As infeções do trato urinário (IU) situam-se entre as infeções bacterianas mais vulgares em todo o mundo e ocorrem quando bactérias provenientes da pele ou do reto penetram na uretra e infetam o trato urinário^1,2. Um estudo recente efetuado nos EUA possibilitou o acompanhamento durante um ano de cerca de trinta mulheres vítimas de infeções do trato urinário e sujeitas a tratamento por antibióticos. As conclusões são claras: trata-se de um verdadeiro círculo vicioso para as mulheres propensas a infeções urinárias. Os antibióticos prescritos para aliviar a crise em curso poderão estar a abrir caminho para a próxima.

Na origem, a microbiota intestinal

Tudo começará no intestino. Algumas bactérias chamadas Escherichia coli subirão através da vulva, localizada perto do ânus, para o trato urinário. Até aí, nada de anormal, pois verifica-se o mesmo fenómeno nas mulheres não sujeitas a tais infeções. Normalmente, o sistema imunitário encarrega-se de eliminar as indesejáveis. O problema é que nas mulheres propensas a infeções crónicas do trato urinário, o sistema imunitário não atravessará a sua melhor forma. A culpa será, sem dúvida, dos repetidos tratamentos com antibióticos, que eliminam parcialmente as bactérias encarregues de regular a nossa imunidade através de pequenas moléculas produzidas nos nossos intestinos e que depois passam para o sangue.

Consequência direta: A E. coli desencadeia uma nova infeção urinária… e o médico, impotente, receita de novo antibióticos. E tudo recomeça, pois este novo tratamento irá certamente eliminar as bactérias da bexiga, mas não conseguirá fazer o mesmo ao reservatório das suas irmãs privilegiadas no nosso tubo digestivo.
Pior ainda: o tratamento corre o risco de perturbar ainda mais as bactérias amigas da nossa microbiota intestinal, que tentam, o melhor que podem, regular o nosso sistema imunitário para que ele possa lutar contra a E. coli que penetra na bexiga.

Mudar de estratégia

Balanço do exercício: 20 a 30% das mulheres irão enfrentar em breve um regresso da infeção do trato urinário.
E isto já sem falar no desenvolvimento de resistência aos antibióticos que complica o tratamento das novas crises. Como acabar com este círculo vicioso? Mudando de estratégia, talvez. Em vez de se tentar eliminar os indesejáveis, arriscando-nos a fazer vítimas colaterais (as bactérias amigas que regulam nossa imunidade) e causar, portanto, danos a longo prazo, que tal mimarmos antes as bactérias que asseguram o equilíbrio da nossa microbiota intestinal? É que as mulheres propensas a infeções urinárias possuem uma microbiota intestinal deficitária, menos diversificada e menos rica em bactérias amigas.

Daí a sugestão dos autores, no sentido de nos concentrarmos em terapias da microbiota para se restaurar a comunidade bacteriana das mulheres propensas a infeções.

A enterocolite necrotizante (ECN) é uma complicação necroinflamatória grave e súbita em bebés prematuros. Estudos anteriores sugerem um envolvimento da microbiota intestinal na sua ocorrência, enquanto outros apontam para um possível envolvimento de certos vírus. No entanto, o viroma intestinal dos bebés prematuros continua mal compreendido até agora. Daí o trabalho de uma equipa americana que acompanhou o desenvolvimento do viroma dos bebés prematuros ao longo do tempo para identificar os fatores que poderiam influenciar o desenvolvimento da ECN.

Uma convergência de viromas 10 dias antes da doença

Neste estudo metagenómico longitudinal, os viromas intestinais de 23 bebés prematuros foram analisados por sequenciação de nova geração. Isto foi feito durante as suas primeiras 11 semanas de vida, ou seja, entre as 25.ª e 36.ª semanas da idade pós-menstrual (sidenote: Idade pós-menstrual idade que corresponde ao número de semanas de gestação no nascimento mais a idade pós-natal. ) . Nove destas crianças desenvolveram ECN numa idade pós-menstrual média de cerca de 31 semanas; quatro não sobreviveram.

Os resultados mostram que o viroma intestinal dos bebés prematuros apresenta uma forte variação inter e intraindividual ao longo do tempo. O resultado foi o mesmo quer as crianças tenham ou não desenvolvido a ECN. Contudo, um resultado particularmente interessante foi que as viroses intestinais das crianças que desenvolveram ECN começaram a convergir em termos de diversidade beta (sidenote: diversidade β Uma medida que indica a diversidade de espécies entre amostras, permite avaliar a variabilidade da diversidade de microbiota entre sujeitos. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010;4:17-27. https://www.nature.com/articles/ismej20099 ) 10 dias antes do início da doença. Uma convergência que se traduz pelo enriquecimento de certos vírus específicos e na perda de outros vírus.
Em termos bacterianos, a diversidade beta nestas crianças foi estável durante os 25 dias que antecederam a ECN. Neste período, entretanto, a abundância das Gammaproteobacteria, Bacilli, Enterococcaceae, Enterobacteriaceae e Veillonellaceae era diferente entre as amostras dos casos e dos controlos.

Identificar as crianças em risco

Existem assinaturas virais associadas às interações vírus-bactérias específicas que aparecem cerca de dez dias antes do início da ECN. Isto sugere o envolvimento do viroma intestinal em bebés prematuros na patogénese desta complicação. Como a geografia é um fator que pode influenciar o microbioma e o viroma, estes resultados obtidos num único hospital nos Estados Unidos precisam de ser confirmados noutras populações. Contudo, eles sugerem a possibilidade de identificação precoce de crianças com risco aumentado de desenvolvimento de ECN.

Sendo o segundo cancro mais frequente no homem em todo o mundo, o cancro da próstata também é o quinto mais mortífero, com mais de  375.000 óbitos em 2020². A sua evolução, em geral lenta é muito variável de um paciente para outro. O grau de agressividade (ou “estádio”) do tumor tem uma função importante na decisão do tratamento.

Este pode ser diferenciado e a favor de uma vigilância se o cancro parecer progredir pouco. Para determinar este estádio e seguir a sua evolução, os médicos devem recorrer a biópsias que são exames invasivos. Novas formas de detetar as formas agressivas do cancro da próstata, idealmente através de testes de urina, são portanto ansiosamente aguardadas.

A microbiota da urina e da próstata ao microscópio

Já é sabido que as bactérias estão envolvidas em vários tipos de cancro. Estudos recentes mostraram também que o cancro da próstata está associado a um perfil microbiano particular da urina. Afinal, uma recente publicação sugere que a microbiota intestinal poderia ser utilizada como marcador deste cancro.

Por conseguinte, investigadores britânicos analisaram mais de 600 amostras de urina, secreções e tecido da próstata de homens divididos de acordo com o seu risco de progressão da doença.
O objetivo era duplo:

• estudar a microbiota urinária e prostática dos indivíduos
• e ver se as bactérias que as compõem estariam associadas à agressividade do tumor nos pacientes que sofrem desta doença. 

Bactérias desconhecidas no batalhão: novas armas contra o cancro da próstata?

Os investigadores não só conseguiram demonstrar uma associação entre a presença de bactérias na urina e um maior risco de cancro da próstata, como também identificaram pela primeira vez quatro bactérias anteriormente desconhecidas. Para além disso, cinco géneros bacterianos específicos, três dos quais incluem estas recém-chegadas, foram associados a um risco 2,6 vezes maior de progressão rápida da doença.

O progresso em matéria de prevenção, diagnóstico e tratamento não altera nada: a coronariopatia continua a ser uma das principais causas de morbilidade e mortalidade em todo o mundo. A doença é um processo fisiológico complexo que envolve vários fatores de risco em interação entre si. Entre estes múltiplos fatores, vários metabolitos circulantes derivados da microbiota intestinal são agora reconhecidos como estando associados a doenças cardiovasculares. Daí este estudo sobre a natureza multifatorial da doença coronária, concentrando-se especificamente na microbiota intestinal e nos metabolitos séricos de 199 doentes israelitas com síndrome coronária aguda (SCA).

Quando a ausência de metabolitos é um sinal de doença

Os pacientes com SCA mostravam diferentes assinaturas microbianas intestinais (cerca de 20 bactérias empobrecidas ou enriquecidas) e metabolómicas (centenas de metabolitos perturbados) diferentes dos 970 controlos. Algumas disbioses intestinais já tinham sido observadas: relativo empobrecimento de bactérias produtoras de butirato (sidenote: bactérias produtoras de butirato Clostridium, Anaerostipes hadrus, Streptococcus thermophilus e Blautia ) , enriquecimento em Odoribacter splanchnicus e Escherichia Coli. Os investigadores também notaram, porém, a presença reduzida de uma espécie bacteriana anteriormente desconhecida da família Clostridiaceae: SGB 4712. Uma depleção que foi encontrada numa coorte geograficamente distinta (MetaCardis, Norte europeu), confirmando a robustez da sua observação. Verificou-se que a presença da SGB 4712 estava negativamente associada a metabolitos cardiotóxicos e positivamente relacionada a outros protetores. Assim, a SGB 4712 pode desempenhar um papel protetor no desenvolvimento de doenças coronárias através de um conjunto de metabolitos sanguíneos circulantes. Novos alvos terapêuticos potenciais.

O papel protetor da microbiota na doença coronária

Segundo resultado: as assinaturas metabólicas observadas nos doentes com SCA eram específicas para cada paciente.

• Nestes pacientes, a depleção de certas bactérias estavam, antes de tudo, ligadas à microbiota e à alimentação que agiriam num estado inicial da doença coronária através de uma deficiência de metabolitos protetores (síndrome metabólica).
• Isto está em contraste com os fatores de risco tradicionais (sidenote: Fatores de risco tradicionais nas doenças cardiovasculares idade, sexo, dados antropométricos, pressão arterial, tabagismo e diabetes. ) e da genética que atuaria num estágio posterior na SCA e nos acidentes cardiovasculares.

De acordo com os autores, a microbiota poderia desempenhar um papel protetor na doença coronária, permitindo que perfis clínicos semelhantes sigam uma trajetória patológica diferente. 

Uma equipa de investigadores investigou recentemente a ligação entre a microbiota fecal e salivar e o desenvolvimento do adenocarcinoma ductal pancreático (PD), a forma mais comum de cancro pancreático.

Para tal, foram recrutados 2 coortes de doentes (136 doentes espanhóis e 76 doentes alemães) e recolhidas as suas amostras de saliva, fezes e tecido pancreático (tumoral ou saudável) a fim de realizar análises das espécies bacterianas que os compõem.

Microbiota fecal, um novo aliado na detecção do cancro pancreático?

Embora as análises da saliva não fornecessem muita informação, a análise da microbiota fecal revelou-se particularmente instrutiva e... esperançosa. De facto, foram identificadas 27 espécies bacterianas específicas da doença, o que levou à construção de um modelo estatístico para a identificação de doentes com cancro pancreático, independentemente da gravidade da sua doença. A precisão da detecção foi ainda melhorada pela combinação deste modelo com a utilização de um marcador existente utilizado no cancro pancreático (antigénio CA 19-9 carbohidratos), mas com baixa sensibilidade e especificidade).

Os investigadores confirmaram então o seu modelo de detecção na segunda coorte de 76 pacientes alemães, bem como em 5.792 pacientes de 18 países diferentes que sofrem de várias patologias (AP, obesidade, diabetes, cancro colorrectal, etc.): em ambos os casos, as assinaturas da microbiota intestinal específica da AP foram detectadas com precisão. 

Secura vaginal, dores, prurido: o período pós-menopausa pode corresponder a sintomas geniturinários. Para os aliviar, são muitas vezes prescritos estradiol vaginal ou um hidratante, embora o impacto desses tratamentos no microambiente vaginal esteja ainda pouco compreendido. 

Um estudo comparativo

Em 2016-2017, 302 mulheres pós-menopáusicas (média de idades: 64 anos) que sofriam de desconforto vulvovaginal moderado a grave, participaram no ensaio clínico duplo-cego multicêntrico randomizado MsFLASH Vaginal Health Trial.

Seria conveniente ver nessas mudanças um efeito benéfico para o ambiente vaginal que fosse além da simples melhoria apenas dos sintomas? Foi isso o que os investigadores tentaram descobrir através da análise post-hoc de um subgrupo de 144 pacientes pós-menopáusicas.

Rumo a uma microbiota vaginal mais saudável?

Após 12 semanas, a microbiota vaginal de 80% das mulheres do grupo do estradiol apresentou predominância de comunidades de Lactobacillus e de Bifidobacterium, em comparação com apenas 36% no grupo do creme hidratante e 26% no grupo placebo.
Houve outra mudança observada nas mulheres do grupo do estradiol: uma evolução na composição dos metabolitos do fluido vaginal (alterações significativas para mais de 1 em cada 2 metabolitos entre os 171 testados), incluindo um aumento de lactato, o qual, com toda a certeza, contribuiu para o reforço da redução do pH nesse grupo.
O efeito do estradiol revelou-se mais acentuado nas mulheres que inicialmente apresentavam uma microbiota vaginal muito diversificada (considerada menos saudável), um pH elevado e um IMV reduzido. O estradiol poderá, portanto, estimular a atividade metabólica de bactérias benéficas produtoras de ácido lático, como os lactobacilos e as bifidobactérias.

Várias conclusões

• A utilização de comprimidos vaginais de estradiol parece levar a profundas alterações na microbiota e no metaboloma vaginais.
• Por outro lado, os benefícios do hidratante de pH reduzido e do duplo placebo (efeito lubrificante) limitam-se apenas aos sintomas: não apresentam qualquer impacto significativo na microbiota vaginal ou no metaboloma, apesar da quebra do pH vaginal que induzem. 
• Por fim, o estudo demonstra que a mesma diminuição do pH na sequência de 2 tipos de tratamento diferentes não reflete necessariamente o mesmo efeito biológico subjacente, e que a redução do pH vaginal não basta para modificar a microbiota vaginal nas mulheres pós-menopáusicas. O que nos permite colocar em perspetiva, segundo os autores, o interesse dos produtos do tipo gel com pH equilibrado.

Pelo menos, é o que sugere o trabalho de uma equipe germano-hispânica publicado em 2022 na revista Gut. Com base na observação de que determinadas alterações na microbiota oral, fecal e pancreática estavam associadas a um aumento do risco de adenocarcinoma ductal do pâncreas (AP), os investigadores pretenderam explorar o potencial da microbiota salivar e fecal como ferramentas de diagnóstico para a doença. De facto, até ao momento, existe apenas um marcador de AP validado pela FDA (sidenote: Food and Drug Administration Serviços de Farmacovigilância do Governo dos EUA ) (mas não muito sensível nem específico): o antigénio carboidrato 19-9 (CA 19-9).

Biomarcadores de diagnóstico identificados através de 2 coortes

A fim de avaliar o potencial das microbiotas salivar e fecal como biomarcadores de diagnóstico de AP, os investigadores realizaram uma análise metagenómica (sequenciamento de rRNA 16S e shotgun) em amostras fecais e salivares de 2 coortes 

• A primeira (coorte de predição), incluiu 136 pacientes espanhóis divididos em 3 grupos (57 pacientes com AP com tratamento não iniciado, 29 pacientes com pancreatite crónica e 50 controlos)
• A segunda coorte (validação) foi composta por 76 pacientes alemães (32 pacientes com AP e 32 controlos).

Por fim, a especificidade do modelo foi validada em 5792 perfis metagenómicos intestinais de 25 bases de dados públicas.

Microbiota fecal: melhor desempenho diagnóstico

A microbiota fecal mostrou-se mais eficiente que a microbiota salivar na identificação precisa (AUROC=0,84) de pacientes com AP com base num conjunto de 27 espécies, independentemente da fase da doença (coorte de predição espanhola). A precisão aumentou (AUROC=0,94) quando as análises metagenómicas fecais foram combinadas com as do marcador sérico CA 19-9. Estes dois modelos foram validados na coorte independente alemã (0,83 AUROC), bem como nos perfis metagenómicos intestinais de 5.792 pacientes de 18 países diferentes e que sofriam de diversas patologias (AP, obesidade, diabetes, cancro colorretal, etc.): em ambos os casos, as assinaturas metagenómicas fecais específicas de AP foram detetadas com precisão. Finalmente, algumas espécies do modelo foram também encontradas no tumor pancreático e em tecidos não tumorais.

Recomendado pela nossa comunidade

Recomendada pelas sociedades científicas2,3 e aclamada pelos consumidores, a dieta mediterrânica (sidenote: Dieta mediterrânea Rica em frutas, vegetais, cereais, oleaginosas (nozes) e peixe, e com baixo teor de carne vermelha, gorduras saturadas e laticínios. Lăcătușu CM, Grigorescu ED, Floria M, et al. The Mediterranean Diet: From an Environment-Driven Food Culture to an Emerging Medical Prescription. Int J Environ Res Public Health. 2019 Mar 15;16(6):942. ) tem dado provas da sua eficácia na redução do risco de doenças cardiovasculares. E se ela fosse ainda mais "vegetariana", seria ainda melhor para nossas artérias? É o que sugerem estudos recentes: ao se reduzir a participação das proteínas e gorduras animais em favor dos seus equivalentes vegetais (nozes, sementes, legumes, azeite, etc.), a incidência dos enfartes do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais e os óbitos por doenças cardiovasculares caem em flecha:  30 a 40% menos do que com uma alimentação "normal". 

Lentilhas Mankai e chá verde: as vantagens para o coração da dieta Green-Med

Investigadores israelitas acabaram de confirmar esses resultados através de uma dieta mediterrânica mais “verde” criada por eles: a Green-Med (sidenote: Green-Med “Green Mediterranean”, dieta mediterrânica verde ) . As 300 pessoas reunidas para o estudo apresentavam todas obesidade abdominal e/ou excesso de gorduras no sangue, e portanto, risco cardiovascular. Sujeitaram-se à Green-Med, ou a uma dieta mediterrânica clássica, ou a uma dieta “saudável” normal. Todas praticaram atividades físicas moderadas. Os cientistas pretendiam também explorar as ligações entre essas dietas e a microbiota intestinal, bem como seu impacto na perda de peso e em vários determinantes do risco cardiometabólico: circunferência da cintura, tensão arterial, controlo da taxa de açúcar no sangue (sidenote: Resistência à insulina Uma resposta alterada das células à acção da insulina (uma hormona que ajuda o corpo a utilizar o açúcar para fins energéticos), a resistência à insulina resulta numa má regulação dos níveis de açúcar no sangue. Fontes:
Inserm. La résistance à l’insuline, une histoire de communication. 2018. 
Centers for disease control and prevention. Diabetes - Resources and Publications -Glossary  ) , etc.

Ambas as dietas mediterrânicas, que apresentavam o mesmo número de calorias, foram complementadas com nozes (28g por dia). Mas a dieta Green-Med incluía também :

• chá verde (3 a 4 chávenas por dia)
• e lentilhas de água Mankai (sidenote: Lentilhas de água Mankai As lentilhas de água “Mankai”, Wolffia globosa, são plantas aquáticas conhecidas pelas suas qualidades nutritivas, ricas em proteínas (45% do seu peso em seco), aminoácidos essenciais, ácidos gordos ómega-3, fibras alimentares, polifenóis e numerosos micronutrientes…
  Sela I, Yaskolka Meir A, Brandis A, et al. Wolffia globosa-Mankai Plant-Based Protein Contains Bioactive Vitamin B12 and Is Well Absorbed in Humans. Nutrients. 2020;12(10):3067. ) (100 g por dia), uma planta asiática rica em proteínas vegetais, o que permite reduzir a participação da carne nas ementas.

Estes dois alimentos contêm também polifenóis que se sabe intervirem no metabolismo da gordura⁴ e promoverem a perda de peso.

Uma microbiota modificada e “aligeirada” de microrganismos e aminoácidos relacionados com o peso 

Passados 6 meses, os participantes dos três grupos apresentaram todos alterações na sua microbiota intestinal. Mas a Green-Med gerou mudanças ainda mais substanciais, em especial nas espécies raras de microrganismos, específicas de cada pessoa e influenciadas pela alimentação. Causou nomeadamente um aumento das bactérias Prevotella, típico de uma dieta "vegetariana" e uma redução das Bifidobacteria, que se sabe melhorar o metabolismo dos açúcares e facilitar a perda de peso. A produção e absorção por esses microrganismos de determinados aminoácidos implicados na obesidade e resistência à insulina também diminuíram.

Green-Med, a campeã da saúde cardiovascular

Resultados: a Green-Med alcançou o primeiro lugar do pódio em termos de perda de peso (-6,5% contra -5,4% para a dieta mediterrânica e -1,6% para a alimentação saudável normal). Além disso, observaram-se melhorias nos marcadores de risco cardiometabólico. De acordo com as análises dos investigadores, tais benefícios devem-se em parte ao impacto gerado pela Green-Med na microbiota intestinal.

O que é que a bolsa nacional permitiu descobrir na sua área de investigação da microbiota?

A microbiota intestinal humana é hoje em dia amplamente reconhecida como exercendo uma das principais contribuições para a saúde, mas a presença de uma microbiota proximal do intestino delgado o dou duodeno é ainda bastante subestimada. Com o apoio da bolsa nacional, estudámos a microbiota luminal e da mucosa  duodenal em pacientes com dispepsia funcional e em voluntários saudáveis. Foi encontrada uma relação entre bactérias específicas e os sintomas nos pacientes, tendo sido possível associar alterações bacterianas geradas pelos inibidores da bomba de protões (IBP) a potenciais efeitos indesejáveis desses medicamentos nos voluntários saudáveis. 

Quais são as consequências para os pacientes? 

A descoberta de potenciais biomarcadores microbianos e alvos terapêuticos pode, em última análise, contribuir para o diagnóstico e para tratamentos inovadores visando a dispepsia funcional. Além disso, as alterações microbianas provocadas pelos IBP constituem argumentos adicionais para não se iniciar ou continuar a toma desses medicamentos sem indicação clara, e para se limitar a sua prescrição inadequada.

O que é que a bolsa nacional permitiu descobrir na sua área de investigação da microbiota?

A Bolsa permitiu-nos investigar a relação entre a composição da microbiota intestinal humana e alguns marcadores farmacocinéticos (PK) do ácido micofenólico (MPA), um medicamento imunossupressor amplamente utilizado no transplante de órgãos sólidos, numa coorte de 100 pacientes com transplante renal e estáveis. Uma primeira análise de triagem ao nível de género revelou que 7 táxons se encontravam significativamente correlacionados com a exposição ao medicamento, conforme caracterizado pela área sob a curva de concentração (AUC) de MPA. De entre esses 7 géneros, 4 apresentaram diferenças consistentes no grupo de baixa exposição quando comparados com os grupos de média e elevada exposição, diferenças essas que permaneceram significativas ao se corrigir a taxa de descobertas falsas (FDR). Esta relação entre a exposição ao MPA e a composição da microbiota evidencia uma interação potencial. Sugere que o MPA exerce impacto na composição da flora ou, inversamente, que a microbiota intestinal afeta a reciclagem entero-hepática do fármaco, ou ainda, muito provavelmente, uma combinação entre ambos. 

Quais são as consequências para os pacientes? 

A necessidade de controlar a imunossupressão é fundamental nos pacientes transplantados para se evitar exposições inadequadas que possam levar a respostas inapropriadas ao medicamento, ou seja, à rejeição do transplante ou a reações adversas ao medicamento. Enquanto medicação crónica, identificar e compreender os fatores que afetam a farmacocinética imunossupressora é fundamental para se dominar os desvios imprevistos do controlo terapêutico. O nosso estudo constitui um primeiro passo para a demonstração de que a microbiota pode contribuir para as anormalidades inexplicáveis relatadas ao nível clínico, e poderá ainda ajudar  os médicos a anteciparem qualquer desvio potencial dos parâmetros farmacocinéticos, facilitando a gestão clínica.

BMI 22.37