Atrás queda la estratificación de los pacientes de Covid-19 ingresados en el hospital en función de su edad u obesidad. En el futuro, la medida de la abundancia de 2 especies bacterianas de la microbiota orofaríngea podría ser la referencia, porque es más fiable. En todo caso, esto es lo que se desprende del trabajo de un equipo alemán que observó esta microbiota que posee un papel central: regula la inmunidad del huésped, la homeostasis de las mucosas y la defensa contra los patógenos. Sin embargo, los estudios previos no habían sido concluyentes. Tal vez porque la mayoría de ellos habían observado pacientes con COVID-19 grave, en quienes diversos factores de confusión (antibióticos, ventilación mecánica invasiva, etc.) podrían haber afectado a la diversidad y a la composición de la microbiota recolectada.

Cuando los antibióticos y la ventilación alteran la microbiota orofaríngea 

Por ello, este estudio clínico transversal y multicéntrico (7 centros alemanes) adaptó su metodología: se tomaron muestras de microbiota orofaríngea de 72 adultos sanos, 112 pacientes con una infección distinta al SARS-CoV-2 (infecciones leves de las vías respiratorias superiores o neumonía crítica), y pacientes con COVID-19 leve (36), moderado (37) o grave (65). En total, 322 participantes de 21 a 93 años.

¿Resultados? La administración de antibióticos de amplio espectro y la ventilación mecánica invasiva parecen desestabilizar la microbiota orofaríngea: se confirmó una pérdida de diversidad y disbiosis severa en pacientes con COVID-19 ingresados en un hospital con COVID-19 moderado o grave o cuando la muestra se tomó durante una hospitalización prolongada.

Dos especies bacterianas pronostican la mortalidad

Es importante destacar que las muestras tomadas poco después de la admisión (para que no se vean afectadas por la atención hospitalaria) presentan una marca distintiva que predice la mortalidad relacionada con COVID-19 en el hospital, según modelos de inteligencia artificial (aprendizaje automático). Así, la menor abundancia de dos géneros bacterianos, Neisseria (y más concretamente la especie Neisseria subflava) y Haemophilus (especies Haemophilus influenzae, parainfluenzae y pittmaniae) aumenta considerablemente el riesgo de muerte. Y este modelo predictivo es más fiable que los modelos basados en variables clínicas como la edad, el sexo o la obesidad. Aún no se han descifrado los mecanismos implicados, pero estas bacterias podrían regular las respuestas inmunitarias innatas y la producción de citocinas.

¿Le suena la palabra “disbiosis”? ¿Ha oído hablar de los efectos beneficiosos de los probióticos en la salud? ¿Sabía que la microbiota intestinal es un buen indicador de longevidad? ¿O que la microbiota vaginal se compone de cientos de bacterias que contribuyen a mantener un entorno vaginal sano? Tanto curiosos como expertos encontrarán respuestas a estas preguntas.

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Biocodex Microbiota Institute es una institución científica internacional cuyo objetivo es la promoción de la salud mediante la divulgación de conocimientos sobre la microbiota humana. Para ello, el Instituto pretende sensibilizar tanto a los profesionales sanitarios como al público en general sobre el papel central que desempeña este órgano aún relativamente desconocido del cuerpo humano.

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La hipótesis de un vínculo entre microbiota intestinal y trastornos del espectro autista ha despertado un gran interés desde hace varios años dentro de la comunidad científica. Es verdad que se han acumulado evidencias sobre la relación entre microbiota intestinal y ciertas enfermedades neuropsiquiátricas. Además, los estudios con ratones habrían mostrado que el trasplante fecal de pacientes autistas inducía «comportamientos autistas». Finalmente, estos pacientes sufren frecuentemente de problemas gastrointestinales. Estimulados por este conjunto de indicios, muchos equipos han tratado de resaltar un papel decisivo, incluso causal, de la disbiosis intestinal en el autismo. En tal caso, podríamos comprender, diagnosticar e incluso tratar mejor los trastornos del espectro autista centrándonos en la microbiota.

Disbiosis y autismo: ¿un vínculo sobrevalorado?

Pero teniendo en cuenta todos estos estudios y los metanálisis ya realizados sobre el tema, un equipo de investigadores australianos consideró que llegar a tal conclusión era precipitado. Distintos en su metodología, a menudo incluyendo poblaciones muy pequeñas, sujetos a ciertos sesgos, teniendo en cuenta rara vez factores de confusión como la alimentación o la edad y no concordantes en sus resultados, estos estudios no proporcionan, según los científicos, datos convincentes. 

Así pues, los investigadores llevaron a cabo un estudio metagenómico de la microbiota intestinal de 247 niños australianos (incluidos 99 con diagnóstico de autismo y 148 sin autismo). Sus análisis también integraron muchos otros datos que se sabe afectan a la microbiota intestinal: nutricionales, clínicos, genéticos, psicométricos, demográficos... Descubrieron que la composición de la microbiota intestinal de los niños mostraba diferencias insignificantes en función del diagnóstico de autismo o no. Solo la abundancia de la especie Romboutsia timonensis parecía estar asociada con los trastornos del espectro autista. Además, no pudieron replicar con éxito los resultados de los estudios que relacionaban ciertas especies de la microbiota como Prevotella et Bifidobacterium con el autismo.

Una microbiota poco diversificada asociada a una dieta poco diversificada

El estudio revela en cambio variaciones en la composición de la microbiota intestinal en niños autistas según la alimentación, la consistencia de las heces y la edad. Ahora bien, ciertos rasgos autistas, como la falta de intereses, los comportamientos repetitivos y unas fuertes preferencias sensoriales pueden influir en la alimentación. Según los investigadores, el autismo llevaría a una dieta menos variada y, por tanto, de menor calidad. Esta conduciría a una reducción en la diversidad de la microbiota intestinal que, a su vez, induciría heces más blandas que podrían reflejar problemas digestivos. 

Ampliamente difundida en los medios, esta publicación va en contra de las teorías sobre el vínculo entre microbiota intestinal y autismo. Sin embargo, los autores consideran que las intervenciones nutricionales permitirían a los niños autistas reequilibrar su microbiota intestinal y aliviar así sus trastornos gastrointestinales, al mismo tiempo que mejorarían su salud general. 

La búsqueda de un vínculo entre la microbiota intestinal y el autismo ha sido muy activa desde hace varios años. Es cierto que el intestino es nuestro «segundo cerebro» y que ciertas enfermedades neuropsiquiátricas como la depresión están asociadas a desequilibrios de la flora. Además, los ratones que recibieron trasplantes de bacterias intestinales procedentes de personas con autismo desarrollarían «comportamientos autistas». Por otro lado, estas personas a menudo tienen problemas digestivos. De ahí a pensar que los trastornos del espectro autista se deben a trastornos de la microbiota intestinal, y que podríamos tratar el autismo reequilibrando la microbiota intestinal, solo hay un paso.

Disbiosis y autismo: ¿un vínculo sobrevalorado?

Un paso que no debería darse, estiman investigadores australianos, incluso si algunos estudios parecen mostrar algunas particularidades de la microbiota intestinal en los niños autistas. Considerando el conjunto de las publicaciones sobre el tema, estimaron que el vínculo causal entre flora intestinal y autismo no estaba probado. Distintos en su protocolo de investigación, a menudo basados en grupos reducidos, teniendo en cuenta rara vez factores de «confusión» como la alimentación, que también puede hacer variar la composición de la microbiota intestinal, no concordantes en sus resultados de análisis microbianos... Los trabajos no aportan, según los científicos, datos convincentes.

Poniéndose manos a la obra, los científicos llevaron a cabo un amplio estudio de la microbiota intestinal de 247 niños (incluidos 99 diagnosticados con autismo y 148 sin autismo). Analizaron las especies bacterianas presentes en las muestras teniendo en cuenta la consistencia de las heces y otros factores que se sabe afectan a la microbiota intestinal, como la alimentación, el sexo o la edad. Resultado: el diagnóstico de autismo no está asociado significativamente con la composición de la microbiota intestinal.

Una flora intestinal desequilibrada debido a una dieta poco diversificada

El estudio revela en cambio que la composición de la microbiota intestinal de estos niños autistas está fuertemente asociada con la alimentación, la consistencia de las heces y la edad. Ahora bien, la falta de intereses y los comportamientos repetitivos son rasgos autistas típicos. Muchos niños con autismo prefieren comer los mismos alimentos constantemente o perciben ciertos sabores, olores y texturas como desagradables, recuerda una de los investigadoras. 

Por tanto, estos resultados sugieren que el autismo conduce a una dieta menos variada (por lo tanto, de menor calidad), lo que conduce a una reducción de la diversidad de la microbiota intestinal que, a su vez, induce heces más blandas. Ampliamente difundida en los medios, esta publicación va en contra de las teorías sobre el vínculo entre microbiota intestinal y autismo. Sin embargo, los autores creen que los enfoques nutricionales permitirían reequilibrar la microbiota de los niños autistas y aliviar sus trastornos gastrointestinales, al mismo tiempo que mejorarían su salud general.

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Sinopsis del curso

• En los últimos años, cada vez más descubrimientos han esclarecido la compleja interacción entre la microbiota intestinal y su huésped humano. Su influencia, aunque aún no se comprende del todo, va desde ayudar a defenderse de los patógenos y a digerir alimentos que de otro modo serían indigeribles, a mantener la integridad de la barrera intestinal, pero también a modular la salud y el metabolismo humano. Este último aspecto es especialmente importante porque estudios más recientes han sugerido que la microbiota intestinal puede estar implicada en enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes.
• La obesidad es una enfermedad compleja y puede tener graves consecuencias para la salud y ha sido recientemente reconocida como enfermedad crónica por la Comisión Europea en marzo de 2021. En este curso explorarás algunos de los estudios que nos han permitido comprender mejor el papel de la microbiota intestinal en la biología humana. Además, este curso te proporcionará una profunda revisión de la importancia de la diversidad y composición de la microbiota intestinal, y su relación con diferentes trastornos metabólicos, pero también sus variaciones entre culturas, grupos étnicos y estilos de vida. Además, comprenderás, a nivel molecular, cómo la microbiota intestinal afecta a la biología del huésped, a través de su participación en la estructura e integridad intestinal, en la digestión de los alimentos y en la producción de muchos metabolitos. Por último, adquirirá las habilidades para integrar mejor los aspectos de la microbiota intestinal en su práctica clínica, y el conocimiento de cómo puede ser beneficiosa para sus pacientes. Subvención sin restricciones por Biocodex Microbiota Institute.

¿Quién es la Pr Karine Clément?

• La profesora Karine Clément, MD, PhD, es especialista en endocrinología, nutrición y metabolismo, y es profesora de nutrición, en la división de cardiometabolismo, en el hospital Pitié-Salpêtrière y en la Universidad de la Sorbona de París. La doctora Clément dirige el equipo de investigación NutriOmics, centrado en la comprensión de la conexión entre los cambios ambientales (como el estilo de vida y la nutrición), la microbiota intestinal, el sistema inmune y las modificaciones funcionales del tejido (como la fibrosis del tejido adiposo y la inflamación). Fue directora del Instituto de Cardiometabolismo y Nutrición (ICAN) y realizó una investigación postdoctoral en la Universidad de Stanford sobre enfoques "ómicos" a gran escala.
• La profesora Clément es experta en los aspectos genéticos y genómicos funcionales de la obesidad, ha participado en más de 350 publicaciones de gran impacto y ha contribuido en varios proyectos y grandes estudios, como el estudio MetaCardis, del que fue coordinadora durante 6 años.
• La doctora Clément es miembro de la Federación Mundial de la Obesidad (WOF), la Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes (EFSD) y la Asociación Francesa de Estudios e Investigación sobre la Obesidad (AFERO). Declaración de conflicto de interés: Karine Clément ha recibido becas o apoyo a la investigación por Integrative Phenomics, Novo Nordisk, Confo Therapeutics, Ysopia, and Nanome Research.

Acerca de Xpeer

Xpeer Medical Education es la primera aplicación de formación médica que genera créditos del mercado, con vídeos de microaprendizaje divertidos de solo 5 minutos.

Con un algoritmo potente para personalizar la experiencia de usuario y el contenido, inspirado en las plataformas de streaming de vídeo más populares, Xpeer ofrece toda una nueva experiencia para la formación continuada y el desarrollo de los profesionales sanitarios.

La aplicación, acreditada por la Unión Europea de Médicos Especialistas, ofrece formación médica científica de gran calidad. En Xpeer, encontrará este programa sobre la microbiota y 500 horas de educación médica en 2021 en su especialidad, además de cursos de formación tecnológica y desarrollo de capacidades profesionales y personales.

Más información sobre las acreditaciones

La aplicación Xpeer está acreditada por el Consejo Europeo de Acreditación para la Formación Médica Continua (EACCME) y concede créditos ECMEC reconocidos oficialmente en 26 países.

Los participantes del módulo obtienen 1 crédito FMF Europeo (ECMEC) por cada hora de formación (60 minutos efectivos de e-learning, excluyendo las introducciones…). Este crédito se adquiere una vez completado el módulo y validada la evaluación correspondiente por los participantes.

Sinopsis del curso:

Las alteraciones del microbioma intestinal pueden estar implicadas en la patogénesis de varias enfermedades no transmisibles y en la transición de estas afecciones hacia la cronicidad. Muchos estudios han demostrado la relación entre la composición de la microbiota fecal y las enfermedades, incluidos los trastornos metabólicos, inflamatorios y neoplásicos. Sin embargo, sigue sin estar claro el papel causal exacto (si es que lo hay) que los cambios en la microbiota pueden tener en esas enfermedades. Por lo tanto, la ciencia del microbioma se ha trasladado poco a la práctica clínica hasta ahora, especialmente en los ámbitos del diagnóstico y el pronóstico, debido a la falta de pruebas que respalden las estrategias de prueba y tratamiento. Sin embargo, cada vez está más claro que el desarrollo y el mantenimiento de la diversidad de la microbiota intestinal es un nuevo objetivo clínico para la promoción de la salud y la prevención de enfermedades, y que la dieta y los probióticos son la forma natural y más eficiente de mejorar la diversidad. Subvención sin restricciones de Biocodex.

¿Quién es el profesor Guarner

• Francisco Guarner Aguilar, MD, PhD, es gastroenterólogo e investigador sénior en el Instituto de Investigación Vall d’Hebron.
• Es autor de más de 300 publicaciones en revistas científicas internacionales, muchas de las cuales han marcado hitos históricos en la relación entre microbiota y salud.
• En el 2020, fue reconocido como uno de los investigadores más influyentes en la década de 2010-2020, recibiendo la distinción de Investigador Altamente Citado de la Web of Science.
• Es miembro del comité de recomendaciones de la Organización Mundial para la Gastroenterología, el comité directivo del Consorcio Internacional para el Microbioma Humano, y en el pasado fue miembro de la Junta de directores de la Asociación Científica Internacional para los Probióticos y Prebióticos.
• Declaración de conflictos de interés: Francisco Guarner recibe financiación para investigación de Abbvie, Takeda y AB-Biotics, y honorarios por consultoría del Instituto Danone, Sanofi, Biocodex, Actial, Menarini y Ordesa.

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Los medicamentos tienen un impacto importante sobre la microbiota. En especial, los antibióticos se dirigen a la vez contra las bacterias patógenas y las comensales. Se sabe que modifican el equilibrio de la microbiota y producen trastornos digestivos, como diarrea e infecciones por Clostridioides difficile. A más largo plazo, pueden favorecer la aparición de alergias y trastornos metabólicos. Para comprender de manera más precisa cómo las diferentes clases de antibióticos alteran el equilibrio microbiano intestinal, un equipo de investigadores alemanes analizó el efecto de 144 antibióticos sobre el crecimiento y la supervivencia de 27 microorganismos comensales, entre ellos varios Bacteroides. 

Tres antibióticos bacteriostáticos con acción bactericida

Mediante el análisis de 815 combinaciones de antibióticos y especies comensales, los investigadores observaron diferencias de comportamiento de los antibióticos según su clase. Por ejemplo, de la 1.ª a la 4.ª generación de las quinolonas, el espectro de actividad se amplía hasta el punto de inhibir, en el caso de la última generación, casi todas las especies comensales analizadas. Los macrólidos las inhiben todas (excepto C. difficile) y 8 tetraciclinas de 9 las inhiben casi todas, lo cual es sorprendente, puesto que la microbiota intestinal se considera un reservorio de genes de resistencia a las tetraciclinas. Más sorprendente todavía: la eritromicina, la azitromicina y la doxiciclina, aunque se clasifican como bacteriostáticos, mostraron un efecto bactericida rápido sobre 12 especies comensales en cerca de la mitad de los casos. La disminución de la supervivencia, superior al 99,9%, se confirmó mediante una prueba de viabilidad que se realizó con Bacteroides vulgatus y una cepa de Escherichia coli.

Antídotos para minimizar el impacto de los antibióticos sobre las bacterias comensales

Estas observaciones ponen en tela de juicio la clasificación bacteriostático/bactericida establecida desde hace tiempo, a la vez que proporcionan una posible explicación del potente efecto de los macrólidos sobre la microbiota intestinal. Los investigadores no se limitaron a esta observación, sino que estudiaron su base de 1200 medicamentos para encontrar moléculas que funcionaran como «antídoto» contra la actividad bactericida de la eritromicina y la doxiciclina sobre las bacterias comensales, pero que no impidieran la acción de estos antibióticos sobre las bacterias patógenas. Una quincena de moléculas suscitaron el interés de los investigadores. Los científicos los probaron a diferentes concentraciones en un sistema microbiano sintético y en un modelo animal que contenía 12 especies comensales. Resultado: diez moléculas permitieron proteger sustancialmente a las bacterias comensales, siendo las más potentes el dicumarol, la benzbromarona y dos antiinflamatorios no esteroides, el ácido tolfenámico y el diflunisal.

Unas personas funcionan mejor por la mañana, otras por la tarde. Pero ¿qué nos convierte en gallinas o en aves nocturnas? A juzgar por unos trabajos científicos recientes, las bacterias que viven en el intestino podrían desempeñar un papel en nuestro reloj biológico. Porque un madrugador y un trasnochador albergan en sus entrañas microorganismos muy diferentes.

Acostarse con las gallinas o trasnochar: una microbiota específica

El análisis de la microbiota intestinal de 91 individuos mostró una mayor abundancia de un género bacteriano, llamado Alistipes, en la microbiota intestinal de los que se acostaban temprano. Por otra parte, se trata de personas que van de vientre generalmente por la mañana, consumen una alimentación considerada sana (rica en fruta, verdura y fibra) y beben agua regularmente.

En cambio, los reyes y las reinas de la noche albergan en sus entrañas una mayor cantidad de Lachnospira. Visitan el váter más bien al anochecer, después de una jornada poco dietética (alimentación rica en azúcares, por ejemplo) y acompañada de refrescos. Ahora bien, las bacterias del tubo digestivo producen moléculas que actúan sobre nuestro propio organismo; estas moléculas activan un conjunto de reacciones químicas (llamadas vías metabólicas) que conducen a la fabricación de ciertos compuestos (glucosa, por ejemplo) y a la degradación de otros.

Tres vías metabólicas son claramente más abundantes en las personas que se acuestan temprano. Por lo tanto, los autores suponen que determinados ácidos grasos bacterianos implicados en la regulación del sueño activan ciertas vías metabólicas humanas. Este podría ser el eslabón perdido que relaciona todos estos datos: a una determinada dieta le corresponde una microbiota específica capaz de producir moléculas que influyen en el ritmo del sueño del huésped.

Mejorar la salud de los trasnochadores

El alcance de estas observaciones es importante ya que supera el simple reto de poner de acuerdo a los madrugadores y a los trasnochadores de una familia. En efecto, los que se acuestan tarde tendrían más riesgo de desarrollar:

y otras enfermedades crónicas.

Según estos estudios, sería posible mejorar su salud actuando sobre la alimentación y, por lo tanto, sobre la microbiota intestinal. ¿Y conseguir que un ave nocturna se acueste con las gallinas?

¿Puede evaluarse la salud mental según las alteraciones de la microbiota intestinal? En caso afirmativo, ¿permiten estos biomarcadores distinguir los distintos trastornos? Sí y no, concluye un metaanálisis de 59 estudios casos/control que giran en torno a 8 trastornos psiquiátricos, en los que los que contaban con más peso eran la depresión, la esquizofrenia, la psicosis, los trastornos bipolares y la anorexia. Si existen biomarcadores en la microbiota intestinal característicos de los trastornos mentales, no se ha detectado ninguna especificidad en los datos analizados.

Poca influencia en la riqueza de la microbiota...

Para llegar a este resultado, los autores han realizado comparaciones entre los distintos grupos de la presencia abundante de distintas bacterias intestinales:

• de la diversidad alfa (sidenote: Diversidad α Una medida que indica la diversidad de una muestra única, es decir el número de especies distintas presentes en cada sujeto. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010 Jan;4(1):17-27. ) (34 estudios); 
• y de la diversidad beta (sidenote: Diversidad β Una medida que indica la diversidad de especies entre las muestras, permite evaluar la variabilidad de la diversidad de la microbiota entre sujetos. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010 Jan;4(1):17-27. ) (43 estudios).

Se observaba una reducción significativa de la diversidad alfa en los pacientes con trastornos bipolares. Por otra parte, no se apreciaba ninguna diferencia significativa en los índices de diversidad que evaluaban tanto la diversidad como la uniformidad de distribución entre las especies presentes, a saber los índices de Shannon (que aparecen en 29 estudios) y de Simpson (en 11 estudios). 

Con respecto a la diversidad beta, los resultados muestran diferencias similares en la estructura filogenética de los pacientes con depresión y psicosis/esquizofrenia en comparación con los sujetos de control. Sin embargo, los autores indican que el método de clasificación de los pacientes, basado en los síntomas o el diagnóstico, podría afectar a este resultado.

... Pero se observan cambios de composición efectivos

Este estudio también revela la presencia de disbiosis relativamente constante en los pacientes, como por ejemplo:

• la disminución de Faecalibacterium (en 15 de 17 estudios que mencionan a este género);
• la disminución de Coprococcus (10 estudios de 10);
• y el aumento de Eggerthella (10 estudios de 11).

Biomarcadores microbianos y trastornos psiquiátricos: sin conclusiones precipitadas

Los autores concluyen, por tanto, la existencia de alteraciones microbianas comunes en pacientes con depresión, trastornos bipolares, ansiedad, psicosis y esquizofrenia: 

• una disminución de las bacterias antiinflamatorias productoras de butirato y un 
• aumento de bacterias proinflamatorias.

Un indicativo común que podría abrir la vía a un tratamiento transdiagnóstico centrado en estas disbiosis similares.