Le microbiote vaginal doit-il être considéré comme responsable de la dysménorrhée ?

^{Chen CX, Carpenter JS, Gao X, et al. Associations Between Dysmenorrhea Symptom Based Phenotypes and Vaginal Microbiome: A Pilot Study. Nurs Res 2021 [Epub ahead of print].}

Dans une étude pilote, la première à s’intéresser au lien entre la composition du microbiote vaginal pendant les règles et l’intensité de la douleur menstruelle, 20 femmes ont été classées en trois groupes en fonction de la douleur ressentie pendant leurs règles : « douleur localisée légère », « douleur localisée sévère » ou « douleur multiple sévère et symptômes gastro-intestinaux ». Le microbiote vaginal a été analysé pendant les règles et en dehors. Les résultats ont montré que la composition du microbiote vaginal varie significativement entre les femmes, ainsi qu’au cours du cycle menstruel, mais que la composition pendant les règles varie encore plus en fonction de l’intensité de la douleur. En particulier, pendant les règles, les femmes ayant une dysménorrhée plus sévère présentaient moins de lactobacilles et davantage de bactéries potentiellement pro-inflammatoires. Bien que limitée en termes de taille, de groupes d’âge étudiés et de diversité ethnique, cette étude pilote constitue une première étape vers des études plus larges sur les associations entre l’intensité de la douleur pendant les règles et la composition du microbiote vaginal. Les chercheurs émettent l’hypothèse que pendant les règles, le tissue endométrial est dégradé, libérant des composés (prostaglandines) qui peuvent causer des contractions musculaires utérines et une sensibilité accrue et contribuer ainsi à la douleur menstruelle. Certaines bactéries du microbiote vaginal pourraient favoriser la libération de ces composés et de cytokines pro-inflammatoires, qui exacerbent les symptômes de dysménorrhée. Si ces hypothèses sont confirmées, l’étude pilote soulignerait l’importance de la prise en compte des différences inter- individuelles et de la dynamique du microbiote vaginal pendant le cycle menstruel.

Microbiote cervicovaginal : un marqueur d'infection permanente à papillomavirus ?

^{Qingqing B, Jie Z, Songben Q, et al. Cervicovaginal microbiota dysbiosis correlates with HPV persistent infection. Microb Pathog 2020; 152: 104617.}

Dans cette nouvelle étude, le microbiote cervicovaginal de 15 femmes a été analysé par séquençage génétique de l’ARNr 16S, et un génotypage du HPV a été réalisé. Six des femmes ont montré une infection persistante (avec le même type de HPV pendant plus de 12 mois), quatre ont montré une infection transitoire (qui a disparu en moins 12 mois) et cinq étaient négatives pour le HPV. Les trois groupes ont montré des différences significatives en ce qui concerne la composition du microbiote. Chez les femmes saines et celles présentant une infection transitoire, le genre Lactobacillus prédominait, tandis que les femmes avec infection persistante avaient un microbiote cervicovaginal plus varié. Une analyse statistique a révélé que 36 bactéries étaient associées à un statut infectieux transitoire ou persistant et que ces bactéries pouvaient potentiellement servir de biomarqueurs. Parmi celles-ci, conformément aux précédentes études, les genres Acinetobacter, Prevotella et Pseudomonas étaient corrélés avec une infection persistante. Lactobacillus iners était quant à lui corrélé à une infection transitoire. Les femmes présentant un infection persistante à HPV avaient des concentrations significativement supérieures d’IL-6 et de TNF-α dans leurs sécrétions cervicales et un nombre plus élevés de lymphocytes T régulateurs et de cellules suppressives dans le sang périphérique. Les résultats de cette étude suggèrent que les modifications du microbiote cervicovaginal pourraient être liées à une infection persistante à HPV. Toutefois, on ne sait pas si la dysbiose induit une persistance de l’infection ou inversement. Malgré cela, l’identification d’une signature microbienne pour l’infection persistante à HPV pourrait permettre un diagnostic plus précoce, conduisant à une intervention plus précoce pour éradiquer l’infection et réduire la probabilité de développement de lésions cervicales malignes.

Transplantation de microbiote fécal et supplémentation en fibres pour le contrôle du syndrome métabolique chez les personnes obèses

^{Mocanu V, Zhang Z, Deehan EC, et al. Fecal microbial transplantation patients with severe obesity and metabolic syndrome: a randomized double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med 2021; 27: 1272 -9}

L’obésité et le syndrome métabolique (SM) constituent l’une des plus grandes épidémies sanitaires du 21e siècle. Le SM est associé à une augmentation du risque de maladies cardiovasculaires et de mortalité de toutes causes. Afin d’établir la TMF en tant que traitement pragmatique de l’obésité et du syndrome métabolique, de nouvelles stratégies utilisant des méthodes d’administration non invasives chez les patients présentant une dysfonction métabolique sont nécessaires. Les auteurs ont testé la TMF orale et la supplémentation en fibres alimentaires pour l’amélioration de la sensibilité à l’insuline. Dans cet essai de phase II randomisé en double aveugle, 70 patients atteints d’obésité sévère et de SM ont été randomisés dans quatre groupes. Le 1er et le 2e groupes ont reçu une seule dose de TMF encapsulée orale, suivie d’un supplément en fibres respectivement hautement fermentescibles (HF) ou peu fermentescibles (PF) pendant 6 semaines. Les 3e et 4e groupes ont reçu un placebo et une supplémentation en HF ou PF. Le critère principal de jugement était l’évaluation des modifications de la sensibilité à l’insuline entre l’inclusion et après 6 semaines de traitement, en utilisant le modèle homéostasique (HOMA2- IR/IS). Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté pendant l’intervention. Après 6 semaines, seuls les patients du groupe TMF-PF présentaient des améliorations de la sensibilité à l’insuline, mais la glycémie à jeun, l’hémoglobine glyquée et les valeurs anthropométriques n’étaient pas modifiées. La TMF a eu pour résultat une augmentation de la quantité de microbes dans l’intestin, qui a été la plus importante dans le groupe TMF-LF. Phascolarcobacterium, Bacteroides stercoris et B. caccae ont été associés à des améliorations du score HOMA2-IR et de la sensibilité à l’insuline et pourraient être utilisés pour un futur traitement.

Microbiote intestinal, défense épithéliale et méningite bactérienne néonatale

^{Travier L, Alonso M, Andronico A, et al. Neonatal susceptibility to meningitis results from the immaturity of epithelial barriers and gut microbiota. Cell Rep 2021; 35(13): 109319.}

Les streptocoques du groupe B (GBS) constituent une cause majeure de méningite, de pneumonie et de septicémie chez les nourrissons, et 68 % des cas de méningite néonatale à GBS sont des infections d’apparition tardive (se développant de 7 jours à 3 mois après la naissance). Ces infections pourraient résulter de la colonisation intestinale par les GBS transmis de la mère à l’enfant pendant ou après l’accouchement. Les auteurs ont examiné chez des souris les raisons de la sensibilité néonatale aux GBS et montré qu’elle est associée à des facteurs dépendants/indépendants du microbiote intestinal, ainsi qu’à l’âge. Le microbiote intestinal mature résiste à la colonisation par les GBS, renforce la fonction barrière de l’intestin limitant l’invasion par les GBS et joue un rôle central dans la maturation du système immunitaire. Dans l’intestin néonatal, l’activité de la voie Wnt âge-dépendante dans l’épithélium intestinal et du plexus choroïde favorise la translocation des GBS en raison de la polarisation plus faible des jonctions cellulaires. En outre, l’immaturité du microbiote intestinal est associée à une diminution de la résistance à la colonisation par les GBS et une augmentation de la perméabilité de la barrière vaisseau/ intestin, ce qui favorise la bactériémie. Les auteurs suggèrent que la maturation du microbiote néonatal avec des probiotiques et/ou des prébiotiques pourrait aider à prévenir la méningite bactérienne néonatale.

Microbiote, stress et comportement social

^{Wu WL, Adame MD, Liou CW, et al. Microbiota regulate social behavior via stress response neurons in the brain. Nature 2021; 595(7867): 409-14.}

L’axe microbiote-intestin-cerveau (AMIC) est un système de communication bidirectionnel qui relie le microbiote intestinal et le cerveau. L’AMIC module le comportement tel que la sociabilité et l’anxiété chez les souris, mais les mécanismes sous-jacents restent inconnus. Dans cet article, des souris traitées par antibiotiques et des souris exemptes de germes ont montré une activité sociale diminuée, ainsi qu’un taux de corticostérone augmenté. Cette hormone du stress est produite par l’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). La transplantation de bactéries intestinales à partir de souris SPF (Specific Pathogen-Free) a corrigé l’activité sociale et abaissé le taux de corticostérone. Les récepteurs à glucocorticoïdes dans l’hypothalamus étaient des régulateurs négatifs de l’axe HHS. Ces récepteurs ont régulé les taux de corticostérone et les comportements sociaux, tous deux régulés par le microbiote intestinal. Chez des souris traitées par antibiotiques, l’ablation génétique des récepteurs à glucocorticoïdes ou l’inactivation chimiogénétique des neurones produisant la corticolibérine (CRH) induit une inversion du comportement social. L’activation de la CRH et des neurones exprimant les récepteurs à glucocorticoïdes a induit des altérations du comportement social chez des souris présentant un microbiote normal, indiquant la voie neuronale régulant le comportement social. Enfin, des bactéries sensibles à la néomycine, par exemple Enterococcus faecalis, jouent un rôle de médiateur du comportement social. Les présents résultats suggèrent que des bactéries spécifiques empêchent les réactions de stress excessives en atténuant la production de corticostérone médiée par l’axe HHS. La détection de la voie neuronale de transmission des signaux de l’intestin au cerveau pourrait permettre de moduler les troubles du comportement social.

Microbiote intestinal et infarctus cérébral

^{Zhu W, Romano KA, Li L, et al. Gut microbes impact stroke severity via trimethylamine N-oxide pathway. Cell Host Microbe 2021; 29(7): 1199-1208.e5.}

Les études cliniques ont rapporté que le métabolite circulant dérivé du microbiote intestinal triméthylamine-N-oxyde (TMAO) est associé à l’AVC. Toutefois, l’implication directe du microbiote intestinal dans les maladies vasculaires cérébrales (notamment l’AVC) n’est pas connue avec certitude. Le TMAO circulant est généré par le métabolisme microbien des précurseurs contenant le TMA, notamment la choline, qui est généralement abondante dans l’alimentation occidentale. En utilisant des modèles d’AVC chez le rongeur, les auteurs ont étudié si le microbiote intestinal en général ou soit le TMAO, soit un gène cutC microbien intestinal fonctionnel (le gène c d’utilisation de la choline [cut] catalyse la transformation choline-TMA) peut avoir une incidence sur la sévérité de l’AVC. Des souris exemptes de germes ont été colonisées par le microbiote intestinal humain de sujets présentant des taux sériques élevés ou bas de TMAO après une lésion expérimentale de type AVC. Les auteurs ont montré que la sévérité de l’AVC était transmissible et que les taux de TMAO étaient corrélés avec la sévérité de l’AVC. Des taxons de bactéries intestinales spécifiques sont corrélés positivement avec des taux élevés de TMAO, la taille de l’infarctus cérébral à travers la choline alimentaire. Le gène cutC microbien intestinal augmente les taux de TMAO de l’hôte, la taille de l’infarctus cérébral et les déficits fonctionnels. En résumé, le microbiote intestinal, avec la voie choline-TMAO, augmente la sévérité de l’AVC et aggrave le résultat fonctionnel. L’alimentation occidentale (et l’alimentation riche en viande rouge) contient des précurseurs de TMA et ont été associées à un risque d’AVC. Les interventions alimentaires chez les patients à haut risque d’AVC méritent la poursuite des investigations. L’activité de cutC est le facteur clé pour la sévérité de l’AVC et la voie TMAO pourrait être une cible potentielle pour la prévention ou le traitement de l’AVC.

Cibler le microbiote intestinal dans le SII

Le Dr Gerard Clark, mettant l’accent sur l’interaction et le rôle du microbiote dans le SII, a montré dans sa présentation que le microbiote régule la douleur viscérale chez la souris. Des animaux exempts de germes présentent une réponse au stress exagérée et les probiotiques réduisent les taux de cortisone induits par le stress. De nombreux mécanismes expliquent cette interaction ; l’un d’entre eux est la sérotonine. Le Dr Clark a présenté un article de Marco Constante, qui a démontré que le microbiote des sujets présentant un SII avec anxiété comorbide induit à la fois une dysfonction GI et un comportement de type anxiété chez les animaux receveurs. Ce scénario ouvre l’opportunité d’utiliser des prébiotiques, probiotiques et aliments fermentés en tant que psychotiques (probiotiques ayant un effet dans le système nerveux central), afin d’aider à soulager les symptômes de SII et les affections psychiatriques associées au SSI [1].

Resistome dans l'éradication de Helicobacter pylori

Comme nous le savons, la résistance antimicrobienne est une source d’inquiétude, et le microbiote intestinal est un réservoir de gènes de résistance antimicrobienne. Dans de précédentes études, le régime alimentaire et les aliments offrant des bénéfices en termes de santé allant au-delà de leur valeur nutritionnelle connue en tant qu’aliment fonctionnel, ont modifié le résistome intestinal avec des résultats prometteurs. Il a été montré que des souches probiotiques spécifiques réduisent l’abondance des bactéries multirésistantes. À Quito, en Équateur, le Dr Cifuentes et son groupe ont comparé le résistome fécal de patients traités pour l’éradication de H. pylori (trithérapie) avec et sans souche probiotique spécifique ajoutée au traitement. Ils ont démontré que l’ajout d’une souche probiotique spécifique réduit la présence de gènes de résistance antimicrobienne ; le mécanisme proposé est la modulation du microbiote intestinal et du système immunitaire et la production d’acides gras aux propriétés antimicrobiennes et inhibitrices de conjugaison [2].

Peut-on éviter les maladies inflammatoires de l'intestin en ciblant le microbiote intestinal ?

Le Pr Marla Dubinsky a présenté une conférence tentant de répondre à cette question. Une augmentation de l’incidence des maladies inflammatoires de l’intestin (MII) est observée chez les très jeunes enfants et chez les migrants de deuxième génération provenant de régions à incidence faible à élevée des MII, probablement associée à des modifications du microbiote intestinal ; il existe des données montrant le rôle du microbiote intestinal dans la genèse des MII, par exemple dans l’étude MECONIUM réalisée par Torres J et al. : ils ont montré que les bébés de mères présentant une MII possèdent un microbiote différent par rapport aux enfants sains. En outre, le régime alimentaire joue un rôle spécifique dans les MII, spécifiquement en modulant le microbiote ; l’alimentation occidentale est pro-inflammatoire, avec moins de Prevotella spp ; ce changement conduit à une augmentation des endotoxines. En conclusion, avec les progrès technologiques, dans le futur, nous pourrons identifier des populations à microbiote spécifique et éviter les MII sans effets indésirables. [3].

Le Pr Fergus Shanahan (University College Cork, APC Microbiome Irlande) a introduit le concept de « microbiome social », qui inclut les facteurs favorisant la transmission et le partage des microbes au sein des réseaux sociaux humains [1]. Il a souligné que les conséquences des influences sociales sur le microbiome sont probablement les plus visibles dans la population âgée. La solitude, la vie en intérieur, les soins en établissement et la perte de contact humain, qui ont tous augmenté pendant le Covid-19, font partie des facteurs conduisant à une détérioration de la santé du microbiome avec l’âge. Soulignant la nécessité d’accroître les recherches sur les influences du mode de vie et de l’environnement sur le microbiome, il a observé que la majeure partie de la variation du microbiome humain est encore inconnue.

Le Pr Martin Blaser (Rutgers University, NJ, États-Unis) a ensuite décrit les influences connues sur la composition du microbiome humain et illustré ses recherches révolutionnaires sur les effets indésirables des antibiotiques. Une perte progressive de microbes ancestraux se produit depuis l’introduction des antibiotiques [2]. Elle est associée à l’augmentation de la fréquence des maladies chroniques non transmissibles, y compris des troubles immunologiques et métaboliques. Si le lien de causalité dans ces associations n’est pas démontré, le Pr Blaser a passé en revue son propre travail expérimental, qui démontre clairement des effets indésirables permanents, à long terme et même transgénérationnels, des antibiotiques sur le microbiome et la santé de l’hôte.

Le Pr Francisco Guarner (Institut de recherche Vall d’Hebron, Barcelone, Espagne) a montré de quelle manière les microbes intestinaux façonnent les réponses immunitaires de la muqueuse et systémiques, et en particulier comment un microbiome intestinal sain favorise des réponses immunitaires tolérogènes plutôt qu’immunogènes. Il a expliqué que l’importance clinique de ce phénomène est reflétée par l’impact du microbiote sur les réponses à l’immunothérapie des patients atteints de cancer et comment les antibiotiques peuvent modifier l’immunité aux vaccins [3]. Le Pr Guarner a également montré l’influence de certains probiotiques sur les réponses immunitaires de l’hôte.

Dans la discussion, les intervenants ont souligné l’importance clinique du maintien de la biodiversité au sein de l’intestin. Outre la limitation de l’utilisation peu judicieuse des antibiotiques à large spectre, le rôle de la diversité alimentaire en tant que mesure personnelle simple pour maintenir la diversité microbienne de l’intestin a été souligné. Le fait que la modulation thérapeutique du microbiote soit une perspective réaliste fait l’objet d’un consensus. Alors que les promesses de la science du microbiome sont grandes, de nombreuses lacunes de connaissances demeurent [4]. Les inconnues, comme les conséquence à long terme de la distanciation sociale, représentent des opportunités d’explorer l’importance du microbiome sur la santé et la maladie dans tous les secteurs de la société.

Que sait-on déjà à ce sujet ?

Le nombre d'enfants ayant une allergie alimentaire est en forte augmentation, représentant actuellement 28% des enfants américains âgés de 1 à 5 ans. La mise en place du microbiote intestinal (MI) au cours des premiers mois de vie pourrait être impliquée dans cette sensibilisation aux allergènes alimentaires [2]. De nombreux facteurs influencent l'établissement du MI, comme le mode d'accouchement (césarienne vs voie vaginale), le type d’allaitement (maternel ou formules infantiles) et l’utilisation d’antibiotiques [3, 4]. Une étude récente a montré que la structure du MI variait aussi significativement entre différents groupes ethniques [5].

Par ailleurs, le transfert de MI d’enfants sains à des souris protège celles-ci de l’allergie aux protéines du lait de vache. Un MI pauvre chez le jeune nourrisson et un taux élevé d’Enterobacteriaceae/Bacteroidaceae (E/B) chez les nourrissons jeunes et âgés sont des facteurs prédicitifs de sensiblisation aux allergènes alimentaires [6].

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

L’étude a inclus 1 422 enfants de la cohorte CHILD (Canadian Healthy Infant Longitudinal Development), et des des prick-tests ont été réalisés (pneumallergènes et allergènes alimentaires) à l’âge de 1 et 3 ans. Des échantillons de selles ont été prélevés précocement (3,5 ± 0,9 mois) et tardivement (12,2 ± 0,3 mois).

La prévalence d’atopie était de 12 % à 1 an et de 12,8 % à 3 ans, avec 9,5 et 5,8 % de sensibilisation alimentaire et 3,3 et 10,1 % de sensibilisation aux pneumallergènes à 1 et 3 ans respectivement.

Le MI tardif avait une diversité béta et une variabilité intra-individuelle plus faibles que le MI précoce (p < 0,001). Le MI tardif était enrichi en Bacteroides, Faecalibacterium, Lachnospira, Prevotella, Lachnospiraceae non-classés et Clostridiales non classés, mais pauvre en Clostridium, Veillonella, Bifidobacterium et Enterobacteriaceae non classés. L’analyse en composantes principales avait permis d’individualiser 2 clusters (C1 et C2, Figure 1). C1 était composé à 75,5 % d’échantillons précoces et C2 à 63,7 % d’échantillons tardifs ; les échantillons précoces et tardifs des enfants nés par voie basse sans antibioprophylaxie intrapartum étaient de type C2, dominés par le genre Bacteroides (Figure 2).

Les auteurs ont déterminé 4 trajectoires en fonction du type de cluster précoce et tardif : C1-C1, C1-C2, C2-C1 et C2-C2. La trajectoire C1-C1 est plus fréquente chez les nourrissons asiatiques que caucasiens (p < 0,05), de même que chez les enfants à risque atopique vs la trajectoire C2-C2 (OR 1,9 ; IC 95 % 1,15-3,14) ou C1-C2 (OR 2,38 ; IC 95 % 1,43-3,96). Les nourrissons de la trajectoire C1-C1 avaient 2 fois plus de risques de sensibilisation alimentaire à 3 ans que ceux des trajectoires C2-C2 (OR 2,34 ; IC 95 % 1,20-4,56) et C1-C2 (OR 2,60 ; IC 95 % 1,33-5,09), notamment à la cacahuète (vs C2-C2 = OR 2,82 ; IC 95% 1,13-6,01 et vs C1-C2 = OR 2,01 ; IC 95% 0,85-4,78) (Figure 3). Les enfants qui n’acquéraient pas de sensibilisation à la cacahuète à 3 ans avaient, de manière persistante, au cours de l’enfance, un taux plus élevé de Bacteroides (p = 0,044), plus bas d’Enterobacteriaceae non classés (p = 0,001) et un ratio E/B plus bas (p = 0,013).

La trajectoire C1-C1 du MI jouait le rôle de médiateur du risque de sensibilisation alimentaire et à la cacahuète chez les enfants d’origine asiatiques. L’association était même forte pour la cacahuète (OR 7,87 ; IC 95 % 2,75-22,55). Les nourrissons de la trajectoire C1-C1 étaient plus souvent colonisés avec C. difficile ; ces mêmes enfants, à la double caractéristique C1-C1 et colonisés à C. difficile, avaient un risque supérieur de sensibilisation alimentaire (OR 5,69 ; IC 95 % 1,62-19,99) et à la cacahuète (OR 5,89 ; IC 95% 1,16-29,87).

Enfin, le microbiote de la trajectoire C1-C1 avait un déficit dans le métabolisme des sphingolipides et de fonctions liées à la biosynthèse des glycosphingolipides.

Quelles sont les conséquences en pratique ?

Cette étude permet d’envisager des perspectives thérapeutiques ciblant le MI dans l’allergie alimentaire des nourrissons, soit en préventif, soit en thérapeutique.

On le sait : les médicaments ont une influence sur le microbiote intestinal. Mais saviez-vous qu’il existe aussi des interactions dans l’autre sens ? Avec à la clé un effet positif ou négatif sur l'efficacité des médicaments. Prenez la lovastatine et la sulfasalazine, elles sont chimiquement transformées par les bactéries intestinales en leurs formes actives, tandis que la digoxine est inactivée par le métabolisme bactérien. Plus de 100 molécules ont récemment été signalées comme étant ainsi affectées par le microbiote intestinal. Et à en croire les résultats d’une équipe de recherche, les mécanismes en jeu sont loin de se limiter à la seule biotransformation...

Biotransformation et surtout bioaccumulation

L’étude en question a passé au crible les interactions entre 25 souches représentatives des bactéries intestinales humaines et 15 médicaments (sidenote: 12 molécules administrées par voie orale et 3 témoins : la digoxine (interaction hautement spécifique avec Eggerthella lenta), le métronidazole et la sulfasalazine, des médicaments connus pour être métabolisés par plusieurs bactéries intestinales ) . Les résultats ? Les cultures in vitro des 15*25= 375 duos bactéries-médicaments mettent en évidence 70 interactions bactéries-médicaments, dont 29 (18 espèces, 7 médicaments) jusque-là inconnues. Mais surtout, seules 12 de ces 29 nouvelles interactions s’expliquent par des phénomènes de biotransformation. Tous les autres cas, soit 17 interactions (14 espèces, 4 médicaments), reposent sur de la bioaccumulation : les bactéries stockent le médicament dans leur cellule sans le modifier, et dans la plupart des cas sans incidence sur la croissance de la bactérie. Au rang des médicaments exclusivement bioaccumulés, on note la duloxétine (sidenote: Duloxétine Antidépresseur inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.  ) et l'antidiabétique rosiglitazone. Cependant, la bioaccumulation n’est pas systématique : certaines molécules (montélukast, roflumilast ) peuvent être bioaccumulés par certaines espèces bactériennes, biodégradés par d’autres.

Le cas de la duloxétine

À titre d'exemple, l’équipe a étudié de plus près la bioaccumulation de la duloxétine. Celle-ci se lie à de nombreuses enzymes bactériennes et modifie la sécrétion de métabolites par les bactéries concernées. Lorsqu'elle est testée dans une communauté microbienne de 4 espèces bactériennes (sidenote: 4 espèces bactériennes Bacteroides thetaiotaomicron, Eubacterium rectale, Lactobacillus gasseri, Ruminococcus ) contenant à la fois des bactéries accumulatrices et non-accumulatrices, la duloxétine modifie largement la composition de la communauté. En effet la bioaccumulation de ce médicament entraine, outre la séquestration de ce médicament délétère pour certaines bactéries, la sécrétion de métabolites par certaines espèces (Streptococcus salivarius) qui vont servir de substrat nourricier à d’autres (Eubacterium rectale), augmentant ainsi largement leur abondance. Ainsi, les médicaments destinés à l'Homme semblent capables de moduler les communautés microbiennes intestinales, non seulement par inhibition directe, mais aussi en créant des synergies d'alimentation croisée. Les résultats ont été confirmés sur le modèle Caenorhabditis elegans : les bactéries bioaccumulatrices réduisent l’effet de la duloxétine sur le mouvement de ce ver.

Les résultats de cette étude indiquent que la bioaccumulation des médicaments au sein des bactéries intestinales modifierait leur disponibilité et le métabolisme bactérien. Ceci pouvant entrainer des répercutions individuelles au sein de la composition du microbiote intestinal, mais également pour la pharmacocinétique et la réponse médicamenteuse. Les auteurs suggèrent d’établir systématiquement des recherches d’interactions réciproques entre les bactéries et les médicaments afin d’estimer au mieux les effets secondaires.

Que sait-on déjà à ce sujet ?

Le lien entre l’alimentation et le microbiote chez l’homme a été démontré de nombreuses façons, notamment en corrélant les habitudes alimentaires et la diversité ou composition du microbiote [2]. D’autre part, les changements à court terme du régime alimentaire modifient rapidement le microbiote intestinal humain [3]. Le microbiote étant un acteur majeur dans la biologie humaine, sa manipulation, particulièrement via des interventions nutritionnelles, pourrait être un moyen puissant de modifier divers aspects de la santé. Une question essentielle est de savoir si des recommandations alimentaires générales (et non personnalisées) peuvent être énoncées à partir des interactions microbiote- hôte existantes pour améliorer la santé au sein des populations. De nombreuses maladies chroniques non transmissibles, dont la fréquence augmente rapidement avec l’industrialisation, sont liées à une inflammation chronique. De même, les modifications du microbiote intestinal liées à l’industrialisation sont également bien documentées. Étant donné l’influence du microbiote sur le statut inflammatoire, on peut imaginer qu’un régime alimentaire le ciblant pourrait atténuer l’inflammation systémique. Un grand nombre de publications soutiennent le rôle des fibres dans la santé, notamment via la stimulation de la diversité du microbiote et le rôle positif des acides gras à chaîne courte qui sont un produit de leur fermentation par le microbiote. L’enrichissement du régime alimentaire en fibres a un impact sur le microbiote et améliore des marqueurs de santé [4]. Ces résultats et l’insuffisance de la consommation de fibres dans le régime alimentaire occidental moyen suggèrent que l’apport de fibres pourrait être un moyen de moduler le système immunitaire humain via le microbiote. Plusieurs rapports suggèrent que les aliments fermentés, tels que le kombucha, le yaourt et le kimchi, pourraient avoir des bénéfices pour la santé, notamment sur le maintien du poids et la diminution des risques de diabète, de cancer et de maladies cardiovasculaires [5].

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

Afin d’examiner l’effet de l’alimentation sur le microbiome et le système immunitaire, des adultes en bonne santé ont été recrutés pour participer à une intervention diététique de 10 semaines (18 sujets par groupe). Les participants ont reçu un régime riche en fibres (en moyenne, augmentation de 21,5 ± 8,0 g par jour à 45,1 ± 10,7 g par jour) ou un régime riche en aliments fermentés (en moyenne, augmentation de 0,4 ± 0,6 à 6,3 ± 2,9 portions par jour). De manière surprenante, le régime riche en fibres n’entraînait pas d’augmentation de la diversité du microbiote (Figure 1A), peut-être du fait d’une capacité insuffisante de dégradation des glucides par le microbiote des participants. En revanche, une augmentation de l’abondance des enzymes de dégradation des glucides végétaux était notée. Une diminution des acides gras à chaîne ramifiée (acide isobutyrique, isovalérique et valérique) était observée, sans qu’il soit possible de déterminer si cela était dû à une modification fonctionnelle du microbiote ou à une diminution de la consommation de produits laitiers et de viande bovine, qui contiennent des niveaux élevés de ces molécules. Un effet du régime sur le profil immunitaire était observé et dépendait du microbiote basal des participants.

Contrairement au régime riche en fibres, le régime riche en aliments fermentés induisait une augmentation de la diversité du microbiote (Figure 1B). Cette augmentation n’était pas principalement liée à la colonisation des bactéries probiotiques consommées, mais plutot à l’acquisition de nouvelles bactéries ou à l’expansion de certaines bacteries endogènes. Enfin, la consommation d’aliments fermentés conduisait à une diminution du niveau inflammatoire systémique avec la diminution de plusieurs cytokines, chimiokines et autres protéines sériques inflammatoires, dont l’interleukine (IL)-6, l’IL-10 et l’IL-12b.

Quelles sont les conséquences en pratique ?

Cette étude montre que l’alimentation a de profonds effets sur le microbiote intestinal et la physiologie de l’hôte, ce qui confirme son rôle dans la santé et son rôle potentiel dans la prévention des maladies. Un régime riche en fibres et enrichi en aliments fermentés ont des effets très différents. La meilleure définition des effets de l’alimentation sur le microbiote et la physiologie de l’hôte permettra la mise en place de stratégies préventives ou thérapeutique à l’échelle de la population, mais aussi à un niveau personnalisé.

Efficacité vaccinale contre le SARS-CoV-2

Les vaccins sont administrés dans le but de stimuler à la fois le système immunitaire inné et le système immunitaire adaptatif. Un biomarqueur fréquent d’immunité et de protection durables contre le SARSCoV- 2 est la réponse anticorps. Pour des raisons encore mal comprises, les réponses anticorps à la vaccination contre le SARS-CoV-2 sont très variables entre les différentes personnes [1]. Sur la base des résultats des essais cliniques, l’efficacité des vaccins autorisés est comprise entre 60 et 92 % contre les souches originales de SARS-CoV-2, mais la protection induite par le vaccin contre les variants préoccupants du SARS-CoV-2 (c’est-à-dire, alpha, bêta, delta et gamma) semble inférieure [2]. L’hétérogénéité des réponses vaccinales entre les personnes, la réduction de l’efficacité du vaccin avec les variants préoccupants et la décroissance potentielle de l’efficacité vaccinale avec le temps mettent tous en péril les efforts continus déployés pour contrôler la propagation du SARS-CoV-2. Par conséquent, mieux comprendre les facteurs déterminant les variations d’efficacité du vaccin contre le SARS-CoV-2 à court et à long terme est fondamental.

Facteurs impactant l'immunogénicité du vaccin

Les réponses immunitaires variant considérablement alors que chacun reçoit la même dose normalisée de vaccin, il est très probable que des facteurs autres que le type de vaccin influent sur l’efficacité vaccinale. Des données de plus en plus nombreuses tendent à indiquer que des facteurs comme l’âge, les maladies chroniques, les comportements inadaptés sur le plan de la santé, la dépression et le stress ont un impact sur la capacité du système immunitaire à répondre aux vaccins (Figure 1) [3-5]. Ces constatations ont été faites à travers plusieurs types de vaccins et il est donc probable qu’elles soient applicables aux vaccins contre le SARS-CoV-2. Il est intéressant de noter qu’il a également été montré que la plupart des facteurs mentionnés ci-dessus ont un impact sur la composition et la capacité fonctionnelle du microbiome intestinal. Il est donc plausible qu’une dysbiose du microbiome intestinal déterminée par des facteurs liés à l’hôte soit impliquée dans les divergences de réponses vaccinales observées.

Cibler le microbiome intestinal pour accroître l'efficacité vaccinale ?

Le microbiote intestinal est un ensemble de bactéries, de champignons, de virus et d’archées qui résident dans le tractus gastro-intestinal et ont évolué conjointement avec leur hôte au fil du temps. Ces microbes accomplissent de nombreuses fonctions importantes, dont l’une est de réguler les réponses immunitaires locales et systémiques. Il est intéressant de souligner que certains profils du microbiote intestinal (c’est-à-dire, abondance supérieure d’actinobactéries, de Clostridium cluster XI et de protéobactéries) ont été associés à une immunogénicité vaccinale supérieure contre des infections virales telles que le VIH, la grippe et le rotavirus [6-8]. Une étude récente a indiqué qu’une perturbation spécifique des antibiotiques du microbiome intestinal (c’est-à-dire, dysbiose) conduisait à une altération de la neutralisation des anticorps induits par le vaccin antigrippal, ainsi qu’à des concentrations plus faibles de réponses anticorps induites par le vaccin [9]. Une autre étude utilisant un traitement antibiotique et des souris exemptes de germes a démontré que la détection d’un composant de motilité bactérienne (la flagelline) par un récepteur situé sur les cellules immunitaires (toll-like receptor 5 [TLR5]) était nécessaire pour déclencher une réponse vaccinale robuste [8]. Cette étude, ainsi que d’autres études similaires [10], démontrent le rôle important joué par le microbiote intestinal dans l’efficacité vaccinale (Figure 1). Toutefois, aucune étude menée jusqu’à maintenant n’a évalué l’impact du microbiote intestinal sur l’efficacité du vaccin contre le SARS-CoV-2. Par conséquent, de futures recherches déterminant si des signatures spécifiques du microbiote intestinal ont un impact sur l’efficacité du vaccin contre le SARS-CoV-2, sont essentielles. En outre, des traitements ciblant le microbiome, c’est-à-dire par prébiotiques et probiotiques [11], pourraient être utilisés en tant qu’adjuvant vaccinal (un agent utilisé pour accélérer, stimuler et/ou prolonger des réponses immunitaires spécifiques d’un anticorps) afin d’accroître l’immunogénicité du vaccin contre le SARS-CoV-2. Spécifiquement, il a été montré que l’administration intra-nasale de bactéries à acide lactique (par exemple, Bifidobacterium et Lactobacillus) accroît la résistance aux infections virales et améliore l’efficacité du vaccin antigrippal [12, 13] ; par conséquent, des bactéries vivantes (probiotiques) pourraient stimuler les réponses immunitaires spécifiques du vaccin de rappel lorsqu’elles sont administrées simultanément avec les vaccins contre le SARS-CoV-2.

INTRODUCTION

L’affection intestinale fonctionnelle la plus fréquente, le syndrome de l’intestin irritable (SII), est caractérisée par une douleur ou une gêne abdominale et elle est associée à des modifications de la fréquence et/ou de la consistance des selles, sans anomalies structurelles ou biochimiques identifiables indiquant une maladie organique lors des examens de routine [1, 2]. Mis à part la douleur abdominale, les patients indiquent également d’autres symptômes gastro-intestinaux comme des ballonnements, une distension abdominale et une flatulence. Le SII peut être divisé en différents soustypes, sur la base de la consistance dominante des selles : SII -C (constipation prédominante), SII-D (diarrhée prédominante) et SII-M (mixte avec alternance de diarrhée et de constipation). Du point de vue physiopathologique, le SII est considéré comme une affection hétérogène et différents mécanismes ont été impliqués, notamment une dysmotilité gastro-intestinale, une hypersensibilité viscérale, une dysfonction de l’axe cerveau-intestin et, plus récemment, des modifications de la composition et de la gestion des sels biliaires, une inflammation de bas grade, une activation immunitaire de la muqueuse et une altération du microbiote intestinal [3].

Au cours de la dernière décennie, l’intérêt pour le rôle du microbiote intestinal dans le SII a connu une hausse majeure. La communauté microbienne de l’intestin accomplit un certain nombre de fonctions, intervenant notamment dans le métabolisme des polysaccharides non digestibles, l’absorption de certains nutriments et ions, la capture et le dépôt des lipides alimentaires, la régulation du métabolisme de l’acide biliaire et la production de vitamines tels que les folates, la biotine et la vitamine K [3, 4]. En compétition avec les agents pathogènes microbiens, elle renforce la protection de la barrière gastro-intestinale. Tout en interagissant intensément avec la muqueuse, le microbiote intestinal affecte également le système immunitaire et la signalisation intestin-cerveau de l’hôte [5]. Ces propriétés variées identifient le microbiote intestinal comme un facteur contributif majeur potentiel à la physiopathologie et comme une cible intéressante pour le traitement du SII.

En effet, de nombreux mécanismes associés à l’écosystème microbien intestinal ont été identifiés dans les études sur la physiopathologie du SII. Ils ont conduit à des arguments et des observations variables pour soutenir la pertinence de ces candidats mécanismes individuels. Afin de progresser dans ce secteur, il est nécessaire d’identifier le niveau de pertinence de ces processus physiopathologiques supposés, car cela améliorerait les connaissances et pourrait permettre d’établir la priorité des cibles pour l’innovation ou l’optimisation thérapeutique. Il y a quelques années, un groupe d’experts internationaux a développé cinq critères de plausibilité pour les mécanismes dans les affections gastro-intestinales fonctionnelles comme le SSI [6]. Ils reposent sur des aspects tels que la présence, l’association temporelle, la corrélation entre le niveau d’altération et la sévérité des symptômes, l’induction chez les sujets sains et la réponse au traitement (ou antécédents naturels congruents, si aucun traitement n’est possible) (Figure 1). Les sections qui suivent évalueront l’hypothèse avancée impliquant une modification du microbiote intestinal en tant que mécanisme dans la génération et la présentation des symptômes de SSI (Tableau 1). Les connaissances actuelles concernant le microbiote intestinal dans le SII sont résumées et des domaines de recherche pour l’avenir sont identifiés.

^{Figure 1
Critères de plausibilité pour les mécanismes physiopathologiques dans les troubles associés au SSI sur la base d’une publication consensus [6], pouvant être appliqués pour le rôle des mécanismes microbiens intestinaux dans la pathogenèse des symptômes du SII.}

Plausibilité d'un rôle physiopathologique du microbiote intestinal dans le SII

Présence d'un microbiote intestinal altéré dans le SII (A)

Le premier critère de plausibilité est que des modifications du microbiote intestinal sont trouvées dans au moins un sous-ensemble de patients présentant un SII [6]. Plusieurs études ont évalué la présence et le type des altérations du microbiote intestinal dans le SII par rapport à des contrôles sains. Pittayanon et ses collègues ont publié en 2019 une revue systématique de 24 études tirées de 22 publications comparant le microbiote intestinal de patients avec SII (principalement adultes) avec le microbiote d’individus sains [7]. Ils ont conclu que la famille Enterobacteriaceae, la famille Lactobacillaceae et le genre Bacteroides teroides étaient augmentés, tandis que Clostridiales I, le genre Faecalibacterium et le genre Bifidobacterium étaient diminués chez les patients avec SII par rapport aux contrôles [7]. Si ces observations plaident en faveur d’un microbiote altéré dans le SII, les observations présentent une hétérogénéité majeure entre les différentes études, les tailles d’échantillon sont généralement petites et la plupart des études ont eu lieu dans des services de soins spécialisés. En outre, dans un grand nombre d’études, les statistiques ne comportaient pas de correction pour les multiples et ne tenaient pas compte des facteurs alimentaires et de la précédente utilisation de probiotiques ou d’antibiotiques. En outre, il n’a pas été observé de différences constantes entre les sous-types de selles dans le SII [7]. La proportion de patients atteints de SSI chez qui une composition altérée du microbiote intestinal peut être identifiée n’est pas claire.

Association temporelle du microbiote intestinal altéré avec les symptômes de SSI (B)

La meilleure preuve d’une association temporelle entre les modifications du microbiote intestinal et les symptômes de SSI peut être dérivée de l’entité clinique de SII post-infection (PI) [8]. Environ 10 % of des patients présentant une entérite infectieuse développent un SSI-PI, avec pour facteurs de risque le sexe féminin, un jeune âge, une détresse psychologique au moment de la gastro-entérite et la sévérité de l’infection aiguë. Le développement d’un SII-PI est associé à des modifications du microbiome intestinal, ainsi qu’à des altérations de la muqueuse (inflammation de bas grade, hyperplasie cellulaire entéro-endocrine) [8]. Toutefois, les modifications du microbiote dans le SII-PI semblent différer de celles décrites chez les patients présentant un SII en général.

Corrélation entre le niveau de modification du microbiote intestinal et la sévérité des symptômes de SSI (C)

Très peu d’études ont essayé de corréler la sévérité des symptômes de SSI avec le degré de modification de la composition du microbiote intestinal, également désignée par « dysbiose ». La plupart d’entre elles n’ont pas réussi à identifier de corrélations significatives entre les différences d’abondance ou de composition du microbiote fécal et la sévérité des symptômes de SSI [7, 9]. Dans un large ensemble de données de patients présentant un SSI, le groupe Gothenburg a utilisé l’apprentissage machine pour identifier une signature microbienne intestinale capable de prédire la sévérité des symptômes de SSI [9], suggérant une relation quantitative entre les altérations du microbiote intestinal et la sévérité du SSI. Toutefois, une confirmation est nécessaire à travers d’autres études, qui devraient peut-être inclure des échantillons de patients de soins non tertiaires, où la variation de la sévérité des symptômes pourrait être supérieure.

Induction de symptômes de SII chez des sujets sains à travers des modifications du microbiote intestinal (D)

Le quatrième critère de plausibilité, tel que décrit dans le manuscrit initial [6], est l’un des plus difficiles à remplir. Il existe très peu de données adaptées pour les différents candidats mécanismes physiopathologiques, et cela s’applique également aux altérations du microbiote intestinal en tant que mécanisme. L’observation soutenant le plus ce critère est probablement dérivée du développement du SSI après traitement d’une infection non gastro-intestinale par des antibiotiques systémiques [10]. La nature de la perturbation du microbiote intestinal après l’administration d’antibiotiques, et le degré de similarité avec le microbiote intestinal dans le SSI, sont toujours inconnus.

Réponse au traitement ciblant la composition du microbiote intestinal (E)

Cette section est la plus largement étudiée en ce qui concerne les critères de plausibilité de la composition altérée du microbiote intestinal en tant que mécanisme physiopathologique dans le SSI. Un élément de preuve est l’effet thérapeutique bénéfique des antibiotiques peu absorbables, ciblant clairement le microbiote intestinal [11, 12]. Deux études menées avec la néomycine et cinq essais avec la rifaximine ont montré l’efficacité de ces antibiotiques à large spectre peu absorbables chez des patients atteints de SII non constipés [11-14]. En outre, un essai évaluant la sécurité et l’efficacité du traitement répété par rifaximine a confirmé également la faisabilité de ce traitement en cas de récidive des symptômes [15].

Les probiotiques sont définis comme des préparations de microorganismes vivants conférant un bénéfice à l’hôte en termes de santé lorsqu’ils sont administrés en quantités adéquates. Plusieurs méta-analyses ont confirmé l’efficacité des probiotiques, en tant que groupe, pour améliorer les symptômes de SII [11, 16]. Toutefois, l’hétérogénéité des plans d’étude et des critères d’évaluation, et la rareté relative des études utilisant des types de probiotiques spécifiques, empêchent de tirer des conclusions robustes au niveau des préparations individuelles. En revanche, les prébiotiques, des substrats qui sont utilisés de manière sélective par les micro-organismes de l’hôte et lui confèrent bénéfice sanitaire, n’ont pas montré d’efficacité pour améliorer les symptômes de SII sur la base des récentes méta-analyses [11, 17].

La transplantation de microbiote fécal est probablement le moyen le plus direct de cibler le microbiote intestinal pour le contrôle des symptômes dans le SII [18]. Les études menées jusqu’à maintenant ont conduit à des résultats très variables, d’une absence d’effet à un bénéfice symptomatique, mais aussi à une aggravation des symptômes, générant des conclusions contradictoires dans les méta-analyses [19, 20]. Toutefois, les études récentes ont montré des modifications induites par la TMF de la composition du microbiote intestinal associées avec un bénéfice symptomatique (transitoire) et ont impliqué la sélection du donneur en tant qu’aspect critique [21, 22].

^{TABLEAU 1
Résumé du respect des critères de plausibilité pour le microbiote intestinal altéré dans le SSI.}

Problèmes non résolus et futures études

Ensemble, les modifications de la composition du microbiote intestinal semblent remplir les critères de plausibilité en termes de pertinence physiopathologique dans le syndrome de l’intestin irritable [6]. Les observations sont résumées dans la Figure 2. Toutefois, il existe un besoin clair de connaissances et de recherches supplémentaires. D’autres études quantitatives et mieux contrôlées caractérisant le microbiote intestinal dans le SII, incluant de préférence de larges cohortes de patients issus également de soins primaires. Cela permettra une meilleure compréhension des modifications du microbiote intestinal dans le SII à tous les niveaux de soins et potentiellement de confirmer une corrélation entre l’ampleur des modifications de la composition du microbiote intestinal et la sévérité des symptômes de SSI. En outre, des études longitudinales sur le SII devront établir la relation temporelle entre les modifications du microbiote intestinal et les caractéristiques et la sévérité des symptômes avec le temps, dans le cadre d’un essai thérapeutique ou en dehors.

Il existe un besoin continu d’essais de qualité supérieure sur les probiotiques dans le SSI, utilisant des durées de traitement appropriées et des critères d’évaluation validés, similaires à ceux conduits pour les agents pharmacologiques. Enfin, de nombreuses données nouvelles sur l’utilisation de la TMF dans le SSI sont attendues, avec le potentiel de clarifier les meilleurs modalités et l’efficacité de cette option de traitement.

^{Figure 2
Importance physiopathologique des modifications du microbiote intestinal dans le syndrome de l’intestin irritable.
La composition normale du microbiote intestinal reflète l’état de santé, sans symptômes du SII. Des événements aigus, tels qu’une gastro-entérite aiguë ou la prise d’antibiotiques systémiques, peuvent altérer la composition du microbiote intestinal, entraînant des symptômes de SII les symptômes du SII. Ce phénomène peut être corrigé par l’utilisation d’antibiotiques non absorbables, de probiotiques ou par une transplantation de microbiote fécal.}