon spécifique : chaque espèce de phage a pour « proie » une seule espèce bactérienne, c’est-à-dire que chaque virus ne pourra infecter qu’une bactérie unique. Dès la fin des années 20, des expérimentations sont menées et des traitements à base de phages mettent en évidence des résultats satisfaisants chez des patients atteins de dysenterie ou de choléra. La « phagothérapie » a été sérieusement envisagée pour combattre certaines infections bactériennes qui faisaient alors des ravages, avant que les antibiotiques ne raflent la mise dans les années 40. Plus efficaces, plus pratiques, ceux-ci ont relégué les phages au rang de curiosité. Mais pas partout : ils sont toujours utilisés dans certains pays de l’est. Néanmoins ces thérapies sont peu documentées scientifiquement.

Les phages font leur come-back

Aujourd’hui, l’augmentation de l’antibiorésistance est devenue une menace sanitaire mondiale. L’impact des antibiotiques sur l’équilibre du microbiote intestinal, dont on connaît aujourd’hui l’importance pour la santé, inquiète également. Résultat : les phages reviennent sous le feu des projecteurs ! Depuis 20 ans, les essais de phagothérapie ont repris.  Après quelques balbutiements, une étude a fait grand bruit en 2017. Un patient diabétique infecté par une bactérie multi résistante et souffrant d’une pancréatite a recouvré la santé en 5 mois grâce à la phagothérapie, après plusieurs échecs de traitements par antibiotiques. D’autres succès dans des infections par des germes multirésistants ont ensuite été rapportés. Même s’ils suscitent de grands espoirs, les phages ne font pas encore l’objet d’un traitement autorisé par les autorités de santé (sauf pour de très rares exceptions). 

Le potentiel de la phagothérapie ne s‘arrête pas au traitement des infections bactériennes. Elle pourrait également être utile pour corriger des déséquilibres du microbiote (« dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. )  ») associés à certaines maladies digestives, même non infectieuses. Par exemple, une étude chez la souris a montré l’intérêt des phages pour détruire une bactérie intestinale spécifique associée à un mauvais pronostic dans l’hépatite alcoolique. Enfin, les phages sont porteurs d’espoir dans le domaine de la médecine « de précision ». Ils pourraient servir de « transporteurs » de médicaments puissants (chimiothérapie par exemple) directement vers une zone précise du corps, permettant ainsi de délivrer le traitement aux seules cellules / bactéries qui en ont besoin. Le passage du médicament dans la circulation sanguine serait moindre, réduisant ainsi les effets secondaires, et la toxicité sur les organes voisins.

La recherche s’active pour faire des phages nos alliés 

Désormais, un immense champ de recherche s’ouvre pour répondre à de nombreuses questions, un siècle après leur découverte. La phagothérapie est-elle toujours sûre ? Peut-elle remplacer un traitement antibiotique ? Quelle est le bon mode d’administration et le bon dosage ? Quel est leur effet à long terme sur le microbiote ? A ces nombreuses questions médicales, s’ajoutent des contraintes réglementaires… et, dans certains pays, un vide juridique pour le moins surprenant. En effet, les phages ne sont ni des médicaments, ni des vaccins, ni des dispositifs médicaux… ce qui les rend inaccessibles à l’heure actuelle. Beaucoup de travail en perspective donc, mais selon les auteurs, le jeu en vaut la chandelle !

Chaque année, depuis 2015, l’OMS organise la World AMR Awareness Week (sidenote: World Antimicrobial Awareness Week Semaine mondiale pour un bon usage des antimicrobiens Approfondir https://www.who.int/campaigns/world-antimicrobial-awareness-week/2021 ) . Objectif ? Sensibiliser les professionnels de santé et le grand public sur le bon usage des antimicrobiens afin de lutter contre l’antibiorésistance (sidenote: Antibiorésistance ) . Les auteurs apportent leur pierre à l’édifice avec de nouvelles connaissances sur les mécanismes de propagation de l’antibiorésistance dans le monde. L’antibiorésistance est aujourd’hui plus importante dans les pays à revenus faibles ou moyens. De plus, la capacité d'un gène de résistance à se propager via le voyage dépend du contexte (sidenote: Prévalence du gène de résistance dans la région, bactérie portant le gène et présence d’éléments génétiques mobiles à proximité de celui-ci pouvant favoriser sa propagation) ) . Les chercheurs ont ainsi cherché à évaluer si les déplacements internationaux vers certains pays où la résistance à certains antibiotiques est très élevée pouvaient faciliter leur dissémination vers des régions plus épargnées.

Les voyages internationaux favorisent l’acquisition de gènes de résistance

Pour confirmer cette hypothèse, ces chercheurs ont constitué un groupe de 190 voyageurs danois (âge moyen : 50,7 ans) issus de la cohorte COMBAT (Carriage Of Multiresistant Bacteria After Travel). Les sujets ont été répartis en 4 sous-groupes en fonction de leur lieu de séjour dans des zones à forte prévalence d’antibiorésistance : Asie du Sud-Est, Asie du Sud, Afrique du Nord et Afrique de l’Est. Un échantillon fécal a été prélevé chez chaque participant immédiatement avant et après le voyage, d’une durée d’1 semaine à 3 mois.

L’équipe a combiné des outils de séquençage shotgun, de métagénomique fonctionnelle et de modélisation statistique pour analyser finement le résistome intestinal des sujets. En comparant les échantillons avant et après les voyages, elle a constaté une augmentation du nombre de gènes de résistance aux antibiotiques en revenant de voyage. De plus, l’acquisition de gènes de résistance s’est avérée plus élevée chez les voyageurs revenant d’Asie du Sud-Est par rapport aux autres destinations

56 gènes de résistance acquis durant le voyage

Les chercheurs ont détecté l’acquisition de 56 gènes de résistance (et la perte de 4 gènes) au cours des voyages, et ceux codant pour des protéines responsables de l’efflux de l’antibiotiques et de la modification de la cible sont les plus fréquents. Parmi eux, des gènes de résistances classiques et bien connus (bla_CTX-M, résistant aux β-lactamines, mcr-1, résistant à la colistine ou encore des variants de tetX, résistant aux tétracyclines et qnr, résistant aux fluoroquinolones), et d’autres jamais identifiés auparavant. Les auteurs constatent que 6/56 gènes acquis sont associés à la destination, dont 3/6 détectés chez les voyageurs en provenance d’Asie du Sud-Est correspondant à des variants dfrA1 conférant une résistance au triméthoprime. D’autre part, l’identification d’un nombre d’éléments génétiques mobiles élevés à proximité des gènes de résistance pourrait contribuer à l’acquisition de la forte quantité de gènes de résistance observés chez les sujets voyageant dans cette région.

Mieux comprendre les mécanismes de propagation de l’antibiorésistance : c’est également à quoi s’attèle la Biocodex Microbiota Foundation qui a récemment lancé sa Bourse internationale 2022 dont la thématique de recherche est « structure et fonction du résistome intestinal ». Face à l’antibiorésistance, la riposte s’organise. Pluridisciplinaire et collective.

Tuberculose : maladie infectieuse, hautement transmissible, qui touche plus de 10 millions de personnes dans le monde (sidenote: Tuberculosis_OMS Oct 2021 )  (OMS, Octobre 2021). Même si les cas se font plus rares dans les pays développés grâce à la vaccination, la tuberculose reste un problème majeur de santé publique. D’autant que la pandémie de COVID-19 a inversé des années de progrès mondiaux réalisés dans la lutte contre la tuberculose : pour la première fois depuis plus de dix ans, les décès dus à la tuberculose ont augmenté, selon le rapport mondial 2021 sur la tuberculose dans le monde de l’Organisation mondiale de la Santé (sidenote: Tuberculosis deaths rise for the first time in more than a decade due to the COVID-19 pandemic _WHO Oct 2021 ) (OMS). Des victimes collatérales seraient nos microbiotes intestinal et pulmonaire qui seraient fortement impliqués dans cette infection.

Le microbiote intestinal déséquilibré 

Premier microbiote impacté : notre flore intestinale, qui agit en étroite collaboration avec nos cellules immunitaires tout au long de la vie. Or, chez les patients tuberculeux, ce microbiote est en berne : il perd de sa diversité, certaines bactéries y sont moins présentes, d’autres au contraire plus abondantes. Le déséquilibre de certaines espèces bactériennes (dysbiose) pourrait même être caractéristiques des stades de progression de la maladie.

De plus, il semble, au regard d’expériences menées chez l’animal, que de telles perturbations de l’équilibre du microbiote intestinal réduise l'efficacité des médicaments antituberculeux. D’où l’idée, qui doit encore être validée, de rééquilibrer le microbiote intestinal avec des probiotiques et postbiotiques (sidenote: Postbiotiques Préparation de micro-organismes inanimés et/ou de leurs composants qui confère un avantage pour la santé de l'hôte. Salminen S, Collado MC, Endo A, et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Sep;18(9):649-667. ) . Objectif : renforcer l'efficacité des médicaments antituberculeux, mais aussi améliorer les défenses immunitaires des malades contre la bactérie responsable de la tuberculose.

Les forces de l’axe intestin-poumon dans l’infection

Bien qu’occupant des sites distincts, les microbiotes digestif et pulmonaire semblent loin d’agir de façon isolée. Ces deux microbiotes communiquent étroitement et leur diversité évolue en miroir : le microbiote intestinal participe aux réponses immunitaires pulmonaires, et l’infection pulmonaire influe également sur la composition du microbiote intestinal. Ainsi, ce ne sont pas seulement deux microbiotes mais tout un axe intestin-poumons qui jouerait un rôle dans l’infection et le traitement de la tuberculose. De quoi envisager un nouvel angle de prise en charge.

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Exit la stratification des patients Covid-19 admis à l’hôpital au regard de leur âge ou de leur obésité. Demain, la mesure de l’abondance de 2 espèces bactériennes du microbiote oropharyngé pourrait être la référence, car plus fiable. C’est en tout cas ce qui ressort des travaux d’une équipe allemande qui s’est penchée sur ce microbiote au rôle central : il régule l'immunité de l'hôte, l'homéostasie des muqueuses et la défense contre les pathogènes. Pourtant, les précédentes études s’étaient révélées peu concluantes. Sans doute parce que la majorité d’entre elles s’était penchée sur des patients atteints de COVID-19 sévère, pour lesquels de nombreux facteurs de confusion (antibiotiques, ventilation mécanique invasive…) avaient pu impacter la diversité et la composition du microbiote prélevé.

Quand les antibiotiques et la ventilation perturbent le microbiote oropharyngé 

Cette étude clinique transversale et multicentrique (7 centres germaniques) a donc adapté sa méthodologie : des microbiotes oropharyngés ont été prélevés chez 72 adultes en bonne santé, 112 patients souffrant d'une infection autre que le SARS-CoV-2 (infections respiratoires supérieures légères ou pneumonie critique), et des patients avec une COVID-19 légère (36), modérée (37) ou grave (65). Soit au total 322 participants âgés de 21 à 93 ans.

Les résultats ? L'administration d'antibiotiques à large spectre et la ventilation mécanique invasive semblent déstabiliser le microbiote oropharyngé : une perte de diversité et une dysbiose sévère sont confirmées chez les patients COVID-19 admis dans un hôpital avec une COVID-19 modérée ou sévère ou lorsque le prélèvement était réalisé durant une hospitalisation prolongée.

Deux espèces bactériennes prédisent la mortalité

Mais surtout, les échantillons prélevés rapidement après l'admission (pour ne pas être perturbés par les soins hospitaliers) présentent une signature prédictive de la mortalité liée au COVID-19 à l'hôpital, d’après des modèles d’intelligence artificielle (apprentissage automatique). Ainsi, l’abondance moindre de deux genres bactériens, Neisseria (et plus spécifiquement l’espèce Neisseria subflava) et Haemophilus (espèces Haemophilus influenzeae, parainfluenzae et pittmaniae) accroît fortement le risque de décès. Et ce modèle prédictif s’avère plus fiable que les modèles reposant sur des variables cliniques comme l’âge, le sexe ou l’obésité. Les mécanismes en jeu ne sont pas encore décryptés mais ces bactéries pourraient réguler les réponses immunitaires innées et la production de cytokines.