Recomendado pela nossa comunidade

É a microbiota vagina l a culpada da dismenorreia?

^{Chen CX, Carpenter JS, Gao X, et al. Associations Between Dysmenorrhea Symptom Based Phenotypes and Vaginal Microbiome: A Pilot Study. Nurs Res 2021 [Epub ahead of print].}

Num estudo piloto - o primeiro a centrar-se na ligação entre a composição da microbiota vaginal durante a menstruação e a intensidade da dor menstrual - 20 mulheres foram classificadas em três grupos de acordo com a dor que sentiram durante o seu período: «dor localizada ligeira», «dor localizada grave» ou «dor múltipla grave e sintomas gastrointestinais ». A microbiota vaginal foi analisada tanto durante a menstruação como fora dela. Os resultados mostraram que a composição da microbiota vaginal variou significativamente entre mulheres, bem como ao longo do ciclo menstrual, mas a composição durante a menstruação variou ainda mais, consoante a intensidade da dor. Em particular, durante a menstruação, as mulheres com dismenorreia mais grave apresentavam uma menor abundância de lactobacilos e uma maior abundância de bactérias potencialmente pró inflamatórias. Embora limitado em termos de tamanho, faixas etárias estudadas e diversidade étnica, este estudo piloto é um primeiro passo para estudos maiores sobre as associações entre a intensidade da dor durante a menstruação e a composição da microbiota vaginal. Os investigadores colocam a hipótese de que durante a menstruação o tecido do endométrio é decomposto, libertando compostos (prostaglandinas) que podem causar contrações musculares uterinas e aumento da sensibilidade, contribuindo assim para a dor menstrual. Determinadas bactérias na microbiota vaginal podem promover a libertação destes compostos e de citocinas pró-inflamatórias que exacerbam os sintomas da dismenorreia. Se estas hipóteses forem confirmadas, o estudo piloto sublinharia a importância de ter em conta as diferenças interindividuais e a dinâmica da microbiota vaginal durante o ciclo menstrual.

Microbiota cervicovaginal: um marcador para a infeção persistente pelo papilomavírus?

^{Qingqing B, Jie Z, Songben Q, et al. Cervicovaginal microbiota dysbiosis correlates with HPV persistent infection. Microb Pathog 2020; 152: 104617.}

Neste novo estudo, a microbiota cervicovaginal de 15 mulheres foi analisada através da sequenciação do gene 16S rRNA e foi realizada a genotipagem do HPV. Seis das mulheres apresentaram infeção persistente (infeção pelo mesmo tipo de HPV durante mais de 12 meses), quatro apresentaram infeção transitória (infeção eliminada em menos de 12 meses) e cinco eram HPV-negativas. Os três grupos mostraram diferenças significativas na composição da microbiota cervicovaginal. Nas mulheres saudáveis e com infeção transitória, predominou o género Lactobacillus, enquanto que as mulheres com infeção persistente tinham uma microbiota cervicovaginal mais diversificada. Uma análise estatística revelou que 36 bactérias estavam associadas ao estado de infeção transitória ou persistente, tendo estas bactérias o potencial de servir como biomarcadores. Entre elas, e em linha com estudos anteriores, os géneros Acinetobacter, Prevotella e Pseudomonas foram correlacionados com infeção persistente. Por outro lado, o Lactobacillus iners foi correlacionado com a infeção transitória. As mulheres com infeção persistente pelo HPV tinham concentrações significativamente mais elevadas de IL-6 e TNF-α nas suas secreções cervicais e um número mais elevado de células T reguladoras e células supressoras derivadas de mieloide no seu sangue periférico. Os resultados deste estudo sugerem que as alterações na microbiota cervicovaginal podem estar ligadas à infeção persistente pelo HPV. No entanto, não se sabe se a disbiose induz a persistência da infeção ou vice-versa. Apesar disto, a identificação de uma assinatura microbiana para a infeção persistente pelo HPV pode permitir um diagnóstico mais precoce, levando, em última análise, a uma intervenção mais precoce para erradicar a infeção e reduzir a probabilidade de desenvolvimento de lesões cervicais malignas.

Transplante de microbiota fecal e suplementação de fibras para controlar a síndrome metabólica ms pessoas obesas

^{Mocanu V, Zhang Z, Deehan EC, et al. Fecal microbial transplantation patients with severe obesity and metabolic syndrome: a randomized double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med 2021; 27: 1272 -9}

A obesidade e a síndrome metabólica (MS) constituem uma das maiores epidemias de saúde do século XXI. A MS está associada a um risco acrescido de doenças cardiovasculares e mortalidade por todas as causas. Para estabelecer o FMT como uma terapia pragmática para a obesidade e a síndrome metabólica, são necessárias novas estratégias utilizando métodos de administração não invasivos em pacientes que sofrem de disfunção metabólica. Os autores testaram o FMT oral e a suplementação com fibras dietéticas para melhorar a sensibilidade à insulina. Neste ensaio em dupla ocultação aleatorizado de fase II, 70 pacientes severamente obesos com MS foram aleatorizados em quatro grupos. O 1.º e 2.º grupos receberam FMT oral encapsulado em dose única seguido de suplemento de fibra de alta fermentabilidade (HF) ou de baixa fermentabilidade (LF) durante 6 semanas, respetivamente. O 3.º e 4.º grupos receberam placebo e suplementação de HF ou LF. O resultado primário foi a avaliação das alterações na sensibilidade à insulina entre a linha de base e após 6 semanas de tratamento utilizando a avaliação do modelo homeostático (HOMA2- IR/IS). Não foram notificados efeitos adversos graves durante a intervenção. Após 6 semanas, a sensibilidade à insulina melhorou apenas no grupo FMT-LF os níveis de insulina também melhoraram, mas a glicemia em jejum, a hemoglobina glicosilada e os valores antropométricos não se alteraram. A FMT resultou numa maior riqueza microbiana intestinal, a alteração foi maior no grupo FMT-LF. Phascolarcobacterium, Bacteroides stercoris e B. caccae foram associados ao HOMA2-IR e à sensibilidade à insulina e podem ser utilizados para tratamento futuro.

Microbiota intestinal, defesa epitelial e meningite bacteriana neonatal

^{Travier L, Alonso M, Andronico A, et al. Neonatal susceptibility to meningitis results from the immaturity of epithelial barriers and gut microbiota. Cell Rep 2021; 35(13): 109319.}

O estreptococo do grupo B (GBS) é uma das principais causas de meningite, pneumonia e sépsis em bebés, e 68% das meningites neonatais por GBS são infeções tardias (desenvolvendo-se de 7 dias a 3 meses após o nascimento). Esta infeção pode resultar da colonização intestinal por GBS transmitida de mãe para filho durante o pré ou pós-parto. Os autores examinaram em ratinhos as razões de suscetibilidade neonatal ao GBS e mostraram que esta estava associada a fatores dependentes/independentes da microbiota intestinal, bem como à idade. A microbiota intestinal madura resiste à colonização por GBS, reforça a função de barreira intestinal limitando a invasão do GBS e desempenha um papel central na maturação do sistema imunitário. No intestino neonatal, a atividade da via Wnt dependente da idade no epitélio do plexo intestinal e coroide favorece a translocação do GBS devido à polarização das junções celulares inferiores. Além disso, a imaturidade da microbiota intestinal está associada à diminuição da resistência à colonização por GBS e ao aumento da permeabilidade da barreira vascular intestinal, o que favorece a bacteremia. Os autores sugerem que a maturação da microbiota neonatal com probióticos e/ ou prebióticos pode ajudar a prevenir a meningite bacteriana neonatal.

Microbiota, stress e comportamento social

^{Wu WL, Adame MD, Liou CW, et al. Microbiota regulate social behavior via stress response neurons in the brain. Nature 2021; 595(7867): 409-14.}

O eixo microbiota-intestino-cérebro (MGBA) é um sistema de comunicação bidirecional que liga a microbiota intestinal ao cérebro. O MGBA modula comportamentos como a sociabilidade e a ansiedade em ratinhos, embora os mecanismos subjacentes permaneçam desconhecidos. Neste artigo, ratinhos tratados com antibióticos e ratinhos sem germes mostraram uma diminuição da atividade social associada a um aumento do nível de corticosterona. Esta hormona do stress é produzida pela ativação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HPA). O transplante de bactérias intestinais a partir de ratinhos dadores SPF (Specific Pathogen-Free) corrigiu a atividade social e baixou o nível de corticosterona. Os recetores de glucocorticoides no hipotálamo eram reguladores negativos do eixo HPA Estes recetores regulavam os níveis de corticosterona e os comportamentos sociais, ambas as funções eram reguladas pela microbiota intestinal. Em ratinhos tratados com antibióticos, a ablação genética dos recetores glucocorticoides ou a inativação quimiogenética dos neurónios que produzem a hormona libertadora de corticotrofina (CRH) induzem a inversão do comportamento social. A ativação dos neurónios expressores da CRH e dos recetores de glucocorticoides induziu alterações do comportamento social em ratinhos com microbiota normal, o que indica a via neural que regula o comportamento social. Por último, as bactérias sensíveis à neomicina, por exemplo Enterococcus faecalis, medeiam o comportamento social. Os resultados atuais sugerem que bactérias específicas previnem a reação hiperativa ao stress ao atenuar a produção de corticosterona mediada pelo eixo HPA. A deteção de sinais mediadores da via neural desde o intestino até ao cérebro pode permitir procedimentos que modulam as perturbações do comportamento social.

Microbiota intestinal e enfarte cerebral

^{Zhu W, Romano KA, Li L, et al. Gut microbes impact stroke severity via trimethylamine N-oxide pathway. Cell Host Microbe 2021; 29(7): 1199-1208.e5.}

Estudos clínicos relataram que o metabolito trimetilamina N-óxido (TMAO) derivado da microbiota intestinal está associado ao acidente vascular cerebral. No entanto, o envolvimento direto da microbiota intestinal nas doenças vasculares cerebrais (incluindo o AVC) não é conhecido com certeza. A TMAO circulatória é gerada pelo metabolismo microbiano de precursores contendo TMA, incluindo a colina, que é normalmente enriquecida numa dieta ocidental. Ao utilizar modelos roedores de AVC, os autores investigaram se a microbiota intestinal em geral ou a TMAO ou um gene cutC microbiano intestinal funcional (o gene c [cut] de utilização da colina catalisa a transformação da colina em TMA) podem ter impacto na gravidade do AVC. Ratinhos sem germes foram colonizados com microbiota intestinal humana de indivíduos com níveis altos ou baixos de TMAO sérica, seguido de lesão experimental de AVC. Os autores mostraram que a gravidade do AVC era transmissível, e os níveis de TMAO correlacionados com a gravidade do AVC. Taxas bacterianas intestinais específicas correlacionam-se positivamente com níveis elevados de TMAO, dimensão do enfarte cerebral através da colina dietética. O gene cutC microbiano intestinal aumenta os níveis de TMAO do hospedeiro, a dimensão do enfarte cerebral e os défices funcionais. Em suma, a microbiota intestinal com a via colino-TMAO aumenta a gravidade do enfarte e piora o resultado funcional. A dieta ocidental (e a dieta rica em carne vermelha) contém precursores de TMAO e têm sido associados ao risco de AVC. As intervenções dietéticas em pacientes com elevado risco de AVC merecem uma investigação mais aprofundada. A atividade do CutC é o fator chave para a gravidade do AVC e a via TMAO poderia ser um alvo potencial para a prevenção ou tratamento do AVC.

Visar a microbiota intestinal na SSI

O Dr. Gerard Clark, concentrando-se na interação e papel da microbiota na DII, mostrou na sua apresentação que a microbiota regula a dor visceral no rato. Os animais livres de germes têm uma resposta exagerada ao stress e os probióticos reduzem os níveis de cortisona induzida pelo stress. Muitos mecanismos explicam esta interação; um deles é a serotonina. O Dr. Clark apresentou um artigo da autoria de Marco Constante que demonstrou que a microbiota de indivíduos com DII com ansiedade comórbida induziu tanto disfunção GI como um comportamento semelhante à ansiedade em animais recetores. Este cenário abre a oportunidade de usar prebióticos, probióticos e alimentos fermentados como psicobióticos (probióticos com efeito no sistema nervoso central), ajudando nos sintomas da DII e nas condições psiquiátricas associadas à DII [1].

O resistoma na erradicação do Helicobacter pylori

Como sabemos, a resistência antimicrobiana é motivo de preocupação e a microbiota intestinal é um reservatório de genes de resistência antimicrobiana. Em estudos anteriores, a dieta e os alimentos que oferecem benefícios para a saúde para além do seu valor nutricional conhecido como alimento funcional, modificam o resistoma intestinal com resultados promissores. Estirpes probióticas específicas mostraram diminuir a abundância de bactérias multirresistentes. Em Quito, no Equador, a Dra. Cifuentes e o seu grupo compararam o resistoma fecal de pacientes tratados para a erradicação do H. pylori (terapia tripla) com e sem estirpes probióticas específicas adicionadas ao tratamento. Demonstraram que a adição de uma estirpe probiótica específica reduz a presença de genes de resistência antimicrobiana; o mecanismo proposto é a modulação da microbiota intestinal e do sistema imunitário e a produção de ácidos gordos com propriedades antimicrobianas e inibitórias de conjugação [2].

Podemos prevenir a doença inflamatória intestinal visando a microbiota intestinal?

A Prof. Marla Dubinsky apresentou uma palestra que tenta responder a esta questão. Há uma incidência crescente de doença inflamatória intestinal (DII) em crianças muito pequenas e uma incidência crescente na 2.ª geração de imigrantes provenientes de áreas de DII de baixa a alta incidência, provavelmente associada a alterações na microbiota intestinal; há provas do papel da microbiota intestinal na génese da DII, por exemplo no estudo MECONIUM realizado por Torres J et al, mostram que os bebés de mães com IBD têm uma microbiota diferente em comparação com crianças saudáveis; do mesmo modo, a dieta tem um papel específico na IBD, especificamente, através da modulação da microbiota; a dieta ocidental é pró-inflamatória com Prevotella spp mais baixa; esta alteração leva a um aumento das endotoxinas. Em conclusão, com os avanços tecnológicos, no futuro, podemos identificar populações específicas de microbiota e prevenir a DII sem efeitos adversos. [3].

O Prof. Fergus Shanahan (University College Cork, APC Microbiome Ireland) introduziu o conceito de «microbioma social» que inclui os fatores que promovem a transmissão e partilha de micróbios no seio das redes sociais humanas [1]. Ele salientou que as consequências das influências sociais no microbioma são provavelmente mais evidentes nas pessoas idosas. A solidão, a vida dentro de casa, os cuidados institucionais e a perda do contacto humano - todos estes fatores aumentaram durante a Covid-19 - estão entre os fatores que levam a uma deterioração da saúde do microbioma com a idade. Sublinhando a necessidade de mais pesquisa sobre o estilo de vida e influências ambientais no microbioma, observou que a maior parte da variação no microbioma humano continua por explicar.

O Prof. Martin Blaser (Rutgers University, NJ, EUA) delineou, então, as influências conhecidas na composição do microbioma humano, e ilustrou a sua investigação pioneira sobre os efeitos adversos dos antibióticos. A perda progressiva de micróbios ancestrais tem ocorrido desde a introdução dos antibióticos [2]. Isto tem sido associado ao aumento da frequência de doenças crónicas não transmissíveis, incluindo doenças imunitárias e metabólicas. Embora a natureza causal destas associações não esteja comprovada, o Prof. Blaser reviu o seu próprio trabalho experimental que fornece provas claras de efeitos adversos permanentes, a longo prazo e mesmo transgeracionais dos antibióticos no microbioma e na saúde do hospedeiro.

O Prof. Francisco Guarner (Instituto de Pesquisa Vall d’Hebron, Barcelona, Espanha) mostrou como os micróbios intestinais moldam as respostas imunitárias da mucosa e sistémicas e particularmente a forma como um microbioma intestinal saudável promove respostas tolerogénicas em vez de imunogénicas do hospedeiro. Ele frisou que o significado clínico disto é demonstrado pelo impacto da microbiota nas respostas à imunoterapia em pacientes com cancro e como os antibióticos podem alterar a imunidade às vacinas [3]. O Prof. Guarner também mostrou a influência de determinados probióticos nas respostas imunitárias do hospedeiro.

Em discussão, os oradores destacaram a importância clínica de reter a biodiversidade dentro do intestino. Para além de limitar o uso pouco judicioso dos antibióticos de largo espetro, foi realçado o papel da diversidade alimentar como simples medida pessoal para manter a diversidade microbiana intestinal. Houve um consenso de que a modulação terapêutica da microbiota é uma perspetiva realista. Embora as promessas da ciência microbiológica sejam extensas, persistem muitas lacunas no conhecimento [4]. Desconhecimentos como as consequências a longo prazo do distanciamento social representam oportunidades para explorar a importância do microbioma na saúde e na doença em todos os setores da sociedade.

O que é que já sabemos sobre isto?

O número de crianças com uma alergia alimentar está a aumentar muito, representando atualmente 28% das crianças americanas com idades entre 1 e 5 anos. O estabelecimento da microbiota intestinal (MI) nos primeiros meses de vida pode estar envolvido nesta sensibilização aos alergénios alimentares [2]. Muitos fatores influenciam o estabelecimento da MI, como o tipo de parto (cesariana vs. vaginal), o tipo de amamentação (aleitamento materno ou de fórmula) e a utilização de antibióticos [3, 4]. Um estudo recente mostrou que a estrutura da MI também variava significativamente entre diferentes grupos étnicos [5].

Além disso, a transferência de MI de crianças saudáveis para ratos protege-os da alergia às proteínas do leite de vaca. Uma MI fraca nos lactentes pequenos e um nível alto de Enterobacteriaceae/Bacteroidaceae (E/B) nos lactentes pequenos e mais velhos são fatores preditivos de sensibilização aos alergénios alimentares [6].

Quais são as principais conclusões deste estudo?

O estudo incluiu 1 422 crianças da coorte canadiana CHILD (Canadian Healthy Infant Longitudinal Development) e foram realizados testes de picada (pneumoalérgenos e alérgenos alimentares) à idade de 1 e 3 anos. Foram colhidas amostras de fezes precocemente (3,5 ± 0,9 meses) e tardiamente (12,2 ± 0,3 meses).

A prevalência de atopia foi de 12% ao 1 ano e 12,8% aos 3 anos, com 9,5 e 5,8% de sensibilização alimentar e 3,3 e 10,1% de sensibilização aos pneumoalérgenos ao 1 e aos 3 anos, respetivamente.

A MI tardia tinha uma diversidade beta e variabilidade intraindividual mais fracas do que a MI precoce (p < 0,001). A MI tardia era enriquecida em Bacteroides, Faecalibacterium, Lachnospira, Prevotella, Lachnospiraceae não classificados e Clostridiales não classificados, mas pobre em Clostridium, Veillonella, Bifidobacterium e Enterobacteriaceae não classificados. A análise dos componentes principais permitiu a identificação de 2 clusters (C1 e C2, Figura 1). O C1 era composto por 75,5% de amostras precoces e o C2 era composto por 63,7% de amostras tardias; as amostras precoces e tardias das crianças nascidas por via vaginal sem profilaxia antibiótica intraparto eram do tipo C2, dominadas pelo género Bacteroides (Figura 2).

Os autores determinaram 4 trajetórias de acordo com o tipo de cluster precoce e tardio: C1-C1, C1-C2, C2-C1 e C2-C2. A trajetória C1-C1 é mais frequente nos lactentes asiáticos do que caucasianos (p < 0,05), bem como nas crianças com risco atópico vs. a trajetória C2-C2 (OR 1,9; IC 95% 1,15-3,14) ou C1-C2 (OR 2,38; IC 95% 1,43-3,96). Os lactentes da trajetória C1-C1 tinham o dobro da probabilidade de desenvolver sensibilização alimentar aos 3 anos de idade do que os da trajetória C2-C2 (OR 2,34; IC 95% 1,20-4,56) e C1-C2 (OR 2,60; IC 95% 1,33-5,09), nomeadamente ao amendoim (vs. C2-C2 = OR 2,82 ; IC 95% 1,13-6,01 e vs. C1-C2 = OR 2,01 ; IC 95% 0,85- 4,78) (Figura 3). As crianças que não adquiriram sensibilização ao amendoim aos 3 anos de idade tinham níveis persistentemente mais altos de Bacteroides (p = 0,044), níveis mais baixos de Enterobacteriaceae não classificados (p = 0,001) e uma relação E/B mais baixa (p = 0,013) durante a infância.

A trajetória C1-C1 da MI desempenhou o papel de mediador do risco de sensibilização alimentar e ao amendoim nas crianças de origem asiática. A associação foi mesmo forte para o amendoim (OR 7,87; IC 95% 2,75-22,55). Os lactentes da trajetória C1-C1 foram mais frequentemente colonizados por C. difficile; estas mesmas crianças, com a dupla característica de C1-C1 e colonizadas por C. difficile, tinham um risco superior de sensibilização alimentar (OR 5,69; IC 95% 1,62-19,99) e ao amendoim (OR 5,89; IC 95% 1,16-29,87).

Por último, a microbiota da trajetória C1-C1 tinha um défice no metabolismo dos esfingolípidos e nas funções relacionadas com a biossíntese dos glicoesfingolípidos.

Quais são as consequências práticas?

Este estudo permite considerar perspetivas terapêuticas dirigidas à MI na alergia alimentar dos lactentes, quer como medida preventiva ou terapêutica.

O que é que já sabemos sobre isto?

A ligação entre a alimentação e a microbiota nos seres humanos foi demonstrada de muitas maneiras, incluindo a correlação dos hábitos alimentares com a diversidade ou a composição da microbiota [2]. Por outro lado, as alterações a curto prazo na dieta alteram rapidamente a microbiota intestinal humana [3]. Uma vez que a microbiota desempenha um papel importante na biologia humana, a sua manipulação, particularmente através de intervenções nutricionais, poderia ser um poderoso meio de alterar vários aspetos da saúde. Uma questão chave é se podem ser feitas recomendações alimentares gerais (em vez de personalizadas) com base nas interações microbiota-hospedeiro existentes para melhorar a saúde das populações. Muitas doenças crónicas não transmissíveis, que estão a aumentar rapidamente com a industrialização, estão ligadas à inflamação crónica. Do mesmo modo, as alterações na microbiota intestinal associadas à industrialização estão também bem documentadas. Dada a influência da microbiota no estado inflamatório, é concebível que uma dieta a ela dirigida possa mitigar a inflamação sistémica. Uma grande quantidade de publicações apoia o papel das fibras na saúde, particularmente através da estimulação da diversidade da microbiota e do papel positivo dos ácidos gordos de cadeia curta que são um produto da sua fermentação pela microbiota. O enriquecimento da dieta com fibras tem um impacto na microbiota e melhora os marcadores de saúde [4]. Estes resultados e a ingestão insuficiente de fibras na dieta média ocidental sugerem que a ingestão de fibras pode ser uma forma de modular o sistema imunitário humano através da microbiota. Vários relatórios sugerem que os alimentos fermentados, como kombucha, iogurte e kimchi, podem ter benefícios para a saúde, nomeadamente na manutenção do peso e na redução dos riscos de diabetes, cancro e doenças cardiovasculares [5].

Quais são as principais conclusões deste estudo?

Para examinar o efeito da dieta no microbioma e no sistema imunitário, foram recrutados adultos saudáveis para participar numa intervenção dietética de 10 semanas (18 sujeitos por grupo). Os participantes receberam uma dieta rica em fibras (em média, um aumento de 21,5 ± 8,0 g por dia para 45,1 ± 10,7 g por dia) ou uma dieta rica em alimentos fermentados (em média, um aumento de 0,4 ± 0,6 para 6,3 ± 2,9 porções por dia). Surpreendentemente, a dieta rica em fibras não levou a um aumento da diversidade da microbiota (Figura 1A), possivelmente devido a uma capacidade insuficiente da microbiota dos participantes para degradar os hidratos de carbono. No entanto, houve um aumento da abundância das enzimas de degradação dos hidratos de carbono. Foi observada uma diminuição dos ácidos gordos de cadeia ramificada (ácido isobutírico, isovalérico e valérico), embora não tenha sido possível determinar se tal se deveu a uma alteração funcional da microbiota ou a uma diminuição do consumo de produtos lácteos e de carne de bovino, que contêm níveis elevados destas moléculas. Foi observado um efeito da dieta no perfil imunitário que dependia da microbiota basal dos participantes.

Ao contrário da dieta rica em fibras, a dieta rica em alimentos fermentados induziu um aumento da diversidade da microbiota (Figura 1B). Este aumento não esteve principalmente relacionado com a colonização das bactérias probióticas consumidas, mas sim com a aquisição de novas bactérias ou a expansão de determinadas bactérias endógenas. Por último, o consumo de alimentos fermentados levou a uma diminuição do nível inflamatório sistémico com a diminuição de várias citocinas, quimiocinas e outras proteínas séricas inflamatórias, incluindo a interleucina (IL)-6, IL-10 e IL-12b.

Quais são as consequências práticas?

Este estudo mostra que a alimentação tem efeitos profundos na microbiota intestinal e na fisiologia do hospedeiro, o que confirma o seu papel na saúde e o seu papel potencial na prevenção das doenças. Uma dieta rica em fibras e enriquecida com alimentos fermentados tem efeitos muito diferentes. A melhor definição dos efeitos da alimentação na microbiota e na fisiologia do hospedeiro permitirá implementar estratégias preventivas ou terapêuticas a nível populacional, mas também a nível individual.

EFICÁCIA VACINAL CONTRA O SARS-COV-2

As vacinas são administradas para desafiar os sistemas imunitários tanto inato como adaptativo. Um biomarcador comum de imunidade duradoura e proteção contra o SARS-CoV-2 são respostas de anticorpos. Por razões ainda mal compreendidas, as respostas dos anticorpos à vacinação contra o SARS-CoV-2 são altamente variáveis entre diferentes pessoas [1]. Com base nos resultados dos ensaios clínicos, a eficácia vacinal contra o SARS-CoV-2 no caso das vacinas aprovadas varia de cerca de 60 a 92% contra as estirpes originais do SARS-CoV-2, mas a proteção induzida pela vacinação contra as variantes preocupantes do SARS-CoV-2 (ou seja, alfa, beta, delta e gama) parece ser inferior [2]. Heterogeneidade nas respostas vacinais entre pessoas, eficácia vacinal reduzida com variantes preocupantes e potencial diminuição da eficácia vacinal ao longo do tempo comprometem todos os esforços contínuos para controlar a propagação do SARS-CoV-2. Por conseguinte, é fundamental compreender melhor os fatores que determinam as variações da eficácia vacinal contra o SARS-CoV-2 a curto e longo prazo.

FACTORES QUE AFECTAM A IMUNOGENICIDADE DA VACINA

Dado que todos recebem a mesma dose de vacina padronizada, mas as respostas imunitárias variam muito, é altamente provável que outros fatores para além do tipo de vacina influenciam a eficácia vacinal. Um número crescente de provas sugere que fatores como idade, doença crónica, maus comportamentos de saúde, depressão e stress têm impacto na capacidade de resposta do sistema imunitário às vacinas (Figura 1) [3-5]. Estes achados foram demonstrados em vários tipos de vacinas, pelo que é provável que seja traduzível para as vacinas contra o SARSCoV- 2. Curiosamente, a maioria dos fatores acima delineados também demonstraram ter impacto na composição e capacidade funcional do microbioma intestinal. É, por conseguinte, plausível que a disbiose microbiana intestinal causada por fatores do hospedeiro possa estar envolvida nas diferentes respostas vacinais observadas.

VISAR O MICROBIOMA INTESTINAL PARA MELHORAR A EFICÁCIA VACINAL?

A microbiota intestinal é uma coleção de bactérias, fungos, vírus e arqueias que residem no trato gastrointestinal e que co-evoluíram com o seu hospedeiro ao longo do tempo. Estes micróbios desempenham muitas funções importantes, uma das quais é regular as respostas imunitárias locais e sistémicas. Curiosamente, determinados perfis de microbiota intestinal (ou seja, maior abundância de Actinobactérias, Clostridium do cluster XI e Proteobactérias) têm sido associados a uma maior imunogenicidade vacinal contra infeções virais, como o HIV, influenza, e rotavírus [6-8]. Um estudo recente relatou que a perturbação específica do microbioma intestinal (ou seja, a disbiose) causada pelo antibiótico provocou uma neutralização de anticorpos induzida pela vacina pós-influenza, bem como concentrações mais baixas de respostas de anticorpos induzidas pela vacina [9]. Outro estudo utilizando tanto o tratamento antibiótico como ratinhos sem germes demonstrou que a deteção de um componente de motilidade bacteriana (flagelina) por um recetor encontrado nas células imunitárias (recetor toll-like 5 [TLR5]) foi necessária para promover uma resposta vacinal robusta [8]. Este e outros estudos semelhantes [10] fornecem provas do papel importante que a microbiota intestinal desempenha na eficácia vacinal (Figura 1). Contudo, até à data, nenhum estudo investigou o impacto que a microbiota intestinal tem na eficácia vacinal contra o SARSCoV- 2. Assim, a investigação futura que determina se as assinaturas específicas da microbiota intestinal têm impacto na eficácia vacinal contra o SARS CoV-2 é fundamental. Além disso, as terapias que visam o microbioma, ou seja, prebióticos e probióticos [11], poderiam ser utilizadas como adjuvantes da vacina (um agente utilizado para acelerar, melhorar e/ou prolongar as respostas imunitárias específicas dos anticorpos) para melhorar a imunogenicidade da vacina contra o SARS-CoV-2. Mais especificamente, a administração intranasal de bactérias láctico-ácidas (por exemplo, Bifidobacterium e Lactobacillus) demonstrou aumentar a resistência às infeções virais e melhorar a eficácia da vacina contra a gripe [12, 13]. Por conseguinte, a administração oral de bactérias vivas (probióticos) poderia aumentar as respostas imunitárias específicas da vacina se efetuada juntamente com as vacinas contra o SARS-CoV-2.

Introdução

O distúrbio intestinal funcional mais comum, a doença inflamatória intestinal (DII), caracteriza- se por dor ou desconforto abdominal e está associado a alterações na frequência e/ou consistência das fezes, sem anomalias estruturais ou bioquímicas identificáveis que indiquem doença orgânica durante os exames complementares de diagnóstico de rotina [1, 2]. Para além da dor abdominal, os pacientes relatam também outros sintomas gastrointestinais como inchaço, distensão abdominal e flatulência. A DII pode ser dividida em diferentes subtipos, com base na consistência mais dominante das fezes: DII-C (obstipação predominante), DII-D (diarreia predominante), e DII-M (DII com hábitos intestinais mistos). Em termos de fisiopatologia, a DII é considerada um distúrbio heterogéneo e têm sido envolvidos diferentes mecanismos, incluindo dismotilidade gastrointestinal, hipersensibilidade visceral, disfunção do eixo cérebro-intestino e, mais recentemente, alterações na composição e manipulação do sal biliar, inflamação de baixo grau, ativação imunitária da mucosa e microbiota intestinal alterada [3].

A última década assistiu a um grande aumento do interesse pelo papel da microbiota intestinal na DII. A comunidade microbiana do intestino exerce uma série de funções, incluindo o metabolismo dos polissacáridos indigestíveis, a absorção de determinados nutrientes e iões, a absorção e deposição de lípidos alimentares, a regulação do metabolismo dos ácidos biliares e a produção de vitaminas como o folato, biotina e vitamina K [3, 4]. Ao competir com agentes patogénicos microbianos, reforça a proteção da barreira gastrointestinal. Ao interagir intensamente com a mucosa, a microbiota intestinal também afeta o sistema imunitário e a sinalização do intestino- cérebro do hospedeiro [5]. Estas diversas propriedades identificam a microbiota intestinal como um potencial contribuinte importante para a fisiopatologia e como um alvo apelativo para a terapia na DII.

De facto, múltiplos mecanismos associados ao ecossistema microbiano intestinal foram identificados em estudos fisiopatológicos da DII. Estes levaram a argumentos e observações variáveis para apoiar a relevância destes mecanismos candidatos individuais. Para avançar no terreno é necessário identificar o nível de relevância de tais putativos processos fisiopatológicos, uma vez que tal aumentaria o conhecimento e poderia dar prioridade ao alvo para a inovação ou otimização terapêutica. Há alguns anos, um grupo de peritos internacionais desenvolveu cinco critérios de plausibilidade para mecanismos em distúrbios gastrointestinais funcionais, tais como a DII [6]. Estes baseiam-se em aspetos tais como presença, associação temporal, correlação entre nível de deficiência e gravidade dos sintomas, indução em indivíduos saudáveis e resposta ao tratamento (ou história natural congruente se não for possível qualquer tratamento) (Figura 1). As secções seguintes avaliarão a hipótese putativa que envolve uma mudança na microbiota intestinal como mecanismo na geração e apresentação dos sintomas da DII (Caixa). O conhecimento atual sobre a microbiota intestinal na DII é resumido e são identificadas áreas para investigação adicional.

^{Figura 1
Critérios de plausibilidade dos mecanismos fisiopatológicos nos distúrbios da DII baseados numa publicação consensual [6], como pode ser aplicado para o papel dos mecanismos microbianos intestinais na patogénese dos sintomas da DII.}

Plausibilidade de um papel fisiopatológico para a microbiota intestinal na DII

Presença de microbiota intestinal alterada na DII (A)

O primeiro critério de plausibilidade é que as alterações na microbiota intestinal são encontradas em pelo menos um subconjunto de pacientes com DII [6]. Vários estudos têm investigado a presença e o tipo de alterações da microbiota intestinal na DII em comparação com os controlos saudáveis. Pittayanon e colegas publicaram em 2019 uma revisão sistemática de 24 estudos de 22 publicações comparando a microbiota intestinal de pacientes com DII (principalmente adultos) com a microbiota de indivíduos saudáveis [7]. Concluíram que a família Enterobacteriaceae, a família Lactobacillaceae e o género Bacteroides aumentaram, ao passo que Clostridiales I, o género Faecalibacterium e o género Bifidobacterium diminuíram em pacientes com DII em comparação com os controlos [7]. Embora estas observações justifiquem a alteração da microbiota na DII, existe uma grande heterogeneidade nos resultados entre os diferentes estudos, o tamanho das amostras é geralmente pequeno e a maioria dos estudos ocorreu em cuidados especializados. Além disso, muitos estudos não corrigiram estatísticas para testes múltiplos e não consideraram fatores dietéticos e uso prévio pró- ou antibiótico. Além disso, não foram encontradas diferenças consistentes entre os subtipos de fezes da DII [7]. A proporção de pacientes com DII em que se pode identificar uma composição alterada de microbiota intestinal permanece pouco clara.

Associa ção temporal, de microbiota intestinal alterada com sintomas da DII (B)

A melhor prova para uma associação temporal entre alterações nos sintomas da microbiota intestinal e da DII pode ser derivada da entidade clínica de (PI-)DII pós-infeção [8]. Aproximadamente 10% dos pacientes com enterite infeciosa desenvolvem PI-DII com sexo feminino, idade mais jovem, sofrimento psicológico na altura da gastroenterite, e gravidade da infeção aguda como fatores de risco. O desenvolvimento de PI-DII está associado a alterações no microbioma intestinal, bem como a alterações da mucosa (inflamação de baixo grau, hiperplasia de células entero- endócrinas) [8]. Contudo, as alterações da microbiota na PI-DII parecem ser diferentes das descritas nos pacientes com DII em geral.

Correlação entre o nível de alteração da microbiota intestinal e a gravidade dos sintomas da DII (C)

Muito poucos estudos tentaram correlacionar a gravidade dos sintomas da DII com o grau de mudança na composição da microbiota intestinal, também referida como «disbiose». A maioria deles não conseguiu identificar correlações significativas entre as diferenças na abundância ou composição da microbiota fecal e a gravidade dos sintomas da DII [7, 9]. Num grande conjunto de dados de pacientes com DII, o grupo de Gothenburg utilizou a aprendizagem automática para identificar uma assinatura microbiana intestinal capaz de prever a gravidade dos sintomas da DII [9], sugerindo uma relação quantitativa entre as alterações da microbiota intestinal e a gravidade da DII. Contudo, é necessária a confirmação de outros estudos, e talvez estes devam incluir amostras de pacientes que não sejam de cuidados terciários, onde a variação da gravidade dos sintomas pode ser maior.

Indução de sintomas da DII em indivíduos saudáveis através de alterações na microbiota intestinal (D)

O quarto critério de plausibilidade, tal como descrito no manuscrito inicial [6], é um dos mais difíceis de cumprir. Existem muito poucos dados adequados para os diferentes mecanismos fisiopatológicos candidatos, e isto também se aplica às alterações da microbiota intestinal como mecanismo. A observação mais favorável deriva provavelmente do desenvolvimento da DII após o tratamento de uma infeção não gastrointestinal com antibióticos sistémicos [10]. A natureza da perturbação da microbiota intestinal após os antibióticos e o grau de semelhança com a microbiota intestinal na DII ainda são desconhecidos.

Resposta ao tratamento que visa a composição da microbiota intestinal (E)

Esta secção é a mais estudada quando se consideram critérios de plausibilidade para a composição alterada da microbiota intestinal como um mecanismo fisiopatológico na DII . Uma linha de prova é o efeito terapêutico benéfico dos antibióticos pouco absorvíveis, visando claramente a microbiota intestinal [11, 12]. Dois estudos com neomicina e cinco ensaios com rifaximina mostraram a eficácia destes de largo espectro pouco absorvíveis em pacientes com DII não-contaminados [11-14]. Além disso, um ensaio que avaliou a segurança e eficácia da repetição do tratamento com rifaximina confirmou também a viabilidade desta terapia na recidiva dos sintomas [15].

Os probióticos são definidos como preparações com microrganismos vivos que conferem um benefício para a saúde do hospedeiro quando administrados em quantidades adequadas. Várias meta-análises confirmaram a eficácia dos probióticos, como grupo, para melhorar os sintomas da DII [11, 16]. Contudo, a heterogeneidade dos desenhos e dos pontos finais dos estudos, e a relativa escassez de estudos com tipos probióticos específicos impedem que se chegue a uma conclusão forte ao nível das preparações individuais. Em contraste, os prebióticos, substratos que são seletivamente utilizados pelos microrganismos hospedeiros conferindo um benefício para a saúde do hospedeiro, não mostraram eficácia na melhoria dos sintomas da DII com base em meta-análises recentes [11, 17].

O transplante da microbiota fecal é provavelmente a forma mais direta de visar a microbiota intestinal para o controlo dos sintomas na DII [18]. Os estudos realizados até à data produziram resultados altamente variáveis, desde nenhum efeito até ao benefício sintomático, mas também agravamento dos sintomas, gerando conclusões contraditórias nas meta-análises [19, 20]. Contudo, estudos recentes mostraram alterações induzidas pelo FMT na composição da microbiota intestinal associadas ao benefício sintomático (transitório) e envolveram a seleção de dadores como uma questão crítica [21, 22].

^{TABELA 1
Caixa de destaque: Resumo do cumprimento dos critérios de plausibilidade para a microbiota intestinal alterada na DII.}

Questões não resolvidas e estudos futuros

No seu conjunto, as alterações na composição da microbiota intestinal parecem preencher os critérios de plausibilidade para a relevância fisiopatológica na doença inflamatória intestinal [6]. Os resultados estão resumidos na Figura 2. No entanto, há uma clara necessidade de conhecimento e investigação adicionais. São necessários mais estudos quantitativos e melhor controlados que caracterizem a microbiota intestinal na DII e controlos, e estes devem de preferência incluir grandes coortes de pacientes também dos cuidados primários. Isto permitirá uma melhor compreensão das mudanças na microbiota intestinal na DII a todos os níveis de cuidados, e tem o potencial de confirmar uma correlação entre a magnitude das mudanças na composição da microbiota intestinal e a gravidade dos sintomas da DII. Além disso, serão necessários estudos longitudinais na DII para estabelecer ainda mais a relação temporal entre as alterações da microbiota intestinal e o padrão e gravidade dos sintomas ao longo do tempo, dentro ou fora do quadro de um ensaio de tratamento.

Existe uma necessidade contínua de ensaios probióticos de maior qualidade na DII, utilizando durações de tratamento adequadas e parâmetros validados, semelhantes aos dos agentes farmacológicos. Por último, são esperados muitos novos dados sobre a utilização de FMT na DII, com potencial para clarificar as melhores modalidades e a eficácia desta opção de tratamento.

^{Figure 2
Relevância fisiopatológica das alterações na microbiota intestinal na doença inflamatória intestinal.}

^{La composición normal de la microbiota intestinal refleja el estado de salud, sin síntomas de SII. Los acontecimientos agudos, como una gastroenteritis aguda o la ingesta de antibióticos sistémicos pueden alterar la composición de la microbiota intestinal, dando lugar a los síntomas del SII. síntomas del SII. Esto puede corregirse terapéuticamente mediante el uso de antibióticos no absorbibles, probióticos o transferencia de microbiota fecal. Traducción realizada con la versión gratuita del traductor www.DeepL.com/Translator.}

Recentemente, foi demonstrado que este método constitui uma forma simples e direta de medir o tempo de trânsito intestinal. Significa quanto tempo os alimentos demoram a passar pelo nosso trato gastrointestinal, desde a alimentação até à evacuação, e é normalmente avaliado para determinar a motilidade intestinal, que é um componente-chave da saúde intestinal. Num estudo recente [1] de Asnicar e colegas, publicado em Gut, os autores avaliaram o método do corante azul como marcador do tempo de trânsito intestinal, e a sua associação a marcadores de saúde específicos (incluindo consistência e frequência das fezes, composição e função do microbioma intestinal e saúde cardiometabólica) em 863 indivíduos saudáveis. 

Primeiro, descobriram que a consistência mais dura das fezes, medida com o British Stool Chart, está associada a um tempo de trânsito intestinal mais longo (>5 dias de mediana para o tipo 1), enquanto que a consistência mais suave corresponde a um tempo de trânsito intestinal mais curto (1 dia de mediana para o tipo 6).

Além disso, descobriram também que o tempo de trânsito intestinal está associado a várias características do microbioma intestinal. A diversidade alfa, que é um marcador de saúde microbiana, foi positivamente correlacionada com o tempo de trânsito intestinal. Um tempo de trânsito mais longo foi associado a taxas microbianas específicas, incluindo Akkermansia muciniphila (uma estirpe benéfica com propriedades metabólicas favoráveis), Bacteroides spp. e Alistipes spp. Geralmente, o tempo de trânsito intestinal foi associado a características do microbioma intestinal, mais do que a consistência ou frequência das fezes.

Por último, o tempo de trânsito mais longo foi associado à massa adiposa visceral e às respostas pós-prandial lipídica e glicose (ambos fatores de risco cardiovascular).

Em conclusão, o método do corante azul parece ser um marcador simples e barato do tempo de trânsito intestinal, que se verificou estar associado a marcadores da saúde humana, incluindo a diversidade e composição do microbioma intestinal, e a fatores específicos de risco cardiovascular. Poderá ser um método fiável para avaliar o tempo de trânsito intestinal quando necessário, ou seja, em doentes com obstipação).

A forma como este procedimento está a ser divulgado (expansão viral através das redes sociais) sugere que muitos doentes irão exigir este teste aos médicos. Quanto a todos os exames impulsionados pelos doentes, recomendaria primeiro uma consulta com um profissional de saúde com experiência em doenças digestivas para evitar as abordagens DYI. Depois, se os médicos confirmarem a necessidade de um teste de tempo de trânsito intestinal, então o método do corante azul será um método fiável e barato.

São necessárias avaliações futuras, incluindo comparações com outros métodos de avaliação do trânsito intestinal, para confirmar estes resultados e permitir um posicionamento em larga escala desta ferramenta no arsenal de diagnóstico de doenças gastrointestinais e nutricionais.