Cette maladie évolutive liée au vieillissement touche plus de 200 millions de personnes dans le monde. L’un des principaux conseils apportés par les spécialistes lors de son diagnostic est de supplémenter son régime alimentaire avec de la vitamine D. Mais une fois consommée, encore faut-il que la vitamine D soit absorbée par nos intestins pour être utile à nos os : une équipe de chercheurs chinois s’est penchée sur cette étape cruciale et a formulé une hypothèse : le microbiote intestinal (MI) y jouerait un rôle de premier ordre.

Étude sur le lien entre ostéoporose, microbiote intestinal et vitamine D : une première !

Tout est venu d’un simple constat : les patients atteints d’ostéoporose sévère ont un faible taux sanguin de vitamine D associé à davantage de troubles gastrointestinaux, ce qui suggérerait une implication du microbiote intestinal. De plus, des études précédentes ont évalué son intérêt potentiel comme outil diagnostic. Pour répondre à cette hypothèse, 36 patients ont reçu le même régime alimentaire pendant toute la durée de l’étude. Répartis en 2 groupes en fonction du stade de la maladie (précoce ou sévère), le microbiote intestinal et taux sanguins de vitamine D ont été passés au crible. C’est la première fois que la relation entre sévérité de l’ostéoporose, flore intestinale et statut en vitamine D est étudiée.

Un microbiote différent selon la sévérité…

Premier constat : les patients atteints d’ostéoporose sévère ont une flore intestinale plus diversifiée que ceux présentant une forme moins avancée. Une observation majeure de cette étude : la teneur diminuée en Bifidobacterium chez les patients souffrant d’ostéoporose sévère, des bactéries déjà connues pour leur implication dans l’absorption intestinale de certaines graisses et vitamines.

^{Sources (sidenote: Epidemiology of osteoporosis and fragility fractures_International Osteoporosis Foundation
Kanis, J.A. et al., A reference standard for the description of osteoporosis. Bone 2008. 42: p. 467-75 )}

… Et des taux sanguins de vitamine D qui varient selon la gravité de l’ostéoporose

C’est là le deuxième enseignement : les patients atteints d’ostéoporose sévère présentent des taux sanguins de vitamine D significativement plus bas que les patients au stade précoce. Les 2 groupes de patients ayant reçu le même régime alimentaire (et donc la même quantité de vitamine D) pendant toute la durée de l’étude, il est envisageable que la différence se situe donc au niveau de son absorption intestinale. 

Ces résultats combinés suggèrent donc une potentielle implication du MI dans l’absorption de la vitamine D.

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Coliques, allergies, obésité, développement immunitaire… les dysbioses intestinales lors des premiers jours de vie sont associées à un large éventail de soucis de santé dans la petite enfance et pourraient même persister tout au long de la vie. Pourtant, des antibiotiques à large spectre restent encore largement prescrits chez les nouveau-nés (jusqu'à chez 10 % d’entre eux) en cas de suspicion de septicémie néonatale précoce (sEONS).

Un essai randomisé, trois combinaisons d’antibiotiques 

Afin de mieux appréhender leurs effets, un essai randomisé a été mené auprès de 147 nourrissons, traités avec des antibiotiques à large spectre au cours de leur première semaine de vie. Ils ont ainsi reçu aléatoirement l’une des trois combinaisons d'antibiotiques intraveineux couramment prescrits : pénicilline + gentamicine ; co-amoxiclav + gentamicine ; ou amoxicilline + céfotaxime. 80 nourrissons en bonne santé (n’ayant pas reçu d’antibiotique) ont servi de témoins.

Une diversité en berne, des résistances à la hausse

Alors que la diversité microbienne était comparable chez tous les enfants avant le début du traitement antibiotique, l'α-diversité s’effondrait juste après le traitement, puis remontait doucement, tout en restant significativement plus faible durant la première année de vie.

La composition du microbiote intestinal était également impactée. Après l’installation des genres anaérobies facultatifs tels que Escherichia et Staphylococcus, rapidement suivis par Bifidobacterium, la suite dépendait de la présence ou non d’un traitement antibiotique : Bifidobacterium spp., mais aussi Escherichia, Staphylococcus spp. et Bacteroides étaient moins abondantes chez les nourrissons traités, tandis que Klebsiella  et Enterococcus spp s’avéraient plus présents.

Enfin, l’équipe observait davantage de gènes de résistance aux antibiotiques chez les enfants traités.

Tous les antibiotiques ne se valent pas

Des différences marquées ont été observées entre les trois traitements antibiotiques : la combinaison « amoxicilline + céfotaxime » induisait les effets les plus importants sur la composition de la communauté microbienne et les résistances ; la combinaison « pénicilline + gentamicine » avait les effets les plus faibles, ce qui, pour les chercheurs, mériterait de la reconsidérer dans les services néonataux où elle est peu populaire.

Chaude-pisse, urétrite, gonococcie, blennorragie : les synonymes ne manquent pas pour parler de la gonorrhée, une infection sexuellement transmissible (IST). Ce problème de santé publique touche les 2 sexes. Chez les femmes, elle peut rester invisible (plus de 50 % des femmes seraient asymptomatiques) ou induire des symptômes tels que des écoulements purulents, des douleurs du bas ventre et des brûlures en urinant. Sans que l’on connaisse les raisons de cette différence.

^{Sources (sidenote: https://www.who.int/fr/news-room/fact-sheets/detail/sexually-transmitted-infections-(stis) )}

La faute à Neisseria gonorrhoeae

La gonorrhée est liée à l’infection par une bactérie, appelée Neisseria gonorrhoeae, qui reste pourtant très discrète : elle ne représenterait, selon une récente étude, que 0,24 % des bactéries présentes au niveau du vagin et du col de l’utérus des femmes infectées (elle est bien entendu absente chez les femmes non infectées). Quant à la présence des autres bactéries dans le vagin de ces femmes, et bien justement, tout dépend des symptômes.

Gonorrhée : une question de lactobacilles ?

Chez les femmes infectées mais sans le moindre symptôme, les lactobacilles seraient aux commandes. Ces bactéries en forme de bâtonnet, bien connues des adeptes de yaourts, représenteraient plus de 92 % des bactéries trouvées dans le col et le vagin de ces femmes. Avec à la clé une acidification correcte du vagin qui tiendrait à l’écart les autres microorganismes.

Et chez les femmes infectées présentant des symptômes ? Les lactobacilles sont en berne, pesant pour moins d’un quart des bactéries présentes (21,2 %). En lieu et place de ces alliés, on observe une grande diversité et hétérogénéité des micro-organismes présents. Or, en règle générale, un tel portrait de famille n’est pas bon signe pour le microbiote vaginal : à la différence des autres microbiotes du corps (intestin, peau…), il est en bonne santé lorsqu’il est la chasse gardée des lactobacilles. En outre, les bactéries abritées dans le vagin des femmes symptomatiques se révélaient peu recommandables, souvent associées avec ce que l’on appelle la vaginose bactérienne.

^{Sources (sidenote: https://www.who.int/fr/news-room/fact-sheets/detail/multi-drug-resistant-gonorrhoea )}

Une grossesse sur 5 se termine par une fausse couche précoce (avant 12 semaines), la moitié des cas étant dues à des anomalies chromosomiques (fausses couches aneuploïdes). Entre 12 et 24 semaines, des fausses couches euploïdes tardives peuvent se produire, en général en lien avec une infection (2 cas sur 3). Si les mécanismes en jeu demeurent mal compris, le microbiote vaginal est suspecté d’être impliqué.

Fausses couches : une question de lactobacilles ?

Pour répondre à cette question, les chercheurs ont suivi 167 grossesses : 74 grossesses à terme, 54 fausses couches non génétiques (grossesses euploïdes) et 39 fausses couches génétiques (aneuploïdes). L’analyse de leur microbiote (ARN 16S) montre l’existence de 2 types de microbiote vaginal : un premier dominé à 94,2 % par Lactobacillus spp. (75 % des échantillons) et un second (25 % des échantillons) caractérisé par une déplétion des lactobacilles avec une teneur moyenne de seulement 18,5 %. 

Or, comparativement aux fausses couches aneuploïdes, les fausses couches euploïdes s’avèrent associées à un microbiote vaginal :

• plus riche en bactéries et en diversité
• pauvres en Lactobacillus spp., 
• riches en Streptococcus spp. (60 % des cas) et en Prevotella spp (40 %)

Microbiote vaginal et inflammation

Côté inflammation, indépendamment de l'issue de la grossesse, la pauvreté en lactobacilles va de pair avec des niveaux élevés de cytokines dans le liquide vagino-cervical. Mais surtout, les sous-groupes dominés par Prevotella ou Streptococcus spp. présentent des concentrations significativement plus élevées de TNF-α et de certaines interleukines pro-inflammatoires (IL-6, IL-8, IL-1β). Il est donc possible qu’un appauvrissement en Lactobacillus spp. soit associé à un environnement pro-inflammatoire défavorable au bon déroulé de la grossesse. Ce qui serait concordant avec la fréquence plus élevée de fausses couches observée lorsque le microbiote vaginal est pauvre en lactobacilles.

En outre, la forte présence de streptocoques serait le facteur de risque de fausses couches euploïdes le plus significatif, et le principal facteur responsable de l’augmentation des médiateurs pro-inflammatoires chez ces patientes.

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La fausse couche : le cauchemar de toute femme enceinte. 1 grossesse sur 5 s’arrête avant 12 semaines du fait d’une fausse couche précoce, dont la moitié est liée à des anomalies chromosomiques (erreurs génétiques). Entre 12 et 24 semaines, des fausses couches tardives peuvent encore se produire : dans 2 cas sur 3, elles ont pour cause une infection. Or les bactéries du microbiote vaginal pourraient être de précieuses alliées contre les fausses couches.

Vive les lactobacilles !

Posons-le d’emblée : le microbiote vaginal ne fait rien comme les autres. A la différence des autres flores corporelles qui gagnent à être diversifiées, le vagin est plutôt monomaniaque : on considère que la bonne santé vaginale va de pair avec une très faible diversité et une forte proportion de lactobacilles. Très très forte même : dans une récente étude, ces bactéries, facilement reconnaissables par leur forme en bâtonnets, représentaient 94,2 % des bactéries de la flore vaginale chez les ¾ des 167 femmes enceintes suivies… Et chez les autres femmes ? Leurs lactobacilles ne représentaient qu’une portion congrue de leur microbiote, à savoir 18,5% des bactéries vaginales. Or, cette perte de dominance des lactobacilles semble associée à des conséquences graves sur l’issue de la grossesse.

_{Sources (sidenote: Why we need to talk about losing a baby_WHO )}

Du microbiote vaginal à la fausse-couche

En effet, les fausses couches sans explication génétique s’avèrent plus fréquentes lorsque les femmes arborent un microbiote vaginal :

• plus riche en bactéries et en diversité
• pauvres en lactobacilles (ce qu’avait déjà mis en évidence une précédente étude chinoise)
• riches en d’autres bactéries telles que des streptocoques (60 % des cas) ou des Prevotella (40 % des cas).

Et cette perte de domination des lactobacilles semble également liée à une inflammation vaginale plus fréquente. Ainsi, tout se passe comme si une moindre présence des lactobacilles allait de pair avec une inflammation du système reproducteur féminin. Conséquence directe : dans cet environnement défavorable à l'implantation du fœtus, la grossesse n’arrive pas à se dérouler normalement. Ce qui expliquerait la fréquence plus élevée de fausses couches observée lorsque les lactobacilles désertent. Mais cela ouvre aussi une lueur d’espoir : le microbiote vaginal pourrait représenter une cible de choix pour réduire le risque de fausses couches.

On le sait : les vitamines B, et notamment la biotine (B8) produites par les bactéries intestinales, influencent à la fois la fonction microbienne, le métabolisme de l'hôte et l'inflammation. Elles sont donc impliquées dans la régulation de la santé métabolique de l'hôte. Mais qu’en est-il en cas d'obésité sévère chez l’Homme ? Une question qui méritait d’être posée puisque de précédentes études (précliniques et cliniques) avaient justement mis en évidence une altération du statut en biotine dans le sérum et les tissus en cas d’obésité.

Moins de bactéries productrices ou transporteuses de biotine

Pour y répondre, des chercheurs se sont penchés sur les données de 1 545 sujets issus de l’étude multicentrique européenne MetaCardis (sidenote: https://cordis.europa.eu/project/id/305312/fr ) , comparant 608 patients souffrant d’obésité sévère (IMC>35), à 299 en situation de surpoids ou d’obésité (25<IMC<35) et à 638 individus contrôles ayant un IMC normal (IMC<25). 

Résultat : l'obésité sévère est associée à une carence en bactéries productrices et transporteuses de biotine. Avec des conséquences pour le patient obèse, l’abondance de ces bactéries étant corrélée au statut inflammatoire et troubles métaboliques associés. 

D’ailleurs, chez les obèses sévères, la biotine circulante affiche des niveaux sous-optimaux et l’expression des gènes codant pour cette vitamine est altérée dans le tissu adipeux.

Les bactéries intestinales en cause ?

Le transfert de microbiote de l’Homme à la souris confirme la contribution du microbiote intestinal dans la quantité de biotine circulante. L’alimentation jouerait également un rôle : en effet, le régime occidental (sidenote: Régime occidental Alimentation riche en aliments transformés, en sucre raffiné, en sel, en graisses saturées (viandes rouges) et graisses trans (viennoiseries) Zinöcker MK, Lindseth IA. The Western Diet-Microbiome-Host Interaction and Its Role in Metabolic Disease. Nutrients. 2018 Mar 17;10(3):365.  ) provoque une diminution des bactéries intestinales productrices de biotine, ainsi qu’une réduction des niveaux circulants de cette vitamine dans le sérum. Paradoxalement, l’inflammation intestinale, observée chez les patients obèses, limite son absorption lorsque celle-ci provient de l’alimentation.

Au final, c’est un cercle vicieux qui semble se mettre en place en cas d'obésité sévère : les signaux moléculaires du microbiote dysbiotique pourraient contribuer à l'aggravation de l'inflammation de l'hôte et à la carence tissulaire en biotine.

Des pistes thérapeutiques ?

Comment sortir de ce cercle vicieux ? La chirurgie bariatrique, qui améliore le métabolisme et l'inflammation, favorise les bactéries productrices de biotine. Avec à la clé à une amélioration de la biotine systémique de l'hôte. Autre piste : la supplémentation en prébiotiques (fibres) et en biotine. Chez des souris nourries avec un régime riche en graisses, ces deux voies améliorent la diversité du microbiote intestinal, boostent la production bactérienne de biotine et autres vitamines B, tout en limitant la prise de poids et la détérioration de la glycémie. Deux pistes pour transformer le cercle vicieux en cercle vertueux…

Cette méthode s’est récemment révélée être un moyen simple et direct de mesurer le temps de transit intestinal. Il s’agit du temps que mettent les aliments à traverser notre tractus gastro-intestinal, de l’ingestion à l’évacuation, et il est généralement évalué pour mesurer la motilité intestinale, qui est un élément clé de la santé intestinale. Dans une étude récente [1] d’Asnicar et de ses collègues, publiée dans Gut, les auteurs ont évalué la méthode du colorant bleu comme marqueur du temps de transit intestinal, et son association avec des marqueurs de santé spécifiques (notamment la consistance et la fréquence des selles, la composition et la fonction du microbiome intestinal, et la santé cardiométabolique) chez 863 personnes en bonne santé.

Ils ont tout d’abord constaté que la consistance plus dure des selles, mesurée à l’aide du British Stool Chart, est associée à un temps de transit intestinal plus long (> 5 jours en médiane pour le type 1), tandis que la consistance plus molle correspond à un temps de transit intestinal plus court (1 jour en médiane pour le type 6).

En outre, ils ont également constaté que le temps de transit intestinal est associé à plusieurs caractéristiques du microbiome intestinal. La diversité alpha, qui est un marqueur de la santé microbienne, était positivement corrélée au temps de transit intestinal. Un temps de transit intestinal plus long était associé à des taxons microbiens spécifiques, notamment Akkermansia muciniphila (une souche bénéfique aux propriétés métaboliques favorables), Bacteroides spp. et Alistipes spp. De manière générale, le temps de transit intestinal était associé aux caractéristiques du microbiome intestinal plus que la consistance ou la fréquence des selles.

Enfin, un temps de transit plus long était associé à la masse de graisse viscérale et aux réponses lipidiques et glycémiques postprandiales (deux facteurs de risque cardiovasculaire).

En conclusion, la méthode du colorant bleu semble être un marqueur simple et peu coûteux du temps de transit intestinal, qui s’est avéré être associé à des marqueurs de la santé humaine, notamment la diversité et la composition du microbiome intestinal, et à des facteurs de risque cardiovasculaire spécifiques. Il pourrait s’agir d’une méthode fiable pour évaluer le temps de transit intestinal en cas de besoin, c’est-à-dire chez les patients souffrant de constipation).

La façon dont cette procédure est diffusée (expansion virale par les médias sociaux) laisse penser que de nombreux patients demanderont ce test aux médecins. Comme pour tous les examens demandés par les patients, je recommanderais d’abord une visite chez un professionnel de la santé spécialisé dans les maladies digestives pour éviter de faire du système D. Ensuite, si les médecins confirment la nécessité d’un test de temps de transit intestinal, la méthode du colorant bleu serait alors fiable et bon marché.

De futures évaluations, y compris des comparaisons avec d’autres méthodes d’évaluation du transit intestinal, sont nécessaires pour confirmer ces résultats et permettre un positionnement à grande échelle de cet outil dans l’arsenal diagnostique des troubles digestifs et nutritionnels.

Profilage du microbiote vaginal pour prévenir les naissances prématurées

^{Pruski P, Correia GDS, Lewis HV, et al. Direct on-swab metabolic profiling of vaginal microbiome host interactions during pregnancy and preterm birth. Nat Commun. 2021 Oct;12(1):5967.}

Prédire le risque de naissance prématurée avec une méthode simple, rapide et peu onéreuse est un véritable défi pour les obstétriciens. En effet, ces derniers ne disposent toujours pas de méthode fiable pour prédire cette complication clinique, qui constitue pourtant la première cause de décès chez les enfants de moins de 5 ans. Les facteurs de risque sont bien connus : une dysbiose vaginale associée à une inflammation locale.

Une équipe de chercheurs a eu l’idée d’utiliser leur méthode d’analyse récemment décrite – la DESI-MS (désorption-ionisation par électronébulisation couplée à la spectrométrie de masse) – pour identifier, en moins de 3 minutes et sans avoir besoin de préparer les échantillons, les métabolites présents dans la muqueuse cervicovaginale. Leurs hypothèses ? Le métabolome ainsi caractérisé pourrait permettre de prédire la composition du microbiote vaginal et les réponses immunitaires et inflammatoires locales, et de contrôler leur évolution vers des états associés au risque de naissance prématurée. La DESI-MS a été utilisée pour analyser plus de 1 000 échantillons cervicovaginaux prélevés chez 365 femmes enceintes réparties en deux cohortes.

Parmi les métabolites détectés, 113 ont permis de faire la distinction entre deux types de microbiotes : l’un pauvre en lactobacilles et l’autre dominé par les lactobacilles, qui constituent un marqueur de bonne santé vaginale. Le profil métabolique obtenu par DESI-MS a également permis de prédire les taux de différents marqueurs immunitaires (IL-1β, IL-8, C3b/iC3b, IgG3, IgG2, MBL – Mannose- Binding Lectine) mesurés dans un sous-groupe de 391 femmes. Certains de ces marqueurs (C3b, IL-1β, IgG2, IgG3) ont été retrouvés en grandes quantités dans les microbiotes vaginaux pauvres en lactobacilles, indiquant une activation de la réponse immunitaire innée et adaptative locale.

Dans une dernière série de tests, le profil métabolique vaginal obtenu par DESI-MS n’a pas permis de prédire de manière fiable le risque direct de naissance prématurée. Les chercheurs prévoient cependant des applications cliniques potentielles. Le suivi des métabolites vaginaux par DESI-MS pourrait permettre de détecter des modifications dans le microbiote vaginal ainsi que les marqueurs immunitaires locaux associés à la naissance prématurée.

Le microbiote intestinal module la réponse au traitement du cancer de la prostate

^{Pernigoni N, Zagato E, Calcinotto A, et al. Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis. Science 2021 Oct 8;374(6564):216-224.}

Le cancer de la prostate (CP) est l’un des cancers les plus fréquents chez les hommes. Étant donné que la croissance et la progression de ces tumeurs dépendent du taux d’androgènes, on utilise chez ces patients un traitement par suppression androgénique, au moyen d’une castration chirurgicale ou chimique. Néanmoins, certains patients développent un cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) entraînant une progression tumorale, et de nouvelles stratégies thérapeutiques sont donc à l’étude. De récentes études ayant mis en évidence le rôle du microbiote dans le développement du cancer et le succès du traitement, les auteurs ont utilisé des modèles murins de CP et des données de patients afin d’évaluer le rôle du microbiote intestinal dans la carcinogenèse du CP. Un enrichissement en bactéries du genre Ruminococcus et de l’espèce Bacteroides acidifaciens a été détecté après le développement d’un CPRC, mais l’ablation du microbiote intestinal a ralenti la croissance tumorale chez les souris atteintes de CPRC. La transplantation de microbiote fécal (TMF) résistant à la castration à partir de souris résistantes à la castration et l’administration de R. gnavus ont augmenté les taux circulants d’androgènes et favorisé la croissance tumorale et la résistance à la castration. La croissance du CP a été contrôlée grâce à une TMF à partir de patients hormonosensibles et à l’administration de Prevotella stercorea. On a observé chez les patients atteints d’un CPRC un enrichissement en bactéries des genres Ruminococcus et Bacteroides, associées à un mauvais pronostic, alors que chez les patients hormonosensibles, il y avait une abondance plus importante du genre Prevotella, lié à un pronostic plus favorable.

Chez les souris et les patients ayant fait l’objet d’une suppression androgénique, le microbiote intestinal commensal produit des androgènes qui, via la circulation systémique, favorisent la croissance tumorale et la résistance à la castration. La modulation du microbiote intestinal pourrait donc théoriquement être ajoutée à l’arsenal thérapeutique du CP.

Association entre dysbiose intestinale et bronchopneumopathie obstructive

^{Li N, Dai Z, Wang Z, et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2021 Oct 25;22(1):274.}

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) désigne un ensemble de maladies respiratoires (emphysème, bronchite et asthme) caractérisées par une détresse respiratoire progressive. De récentes études ont montré que des modifications du microbiote intestinal étaient liées au développement de la maladie dans les poumons. Essentiellement considérée comme une maladie respiratoire, la BPCO coexiste souvent avec les maladies chroniques du tractus gastro-intestinal. Dans cette étude, les auteurs se sont intéressés aux liens entre l’axe intestin-poumon et la BPCO. Des analyses de selles ont montré que les patients atteints de BPCO sévère présentaient une abondance plus faible de bactéries du phylum Bacteroidetes mais une abondance plus élevée de bactéries du phylum Firmicutes. Au niveau des familles de bactéries, l’abondance de Prevotellaceae était plus importante dans la BPCO légère, alors que celle de Bacteroidaceae et Fusobacteriaceae était plus faible dans la BPCO sévère que chez les témoins sains. Les taux d’acides gras à chaîne courte (AGCC) étaient significativement plus faibles dans la BPCO sévère. La transplantation de microbiote fécal (TMF) de patients atteints de BPCO à des souris a entraîné une réduction significative du poids et une hypersécrétion de mucus au niveau des voies respiratoires chez la souris. Une accélération du déclin de la fonction respiratoire a été détectée chez les souris ayant reçu la TMF lors d’une exposition à la fumée de biomasse. Cette étude a montré que les patients atteints de BPCO présentaient une dysbiose du microbiote intestinal avec une réduction des taux d’AGCC. Ces modifications sont probablement liées à l’inflammation des voies respiratoires et à la progression de la BPCO.

Impact des comédications sur l'efficacité du traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire

^{Kostine M, Mauric E, Tison A, et al. Baseline co-medications may alter the anti-tumoural effect of checkpoint inhibitors as well as the risk of immune-related adverse effects. Eur J Cancer 2021 Nov;157:474-484.}

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) ont considérablement amélioré le pronostic de plusieurs cancers avancés. Des données ont montré que le microbiote intestinal était susceptible de moduler la réponse au traitement par ICI, et également d’être impliqué dans la pathogenèse des événements indésirables immuno-médiés (EIim). Alors que les antibiotiques sont connus pour dégrader le pronostic des patients cancéreux traités par ICI, on en sait peu sur l’effet qu’exercent sur le microbiote différentes comédications administrées lors de la mise en route de l’ICI. Dans cette étude, les auteurs ont examiné l’effet de comédications administrées 1 mois avant ou après l’ICI sur les résultats du traitement et la survenue d’EIim.

L’utilisation d’antibiotiques, de glucocorticoïdes (dose journalière > 10 mg), d’inhibiteurs de la pompe à protons, de psychotropes, de morphine et d’insuline était associée à une réduction significative de la survie et de la réponse tumorale. Ces médicaments utilisés en association ont davantage diminué la survie qu’en monothérapie. Ces médicaments ont également été associés à une diminution de l’incidence des EIim. La co-administration de statines, d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion et/ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, d’aspirine et d’antidiabétiques oraux n’a pas eu d’impact sur la survie des patients.

Cette étude a montré que les comédications influaient à la fois sur la réponse au traitement par ICI et sur les EIim. L’impact des comédications pourrait être médié par le microbiote ou d’autres mécanismes immunomodulateurs. Dans la pratique clinique, les comédications doivent être évaluées avec attention au moment de la mise en route d’un traitement par ICI. Lorsque cela est possible, les médicaments exerçant un impact négatif sur les ICI doivent être évités.

En 2020, le thème de la Journée mondiale de la santé digestive, sponsorisée par l’Organisation mondiale de gastro-entérologie (WGO), était l’aspect mondial du microbiote. Eamonn MM Quigley, au nom des nombreux collaborateurs qui ont contribué à ce programme, en a présenté un compte rendu avec notamment une présentation générale du microbiote intestinal. Il a décrit les facteurs qui influent sur le microbiote et façonnent son développement de la naissance à la petite enfance et a souligné le rôle de l’alimentation tout au long de la vie. Il a été suggéré que le microbiote jouait un rôle dans de nombreuses maladies, mais beaucoup d’études décrivent une association, et non un lien de causalité.

La transplantation de microbiote fécal

Le potentiel thérapeutique du microbiote est immense. Francisco Guarner a présenté une actualisation des recommandations de la WGO sur les probiotiques et Pavel Drastich a parlé du thème fascinant de la transplantation de microbiote fécal (TMF). Ce dernier a mis en balance l’efficacité de la TMF dans l’infection à Clostridioides difficile et les données beaucoup plus mitigées dans d’autres maladies, la rectocolite hémorragique étant celle tirant le mieux son épingle du jeu (même si les données concernant cette maladie sont toujours considérées comme de qualité modérée). Ici, l’interprétation des résultats est perturbée par les mêmes facteurs que ceux qui faussent tant d’études sur la TMF, à savoir la variabilité de la population sélectionnée, des critères d’évaluation et des protocoles d’étude. Il existe en effet des disparités très problématiques, notamment concernant la forme des selles utilisées (fraîches vs congelées), la voie d’administration (sonde naso-jéjunale vs lavement vs coloscopie vs gélules), le nombre de traitements (unique vs multiples) et la source des matières fécales (donneur unique vs donneurs multiples).

Mais le plus intéressant a été l’aperçu qu’il nous a donné de l’avenir de la TMF. Il prédit en effet une évolution par rapport à ce que nous connaissons aujourd’hui (à savoir des échantillons de selles entières), avec le développement de combinaisons spécifiques ou consortiums de micro-organismes (domaine qui fait l’objet d’une activité scientifique et commerciale intense) ou encore l’élaboration de molécules biologiquement et thérapeutiquement actives à partir de microorganismes. Mirjana Rajilic-Stojanovic a décrit plus précisément les promesses et les limites de la TMF dans le SII. Les facteurs de confusion sont ici parfaitement décrits : un phénotype très hétérogène avec des symptômes de nature et de sévérité variables qui fluctuent avec le temps, une compréhension incomplète du rôle du microbiote et, dans le meilleur des cas, une idée approximative de la façon dont la TMF pourrait agir. Pas étonnant que les résultats obtenus à ce jour soient si variables.

La situation actuelle de la recherche sur le microbiote

Francisco Guarner a abordé, dans le cadre de l’une des sessions d’ouverture du programme, un thème pas encore abordé dans cet article : la situation actuelle de la recherche sur le microbiote. C’était une conférence parfaitement pertinente et opportune dans le contexte de l’épidémie de Covid-19 et de la crise internationale de la résistance aux antibiotiques ; est-il en effet encore besoin de rappeler l’importance des micro-organismes qui cohabitent avec nous sur cette planète ? Il est revenu sur le thème de l’aspect mondial en rappelant l’importance de la mauvaise alimentation dans le risque de mortalité et il a habilement précisé que cette alimentation n’avait pas seulement un impact négatif sur les êtres humains mais également sur leurs bactéries, et en particulier celles produisant du butyrate.

Or, une faible diversité microbienne intestinale a été associée à de nombreuses maladies, dont l’un des exemples les plus frappants est l’asthme infantile. Il a ensuite souligné les insuffisances d’une approche taxonomique de l’étude du microbiote dans les maladies. Il a illustré ce point en montrant que chez les personnes normales, la composition du microbiote intestinal est extrêmement dynamique ; en effet, jusqu’à 90 % des souches apparaissent et disparaissent avec le temps ! Il a donc appelé à adopter une nouvelle approche pour la définition de ce qu’est un microbiote normal ou anormal (eubiose vs dysbiose, termes préférés par certains), davantage axée sur la capacité fonctionnelle et la stabilité écologique (intégrant des concepts tels que la résistance aux variations structurelles des communautés avec le temps et la résilience, c’est-àdire la capacité à revenir rapidement à la situation initiale en cas de perturbation par un antibiotique par exemple). Il s’agit de concepts essentiels, qui reflètent le mouvement actuel s’écartant de la simple énumération des nombres de micro-organismes, des espèces et des souches, pour aller vers la description du potentiel fonctionnel à l’aide de la métagénomique et l’analyse des produits métaboliques par la métabolomique et la métatranscriptomique.