Embora os estudos já tenham relatado associações entre a microbiota intestinal e a diabetes do tipo 2 (DT2), apenas envolveram amostras limitadas e os táxons envolvidos ainda estão sujeitos a debate (resultados nem sempre reproduzidos, falta de potência, etc.). Foi por isso que os pesquisadores realizaram um estudo amplo, reunindo 2.166 indivíduos oriundos de 2 coortes holandesas, sobre as associações entre a composição da microbiota intestinal - analisada por amplificação e sequenciação da bactéria ARN 16s presente nas fezes - e a DT2 - casos identificados por 2 médicos a partir dos critérios da OMS (glicemia, ingestão de medicamentos antidiabetes..).

Embora transversais (ou seja, dados sobre a microbiota e a DT2 recolhidos ao mesmo tempo) as análises foram ajustadas a muitos fatores de confusão: ingestão energética, índice de massa corporal, nível de educação... Outro aspeto forte e inovador do estudo: medir as associações entre a microbiota e a resistência à insulina (IR), estabelecida a partir da glicose no sangue e dos níveis de insulina em jejum, um marcador subclínico que indica uma fase inicial da patogénese da DT2.

A diversidade da microbiota, fator protetor?

Vários índices que medem a diversidade α (sidenote: Diversidade α Uma medida que indica a diversidade de uma única amostra, ou seja, o número de diferentes espécies presentes num indivíduo. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010;4:17-27. https://www.nature.com/articles/ismej200997 ) da microbiota estavam associados a uma IR menor além de uma prevalência reduzida da DT2. A diversidade β (sidenote: diversidade β Uma medida que indica a diversidade de espécies entre amostras, permite avaliar a variabilidade da diversidade de microbiota entre sujeitos. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010;4:17-27. https://www.nature.com/articles/ismej20099 ) foi associada à IR. Finalmente, a abundância de 7 táxons- pertencem às famílias das Christensenellaceae e das Ruminococcaceae ou ao género Marvinbryantia – foi associada a um risco reduzido de IR e à abundância de 5 outros táxons – famílias das Clostridiaceae, Peptostreptococcaceae, ou gêneros Clostridium sensu stricto, Intestinibacter e Romboutsia – a um menor risco de DT2.

Táxos produtores de butirato que reduzem os riscos de DT2

Estes 12 táxons, dos quais 10 estão associados, pela primeira vez a um risco reduzidos de DT2 ou IR são conhecidos por produzir butirato, um ácido gordo de cadeia curta proveniente da degradação das fibras alimentares pelas bactérias. O aumento da atividade mitocondrial, a melhoria do metabolismo energético, a redução da endotoxemia e da inflamação são mecanismos avançados para explicar os seus efeitos. Entretanto, o seu papel no metabolismo da glicose e na prevenção da diabetes ainda não foi validado por estudos ad hoc.

Desta forma, as associações destacadas entre, por um lado, a diversidade da microbiota e a abundância de bactérias produtoras de butirato e, por outro lado, riscos mais fracos de IR e de DT2 trazem uma nova luz no estudo da etiologia, da patogénese e do tratamento da DT2.

Assim que nos debruçamos sobre o infinitamente pequeno que povoa o nosso corpo, surgem termos de vocabulário que invariavelmente saltam à vista sem que necessariamente estejam claramente definidos... ou sejam utilizados de forma adequada. São necessárias, portanto, algumas definições.

Da avozinha flora...

O termo flora é, sem dúvida, o mais antigo. Referia-se em geral ao sistema digestivo (falávamos da flora intestinal) e designava, nos termos da enciclopédia médica Larousse, o "conjunto de germes normalmente existente nos intestinos". Na altura, pensava-se que essa flora conteria principalmente bactérias¹. Portanto, quando se escrevia “flora”, era geralmente para se fazer referência à população de bactérias que se aloja nas nossas vísceras.

...até à microbiota atual

Com o progresso da ciência, essa visão da "flora" acabou por se tornar demasiado simplista. Por um lado, o nosso sistema digestivo está longe de abrigar apenas bactérias: também lá coexistem vírus, fungos (incluindo leveduras), parasitas, etc..²

(e não, a urina não é estéril!) – para citarmos apenas alguns – cada um possui uma "flora” própria…³

Aos poucos, houve outro termo que se impôs: o de “microbiota”, que designa inequivocamente todas as comunidades de microrganismos (e não apenas de bactérias). Como é óbvio, juntamos-lhe sempre um adjetivo que especifica a sua localização (microbiota cutânea, oral, etc.). É que cada microbiota tem as suas caraterísticas próprias no que se refere aos microrganismos que a compõem.

E o microbioma?

Às vezes, a diferença surge apenas por um fio, ou melhor, por uma letra. Assim, há só uma letra a separar "microbiota" de "microbioma". No entanto, trata-se de falsos cognatos. Se a primeira designa a população instalada numa área específica do nosso organismo (bactérias, vírus, etc.), o segundo abrange uma realidade completamente diferente: trata-se do material genético dessa comunidade como um todo, ou seja, tudo o que os seus microrganismos sabem fazer (produzir tais moléculas, fabricar tais tipos de membranas). É um pouco como se colocássemos todos os organismos de uma microbiota num liquidificador para esquecermos cada individualidade e termos em conta apenas o material genético dessa sopa de microrganismos. Se tivéssemos de fazer uma comparação com uma aldeia, a microbiota seria a lista dos habitantes e o microbioma a lista do que todos eles sabem fazer coletivamente (fazer pão, construir casas, etc.).

Disbiose cutânea e intestinal, bem como desregulação do sistema imunitário, têm sido observadas no surgimento da dermatite atópica, uma doença complexa e com causas multifatoriais.⁸

O eixo de comunicação bidirecional entre os intestinos e os pulmões, chamado “eixo intestino-pulmão”, influencia o estado imunitário de ambos os órgãos.

A microbiota dos pulmões e a dos intestinos influenciam-se mutuamente e podem ter impacto nas doenças respiratórias.⁴

A microbiota desempenha um papel fundamental no desenvolvimento e treino dos componentes do sistema imunitário inato e adaptativo do hospedeiro, enquanto o sistema imunitário organiza a manutenção das principais características da simbiose hospedeiro-micróbios. É essencial manter a homeostase entre a microbiota intestinal e o sistema imunitário, porque os fatores determinantes que interferem na organização do intestino neonatal (antibióticos...) podem causar consequências negativas para a saúde.¹

Quais são os fatores causadores de surtos?

Os surtos inflamatórios podem ser desencadeados por diversos fatores, que incluem o stress, a poluição, o frio, a humidade, certos alergénios (pólenes), determinados medicamentos, roupas de lã e alguns cosméticos contendo plantas ou óleos essenciais.

O que é que sabemos sobre as relações entre a dermatite atópica, a microbiota e a imunidade?

Ao nível fisiopatológico, a DA caracteriza-se por uma alteração da barreira cutânea, uma disbiose cutânea e intestinal e uma desregulação imunitária com ativação de linfócitos Th2. Essa desregulação imunitária provoca um grande aumento das citocinas, que por sua vez causa as reações inflamatórias.²

A alteração da barreira cutânea é o ponto de partida para uma disbiose da microbiota da pele caracterizada pela redução da diversidade bacteriana e pela proliferação de Staphylococcus aureus. A penetração de alergénios leva à ativação dos queratinócitos e à produção de interleucina (IL-33, IL-25, TSLP), resultando na diferenciação dos linfócitos Th2. Estes, por sua vez, segregam citocinas pró-inflamatórias (IL-4, IL-5 e IL-13) caraterísticas da inflamação de Tipo 2 (figura 9). Estas citocinas ativam diretamente os nervos sensoriais, provocando prurido.

Com lesões crónicas, a barreira cutânea repara-se de forma deficiente e torna-se mais espessa, uma vez que está sujeita a inflamação crónica. Há também um aumento progressivo de citocinas e de células Th (Th1, Th2, Th22) que segregam citocinas, as quais contribuem para a destruição dos queratinócitos. Por último, a disbiose intestinal pode desempenhar um papel no mecanismo fisiopatológico da doença.³

FIGURA 9: Patogénese, principais mecanismos e fisiopatologia da dermatite atópica.

Adaptado de Sugita K et al, 2020⁴

O que é que as recentes descobertas sobre a microbiota lhe revelaram? A sua prática clínica alterou-se?

As recentes descobertas sobre a microbiota permitiram-me compreender melhor a importância de se manter e reparar a barreira epidérmica para se controlar a inflamação. Como tratamento sistémico, aconselho os meus pacientes a usarem um gel de limpeza que preserve o pH da pele (pH ~5, são de evitar produtos com pH básico), além de um creme hidratante e de produtos cosméticos personalizados. As conclusões ajudam-nos também a perceber melhor o sistema imunitário da pele e a sabermos como respeitar a microbiota cutânea.

Qual é a sua opinião sobre a utilização de probióticos para tratar a dermatite atópica ou prevenir as recaídas?

Existem muitas formas de reequilibrar a microbiota da pele em caso de DA (probióticos, prebióticos, simbióticos, etc.)⁵ mas a abordagem pós-biótica parece-me ser a mais interessante. Os pós-bióticos são preparações de microrganismos inanimados e/ou respetivos elementos que são benéficas para a saúde do hospedeiro.⁶ Podem restaurar a barreira cutânea através de uma ação anti-inflamatória que permite a recolonização das bactérias, exercendo assim um impacto a longo prazo na microbiota. Os probióticos ou prebióticos orais são outras abordagens interessantes para regular o sistema intestinal, que por si só desempenha um papel imunomodulador geral no sistema imunitário.⁷

Desde o início da pandemia de COVID-19, a necessidade de uma imunidade robusta e duradoura induzida por vacinas nunca foi tão visível.²⁰ No entanto, as respostas imunes induzidas pelas vacinas são altamente variáveis de pessoa para pessoa e têm sido sugeridos múltiplos fatores que podem alterar a imunogenicidade e a eficácia das vacinas²¹ (figura 8). Por tanto, é extremamente importante obter uma melhor compreensão dos fatores que geram as variações na eficácia das vacinas.

Um dos fatores que se sabe poder controlar a eficácia das vacinas será a microbiota intestinal.²¹ Curiosamente, certos perfis de microbiota intestinal (nomeadamente, maior abundância de Actinobactérias, Clostridium cluster XI e Proteobactérias) estão associados a melhores respostas vacinais contra outras infeções virais, como o VIH e o rotavírus.^22-26 Além disso, um estudo recente revelou que a disbiose da microbiota intestinal induzida por antibióticos levou a respostas vacinais atenuadas contra a gripe, como uma redução da neutralização do vírus baseada em anticorpos, bem como a concentrações mais baixas de anticorpos produzidos em resposta à vacinação.²⁷ Este e outros estudos semelhantes fornecem evidências do importante papel que a microbiota intestinal desempenha na eficácia das vacinas.^23,28

FIGURA 8: Fatores que se sugerem alterar a imunogenicidade e/ou a eficácia das vacinas, incluindo fatores intrínsecos do hospedeiro e fatores comportamentais, ambientais, nutricionais e perinatais.

Demonstrou-se que a maioria destes fatores influenciam também a composição da microbiota intestinal e a imunidade de referência. A imunogenicidade das vacinas também depende dos fatores intrínsecos das próprias vacinas.

Adaptado de Lynn DJ et al, 2021²⁰

Até ao momento, nenhum estudo investigou ainda o impacto que a microbiota intestinal pode ter sobre a eficácia das vacinas contra o SARS-CoV-2, mas parece provável que as pessoas com disbiose da microbiota intestinal possam correr maior risco de desenvolver respostas vacinais relativamente débeis. Assim, serão de importância crítica investigações futuras que examinem se assinaturas específicas da microbiota intestinal afetam a eficácia das vacinas contra o SARS-CoV-2.

A COVID-19, doença respiratória altamente contagiosa causada pelo novo SARS-CoV-2 (coronavírus 2 causador da síndrome respiratória aguda grave) afeta principalmente o trato respiratório, mas foram também referidos sintomas gastrointestinais (nomeadamente diarreia, prisão de ventre ou náuseas) em alguns pacientes.¹⁴

Estudos preliminares detetaram que a microbiota intestinal se encontra alterada nos pacientes com COVID-19 e que a sua composição tem relação direta com a gravidade da infeção, sugerindo interação entre a microbiota intestinal e a pulmonar em resposta à infeção pelo SARS-CoV-2.¹⁵

É de notar que as mudanças de estilo de vida adotadas para conter a pandemia de COVID-19 também podem ter impacto negativo na microbiota intestinal das pessoas não infetadas.¹⁶

Essas mudanças na higiene e o correspondente aumento da incidência de várias doenças autoimunes e alérgicas,18,19 deram origem à hipótese segundo a qual haverá uma relação causal (hipótese da higiene). Em particular, as práticas implementadas para prevenir a disseminação da COVID-19, como o distanciamento físico, a lavagem frequente das mãos e o uso de desinfetantes, a redução das viagens e o uso de máscara, levarão provavelmente a uma perda agravada de micróbios intestinais essenciais.¹⁶

Analisadas em conjunto, as práticas de saúde preventiva que foram implementadas devido à COVID-19 podem causar danos colaterais na microbiota intestinal, bem como nos resultados de saúde a longo prazo, em especial nas crianças nascidas imediatamente antes ou durante a pandemia.¹⁶ A utilização de abordagens que se saiba aumentarem a diversidade microbiana e promoverem um equilíbrio saudável da microbiota pode prevenir os impactos negativos para a saúde associados às práticas de higiene reforçadas que foram implementadas para prevenir a disseminação da COVID-19.

Curiosamente, a microbiota em ambos os locais do tecido parece ser perturbada durante as infeções respiratórias, reforçando a teoria segundo a qual todos os locais da mucosa estão interligados e o eixo intestino-pulmão é bidirecional.¹ As bactérias intestinais e os respetivos fragmentos, bem como os ácidos gordos de cadeia curta, podem deslocar-se através da barreira intestinal e viajar ao longo do sistema linfático mesentérico para alcançar a circulação sistémica e modular as células imunes do pulmão.¹¹ Durante as infeções respiratórias por influenza (gripe), a microbiota pulmonar e as funções imunitárias são alteradas, observando-se também uma disbiose intestinal, o que pode explicar os sintomas semelhantes aos de gastroenterite normalmente associados (figura 7A).¹⁰

FIGURA 7: Eixo intestino-pulmão durante infeção respiratória viral (A) e modelo de modulação da microbiota mediante o uso de probióticos (B).

Adaptado de Dumas A et al, 2018²

Os probióticos podem ser úteis na recuperação de um estado saudável (homeostase da microbiota, controlo da infeção, modulação das respostas imunitárias) por meio de metabolitos da microbiota intestinal (SCFAs...) ou de produtos derivados do hospedeiro.

Existem, provavelmente, várias causas para essa disbiose intestinal, incluindo a perda de apetite (implicando redução da ingestão de alimentos e calorias), bem como libertação de citocinas inflamatórias. Isto pode ter consequências locais: inflamação intestinal, rutura da barreira intestinal, redução da produção de peptídeos antimicrobianos (AMPs), diminuição dos SCFAs, gerando potencialmente infeções entéricas secundárias.¹⁰

A alteração da barreira intestinal promove a deslocação bacteriana, bem como a libertação de endotoxinas no sangue, levando à inflamação sistémica, ao agravamento da lesão pulmonar e ao aumento do risco de infeções bacterianas secundárias.¹⁰ A produção reduzida de SCFAs pela microbiota intestinal também contribui para a diminuição da imunidade antibacteriana observada nos pulmões.¹⁰ Tudo isto destaca o papel vital desempenhado pela microbiota intestinal nas defesas dos pulmões contra as infeções respiratórias.

A modulação da microbiota intestinal mediante o recurso a estratégias como os probióticos pode ajudar a reduzir a suscetibilidade a infeções respiratórias através do eixo intestino-pulmão ou revelar-se útil na recuperação de infeções até uma situação saudável (figura 7B). Vários estudos em ratos demonstraram que probióticos específicos administrados antes da infeção por influenza (gripe) levam à redução da acumulação de células do sistema imunitário nos pulmões infetados. Tais probióticos aumentaram também a depuração viral, melhoraram a saúde em geral e reduziram as alterações na microbiota intestinal.^12,13

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