¿Qué es exactamente la microbiota vaginal y cuál es su función?

Prof. Ina Schuppe Koistinen: La microbiota vaginal es el complejo ecosistema formado por los microorganismos (sidenote: Microorganismos Organismos vivos que son demasiado pequeños para verlos a simple vista. Incluyen las bacterias, los virus, los hongos, las arqueas, los protozoos, etc. y se llaman comúnmente «microbios». Fuente: What is microbiology? Microbiology Society.  ) –bacterias, virus y hongos– que viven en la vagina y que debido a la evolución biológica contribuyen a la protección del aparato reproductor femenino.

A diferencia de lo que sucede con la microbiota intestinal, una microbiota vaginal sana presenta una diversidad reducida y está dominada por especies de Lactobacillus. Los lactobacilos protegen la vagina frente a la proliferación de otros microorganismos manteniendo un pH vaginal bajo gracias a la producción de ácido láctico y antimicrobianos como el H₂O₂ y las bacteriocinas. También compiten por los nutrientes, se adhieren firmemente a la mucosa y modulan el sistema inmunitario local.

¿Cómo evoluciona la microbiota vaginal durante el ciclo menstrual?  

I. S.-K.: Sabemos que una microbiota vaginal sana es capaz de mostrar una gran resiliencia frente a cambios como las menstruaciones, las relaciones sexuales y las fluctuaciones hormonales. En la mayoría de las mujeres, pero no en todas, la microbiota vaginal permanece relativamente estable durante los períodos menstruales. La sangre menstrual eleva el pH y proporciona nutrientes a bacterias vaginales como Gardnerella o Prevotella que se asocian con desequilibrios de la microbiota vaginal (también denominados disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ).

Así pues, se observa un efecto durante el sangrado que consiste en un aumento de la diversidad de la microbiota vaginal¹, aunque esta vuelve a la normalidad una vez terminada la menstruación (un fenómeno denominado «resiliencia»).

¿Cuál es el impacto de las protecciones higiénicas sobre la microbiota vaginal?

I. S.-K.: Son escasos los datos científicos disponibles sobre la relación entre la menstruación, el método de protección higiénica y la microbiota vaginal. En la actualidad, no se sabe si las protecciones higiénicas influyen en su composición. Sin embargo, esta información es crítica porque la mitad de la población femenina (alrededor del 26% de la población mundial²) se encuentra en edad de procrear. Aun así, no se han realizado estudios de gran envergadura para comparar diferentes métodos de protección higiénica: tampón, toalla sanitaria, copa menstrual o braga absorbente. En un estudio que se encuentra actualmente en curso en Suecia3, estamos investigando los efectos de la protección higiénica sobre la microbiota vaginal de 2000 mujeres. Estoy impaciente por conocer los resultados.

¿Existe alguna relación entre las reglas dolorosas y la microbiota?

I. S.-K.:  Desafortunadamente, la investigación sobre este tema también es escasa. En un estudio sueco³, el 50% de las adolescentes indicaron tener reglas dolorosas y cerca del 40% dolores intensos. La investigación ha demostrado que las mujeres con reglas dolorosas presentan concentraciones elevadas de prostaglandinas, hormonas que se sabe que provocan cólicos abdominales.

Por el momento, se desconoce si la microbiota está implicada. Es necesario intensificar la investigación porque siempre se les ha dicho a las mujeres que era normal tener reglas dolorosas. Sin embargo, ¡no lo es! Falta investigar los factores asociados con el dolor menstrual para ofrecer alivio a las mujeres y mejorar el diagnóstico de la endometriosis. Según la revista Forbes, solo el 4% de los fondos asignados a la I+D en la industria farmacéutica se dedican a problemas específicos de salud de las mujeres, lo cual resulta bastante desalentador… Estoy convencida de que es necesario mejorar la concienciación sobre esta cuestión, y esta es la misión que me he propuesto.

¿Existe algún riesgo de aumento de las infecciones vaginales durante el ciclo menstrual? ¿Hay una relación con la microbiota?  

I. S.-K.:  El riesgo de infecciones vaginales (candidiasis o vaginosis bacteriana) es mayor durante los períodos menstruales y este aumento está relacionado con la microbiota vaginal. Como expliqué anteriormente, la sangre menstrual crea un entorno que favorece la proliferación de bacterias patógenas, lo cual conduce a una disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) .

Según Water Aid (sidenote: Bibliografia ) , 72 millones de mujeres en el mundo tienen que afrontar sus períodos menstruales sin tener acceso a aseos decentes. Además, las mujeres que no tienen recursos suficientes para comprar protecciones higiénicas están expuestas a un mayor riesgo de infección. Para mejorar esta situación se requiere de recursos financieros y de educación.

Relaciones sexuales durante los períodos menstruales: ¿cuál es el impacto sobre la microbiota vaginal y el riesgo de infecciones?

I. S.-K.: No hay ningún inconveniente en tener relaciones sexuales durante los períodos menstruales. Sin embargo, si su microbiota vaginal está predispuesta a la disbiosis, se recomienda usar preservativos. Todas las prácticas sexuales que implican el intercambio de secreciones corporales pueden empeorar la disbiosis vaginal. A su vez, la disbiosis vaginal aumenta la predisposición a las infecciones de transmisión sexual causadas por bacterias, como la clamidia y la gonorrea, y por virus como el virus del papiloma humano (HPV) o el VIH^4-6.

¿Podría darnos algún consejo para cuidar de la microbiota vaginal durante los períodos menstruales?  

I. S.-K.: Mi primer consejo sería que cada mujer elija un producto con el que se siente a gusto. Esto le ayudará a afrontar sus períodos de forma positiva, sintiéndose más segura. Es importante elegir un producto adaptado a su flujo de sangre.

Luego conviene seguir unas cuantas reglas muy sencillas: cambiar de tampón o de copa menstrual (sin olvidar esterilizarla antes de introducirla) cada 4 a 6 horas para reducir el riesgo de síndrome de shock tóxico (sidenote: Síndrome de shock tóxico Afección rara, pero potencialmente mortal, causada por la penetración en el cuerpo de bacterias que liberan toxinas dañinas, y que se asocia con el uso de tampones o copas menstruales. Bibliografia. ) , lavarse las manos antes de colocar la protección higiénica, evitar las toallas sanitarias y tampones perfumados o que contienen otras sustancias químicas. Dado que la vagina se limpia con sus propias secreciones, son innecesarias las duchas vaginales. Lávese la vulva con agua tibia o una solución limpiadora sin jabón. Practique el sexo seguro y trate bien a su vulva y a su vagina, no abuse del jabón y del perfume, este es el mejor consejo que puedo darles.

Descubra la entrevista de la profesora Ina Schuppe Koistinen:

BMI 22.55

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Este nuevo formato está dedicado al síndrome del intestino irritable (SII): aunque el SII afecta al 10% de la población, el 75% de las personas afectadas no reciben un diagnóstico. Esto se debe a que ninguna anomalía anatómica detectable permite explicar la enfermedad.

Los primeros episodios de nuestra serie se realizan con el apoyo de la APSSII.

Jennifer tiene 32 años y es jefa de producto en el sector de la moda. Le diagnosticaron un síndrome del intestino irritable a los 29 años, después de 21 años de peregrinaje diagnóstico.

Tras un período de apendicitis aguda, Mihai, 25 años, ha desarrollado el síndrome del intestino irritable. Nos cuenta cómo la enfermedad ha cambiado su vida por completo y las limitaciones que conlleva.

Aline, 50 años, padece el síndrome del intestino irritable desde su niñez. A pesar de las dificultades que debe afrontar en el día a día, ha aprendido a vivir con la enfermedad para llevar una existencia lo más normal posible.

_{BMI 23.03}

¿Cuál es su opinión sobre el hecho de que la cerveza con y sin alcohol aumenta la diversidad de la microbiota intestinal, que se ha asociado con consecuencias positivas para la salud? ¿Esto quiere decir que recomendaría a sus pacientes que bebieran 330 ml de cerveza a diario?

Un reciente ensayo clínico aleatorizado ha investigado el efecto de una cerveza diaria (330 ml) con alcohol (5,2 %) o sin alcohol (0,0 %) durante un período de 4 semanas [1]. Se inscribieron 22 hombres sanos, y se evaluó su microbiota fecal. La diversidad bacteriana aumentó cuando se compararon las heces de referencia con las muestras tomadas 4 semanas después de la intervención en cada grupo. Sin embargo, la diversidad no fue diferente entre los voluntarios que consumieron cerveza con alcohol o cerveza sin alcohol. Como la única diferencia entre los dos grupos era el alcohol, es posible que haya otras sustancias presentes en ambas bebidas que puedan explicar estas diferencias. Es posible que los compuestos bioactivos como los polifenoles y los ácidos fenólicos, que están presentes tanto en la cerveza con alcohol como en la cerveza sin alcohol, tengan un efecto positivo para la salud, posiblemente relacionado con un aumento de la diversidad bacteriana. Algunos de estos compuestos bioactivos se desarrollan durante el proceso de elaboración de la cerveza, y pueden proceder del lúpulo o de la malta. Sabemos que las bacterias de nuestro intestino metabolizan los compuestos alimentarios y es posible que los utilicen para su propio metabolismo. Se necesitan más pruebas experimentales para determinar los efectos de estos compuestos bioactivos en las bacterias intestinales. Lo ideal sería que se realizara un ensayo de este tipo en una muestra mayor de personas que no consuman alcohol al principio.

Se necesitan más estudios antes de poder recomendar el consumo de una cerveza diaria. Preferiblemente, debería ser cerveza sin alcohol, ya que el alcohol, incluso en pequeñas cantidades, se ha asociado a consecuencias perjudiciales para la salud.

¿Cómo explica que beber cerveza sin alcohol o con alcohol a diario durante 4 semanas no haya aumentado el peso ni la masa grasa corporal y que no haya modificado significativamente los biomarcadores cardiometabólicos séricos?

La comparación de los nueve voluntarios del grupo de cerveza sin alcohol frente a los diez voluntarios del grupo de cerveza con alcohol que terminaron el estudio mencionado no arrojó diferencias significativas en la función hepática, ni en los marcadores inflamatorios o metabólicos. Hay varias razones que justifiquen que el aumento de la diversidad bacteriana no se traduzca en una mejora de estos marcadores. Es posible que la duración del estudio haya sido demasiado corta y que el número de participantes en cada grupo haya sido demasiado pequeño. Aunque los voluntarios de ambos grupos tenían sobrepeso, la mayoría del resto de marcadores se encontraba en rangos normales. Por lo tanto, sería interesante evaluar los efectos en pacientes con síndrome metabólico, y si se produce una mejora de la disbiosis intestinal, un aumento de la diversidad bacteriana y una mejora simultánea de los parámetros metabólicos.

DERMATITIS ATÓPICA: LA MICROBIOTA CUTÁNEA A TRAVÉS DEL MICROSCOPIO

^{Schmid B, Künstner A, Fähnrich A et al. Dysbiosis of skin microbiota with increased fungal diversity is associated with severity of disease in atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022 Jun 21.}

La dermatitis atópica (DA) es una afección cutánea inflamatoria compleja y multifactorial en la que intervienen la genética, el sistema inmunitario y los microbios. Por ejemplo, la piel de los pacientes con DA suele presentar una mayor abundancia de Staphylococcus aureus. Pero ¿qué ocurre con las comunidades fúngicas? Un estudio reciente ha esclarecido este ámbito tan desconocido. Se recogieron muestras de piel de 16 pacientes con DA y 16 personas sanas en cuatro zonas cutáneas (pliegue antecubital, dorso del cuello, glabela y vértice). Con el fin de evaluar la evolución de la enfermedad, se tomaron muestras de los pacientes con DA en tres ocasiones (semanas 0, 2 y 4) y de los pacientes control en dos ocasiones (semanas 0 y 4). Un análisis de las 320 muestras reveló que el hongo Malassezia predominaba en todos los pacientes, estuvieran sanos o enfermos. Sin embargo, en los pacientes que padecían DA grave, esta dominancia se vio reducida favoreciendo a hongos como Candida o Debaryomyces, lo que dio lugar a una mayor diversidad fúngica. En cuanto a las bacterias, la DA se caracterizó por niveles más bajos de Cutibacterium y una mayor abundancia relativa de Staphylococcus, en concreto S. aureus y S. epidermidis. Una mayor presencia de S. aureus puede favorecer la proliferación de Candida, ya que se ha demostrado previamente una actividad sinérgica entre ambos microorganismos. El estudio también mostró una relación entre la disbiosis cutánea y la gravedad de la DA: las comunidades bacterianas y fúngicas de los pacientes con DA grave diferían significativamente de las de los controles y los pacientes con un grado de la afección más leve o moderado. Las comunidades cutáneas de los dos últimos grupos (DA de leve a moderada y testigos) presentaban un aspecto general similar, con algunas diferencias en las comunidades bacterianas (más estafilococos y menos cutibacterias en la DA de leve a moderada frente a los no afectados por la DA). Por lo tanto, una disbiosis aguda de la microbiota es característica de las manifestaciones graves de la DA, pero no de las leves.

RELACIÓN ENTRE LA MICROBIOTA GASTROINTESTINAL Y LA DINÁMICA DEL METABOLOMA Y EL DESENLACE CLÍNICO DEL TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS EN NIÑOS

Vaitkute G, Panic G, Alber DG, et al. Linking gastrointestinal microbiota and metabolome dynamics to clinical outcomes in paediatric haematopoietic stem cell transplantation. Microbiome 2022; 10: 89.

El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) sirve para tratar numerosas patologías. Tras el TCPH pueden presentarse infecciones y la enfermedad injerto contra huésped, que son las principales causas de mortalidad. En la actualidad apenas se conoce el papel de la microbiota intestinal (MI) en los resultados adversos en niños tras un TCPH. En un estudio longitudinal, Vaitkute et al. comprobaron si el metaboloma fecal y el de la MI estaba asociado a los resultados clínicos en 64 niños pacientes de TCPH durante ~ 66 días de hospitalización. Tras el TCPH, la diversidad alfa de la MI disminuyó. Se produjeron cambios en la composición de la MI y la mayoría de los pacientes no recuperaron la composición inicial de la MI. La MI se agrupa en diferentes tipos de estado comunitario [CST(s), por sus siglas en inglés]. El CST1 era frecuente antes del TCPH, y contenía en gran medida Clostridium XIVa, Bacteroides y Lachnospiraceae. La ausencia de nutrición parenteral total contribuyó al CST1. El CST2 era frecuente tras el TCPH y se caracterizaba por la abundancia de Streptococcus y Staphylococcus, así como por el uso de vancomicina y metronidazol. El CST3 también era común en el post-TCPH y contenía gran cantidad de Enterococcus, Enterobacteriaceae y Escherichia. El CST3 se asoció con un mayor riesgo de viremia, nutrición parenteral total y diversos antimicrobianos. Los análisis metabolómicos revelaron que el butirato fecal al inicio del estudio se relacionaba con un menor riesgo de viremia. Tras el TCPH, disminuyeron longitudinalmente el acetato y el butirato, y aumentó la glucosa. Los taxones y metabolitos de la MI identificados pueden ser biomarcadores útiles para predecir el riesgo de complicaciones tras el TCPH. Ahora bien, es necesario realizar estudios longitudinales de mayor alcance.

UN ESTUDIO PROSPECTIVO DEL MICROBIOMA INTESTINAL DEL LACTANTE EN RELACIÓN CON LA REACCIÓN A LAS VACUNAS

^{Moroishi Y, Gui J, Nadeau KC, et al. A prospective study of the infant gut microbiome in relation to vaccine response. Pediatr Res 2022 [Epub ahead of print].}

El crecimiento de la microbiota intestinal (MI) en los primeros años de vida es imprescindible para el desarrollo del sistema inmunitario. Asimismo, la MI favorece la respuesta inmunitaria a las vacunas, como la de la poliomielitis. Sin embargo, la investigación en este campo sigue siendo escasa. Moroishi et al. reclutaron a 83 lactantes y estudiaron la composición y las funciones de la MI en los primeros años de vida (6 semanas de edad) en relación con la respuesta de anticuerpos del lactante al polisacárido capsular neumocócico (PCP, por sus siglas en inglés) y al toxoide tetánico (TT) en el primer año de edad. Los análisis PERMANOVA de la composición por pares de la comunidad de la MI mostraron una escasa asociación con las respuestas a los anticuerpos de PCP y TT. En los análisis metagenómicos, los autores hallaron una asociación inversa entre la respuesta TT y Aeriscardovia aeriphila, en cambio, la asociación fue positiva con Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Streptococcus thermophilus, y Anaerococcus vaginalis. Sin embargo, solo A. aeriphila siguió siendo relevante tras la corrección de la tasa de descubrimiento falso (FDR, por sus siglas en inglés). Menor respuesta a la vacuna neumocócica polisacarida asociada a nueve vías, como la biosíntesis de fenilalanina y la biosíntesis de desoxirribonucleótidos de pirimidina de novo. Por el contrario, las vías de biosíntesis de pantotenato y coenzima A III, degradación de ribonucleósidos de pirimidina, degradación de metilfosfonato II y biosíntesis de ribonucleótidos de pirimidina de novo se relacionaron con una mayor respuesta al PCP. Cinco vías se asociaron positivamente con la respuesta al TT, entre las que se incluyen en especial la biosíntesis de CDP-diacilglicerol I y II. Según las conclusiones de este estudio, A. aeriphila podría servir de marcador de la respuesta al TT. Además, las funciones de la MI en los primeros años de vida pueden condicionar la respuesta vacunal del lactante.

EL METAANÁLISIS DE LA MICROBIOTA DE LA MUCOSA REVELA FIRMAS MICROBIANAS UNIVERSALES Y DISBIOSIS EN LA CARCINOGÉNESIS GÁSTRICA

^{Liu C, Ng SK, Ding Y, et al. Meta-analysis of mucosal microbiota reveals universal microbial signatures and dysbiosis in gastric carcinogenesis. Oncogene 2022; 41: 3599-10.}

El cáncer de estómago (CG: cáncer gástrico) constituye la cuarta causa de muerte por cáncer. Los estadios de desarrollo del CG son la gastritis superficial (GS), la gastritis atrófica (GA), la metaplasia intestinal (MI), la displasia y el carcinoma gástrico. La infección por Helicobacter pylori es un factor común en el CG que reduce la secreción de ácido estomacal, lo que permite el crecimiento excesivo de otros microbios que no son H. pylori. Los estudios sobre las asociaciones entre la microbiota gástrica y el CG han sido incongruentes. Liu et al. llevaron a cabo un metaanálisis de la microbiota gástrica a partir de seis estudios independientes para identificar firmas microbianas en el CG La diversidad alfa era menor en el CG que en la GS, el GA y la MI. Veillonella, Dialister, Granulicatella, Herbaspirillum, Comamonas, Chryseobacterium, Shewanella y Helicobacter se identificaron recientemente en este estudio como biomarcadores universales que distinguen el CG de la GS. Además, los patobiontes oportunistas Fusobacterium, Parvimonas, Veillonella, Prevotella y Peptostreptococcus abundaban más en el CG que en la SG. Por el contrario, la abundancia de Bifidobacterium, Bacillus y Blautiaera fue inferior.

Las funciones microbianas se dedujeron utilizando PICRUSt2. En comparación con la GS, la vía más enriquecida en el CG fue la maduración del peptidoglucano de la biosíntesis del peptidoglucano. La vía más reducida en el CG fue el ciclo del ácido tricarboxílico específico de Helicobacter, lo que concuerda con la escasa abundancia de Helicobacter en los pacientes con cáncer gástrico. Según los autores, Helicobacter parece afectar a la microbiota gástrica, ya que los pacientes H. pylori-negativos presentaban una mayor diversidad microbiana que los H. pylori-positivos. En definitiva, el microbioma gástrico puede ser un biomarcador capaz de clasificar a los pacientes en los distintos estadios de la enfermedad.

UN VISTAZO AL MICROBIOMA SANO

A pesar de estar programada para el último día, la elevada asistencia de público a la sesión sobre “El microbioma como modulador de la función intestinal” se explica fácilmente por los expertos seleccionados. Presidida por el profesor Harry Sokol (París, Francia) y el profesor Tim Vanuytsel (Lovaina, Bélgica), la primera conferencia del profesor Jeroen Raes del Centro de Microbiología VIB (Lovaina, Bélgica) se centró en el microbioma intestinal sano. Afirmó que una definición de la variación normal de la microbiota es fundamental para permitir un diagnóstico sólido, pero que ni siquiera sabemos qué significa una microflora saludable. De hecho, solo el <10 % de la variación de la microbiota se pudo explicar por factores relacionados con el anfitrión y el entorno, en el análisis demográfico del Proyecto Flamenco de la Microflora Intestinal [1]. Demostró que muchas de estas variantes se repitieron en el Proyecto Holandés del Microbioma, que, recientemente, confirmó los importantes efectos del entorno y la cohabitación [2].

Además de la elevada variabilidad interindividual, el profesor Raes demostró con pruebas la presencia de una variación sustancial, en una misma persona, de la presencia cuantitativa de géneros microbianos [3]. Explicó que el tiempo de tránsito intestinal no solo era la principal variable de confusión para la composición de la microbiota, sino que también era el factor que explica la variación temporal en personas sanas. Mientras que los enterotipos (composiciones preferidas de comunidades) se mantuvieron relativamente estables, el profesor ilustró profusamente la naturaleza disbiótica del nuevo enterotipo con una elevada carga de Bacteroides y baja carga microbiana o enterotipo B2. Además del valor diagnóstico de este marcador en diferentes enfermedades, presentó hallazgos sorprendentes sobre las estatinas como moduladoras del microbioma. Por último, hizo hincapié en la necesidad de más trabajos in vitro sobre los ecosistemas, puesto que la identificación y el aislamiento de especies y sus interacciones es fundamental para perfeccionar los tratamientos probióticos y el trasplante de microbiota fecal (TMF).

ENFOQUE EN LAS CEPAS MICROBIANAS Y LOS METABOLITOS

Como alternativa al trabajo in vitro, investigadores italianos presentaron una metagenómica mejorada a nivel de cepas o la identificación de subtipos de especies en relación con el TMF. En el primero de muchos resúmenes relevantes en la sesión sobre el “Microbioma intestinal como agente patógeno y terapéutico”, se ilustraron muy bien los episodios de injerto o intercambio de cepas entre donantes y receptores de TMF para distintas enfermedades. Curiosamente, el éxito clínico del TMF se asoció con un mayor injerto de la cepa del donante, que mejoró todavía más con las múltiples vías de administración y después de la toma de antibióticos para enfermedades infecciosas [4]. Partiendo de estos hallazgos, la selección de donantes en el futuro no solo optimizará la composición de la microbiota, sino también la respuesta después del TMF, con protocolos específicos para diferentes enfermedades.

Durante la sesión principal sobre el microbioma, el profesor Nicolas Cenac (Toulouse, Francia) explicó detalladamente la función de los linopéptidos bacterianos en el síndrome del intestino irritable (SII), uno de los trastornos gastrointestinales más frecuentes. A partir de pruebas sobre las propiedades analgésicas de estos metabolitos, su grupo exploró la relación entre la disbiosis provocada por el estrés durante el embarazo y la aparición de hipersensibilidad visceral del colon (HVC), una característica del SII. Ilustró muy claramente que el estrés prenatal provocaba síntomas similares a los del SII en ratones, con una disminución de Ligilactobacillus murinus, que se asociaba a la HVC. Esto, condujo además a una menor producción de linopéptidos con ácido γ-aminobutírico (GABA), con reversión de la HVC después de la administración colónica en ratones. El profesor Cenac explicó que se necesitaba poder aplicarlo en humanos y que se confirmaba por una disminución de lipopétidos GABA en las heces de pacientes con SII. Los metabolitos microbianos son unos nuevos y emocionantes protagonistas en el SII, y se publicaron íntegramente después del congreso [5].

MICROBIOMA, DIETA MEDITERRÁNEA E INMUNOTERAPIA

En varios resúmenes importantes presentados en la UEG Week se trataron los posibles factores relacionados con el éxito de la inmunoterapia en el melanoma, un tipo de cáncer de piel. El doctor Johannes R. Björk (Groningen, Países Bajos) presentó un trabajo sobre los cambios en el microbioma intestinal en respuesta a la inmunoterapia. Como uno de los galardonados con el premio Top Abstract, abrió la segunda parte de la sesión inaugural mostrando pruebas sobre biomarcadores microbianos intestinales de referencia con valor pronóstico de respuesta. Sin embargo, explicó que aún no se ha explorado la dinámica de la microbiota a lo largo del tratamiento. A partir de un estudio multicéntrico de cohortes, su análisis longitudinal de muestras de heces repetidas demostró que las especies de la familia Lachnospiraceae aumentaban en los pacientes que respondían al tratamiento, mientras que las especies de la familia Bacteroides aumentaban en los que no respondían. Además de estos posibles nuevos objetivos (por ejemplo, para el TMF), los cambios de la microbiota en los afectados por la colitis causada por la inmunoterapia también pueden proporcionar marcadores de diagnóstico para el futuro.

Curiosamente, el aumento de productores de butirato en pacientes que respondieron al tratamiento sugirió que desempeñaban una función en la degradación de la fibra. Por lo tanto, los mismos grupos de investigadores de los Países Bajos y del Reino Unido se centraron en la función de la ingesta alimentaria en un análisis separado. Demostraron que los pacientes que respondían a la inmunoterapia eran más propensos a seguir una dieta mediterránea, que tiene un alto contenido en ácidos grasos monoinsaturados, polifenoles y fibra. Además, había una menor probabilidad de sufrir efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario cuando había una ingesta de cereales integrales o legumbres, y una mayor probabilidad cuando había un elevado consumo de carne roja y procesada. Ensayos clínicos futuros permitirán ver si esto se traduce en beneficios en el tratamiento para distintos tipos de tumores, incluidos los cánceres gastrointestinales.

En conclusión, los importantes y novedosos hallazgos sobre las cepas microbianas, los metabolitos y la función de la alimentación han permitido avanzar en nuestra comprensión del microbioma intestinal en la enfermedad, al tiempo que se tienen en cuenta importantes variables de confusión (incluso en el microbioma sano).

¿QUÉ SE SABE YA SOBRE ESTE TEMA?

La ingesta de alimentos es fundamental para la supervivencia de los animales, y la regulación inadecuada del comportamiento alimentario desencadena graves consecuencias metabólicas y psiquiátricas, como la obesidad y la anorexia [2]. En la ingesta de alimentos intervienen procesos complejos que van desde el procesamiento y la absorción de nutrientes en el intestino y su periferia hasta el sistema nervioso central, que regula el apetito y dirige la alimentación. Gran parte de la atención en el campo de la biología del apetito se ha centrado en la caracterización de los circuitos neuronales implicados en la alimentación, como las neuronas que expresan el péptido relacionado con el agutí (AgRP) en el núcleo arqueado del hipotálamo y que son necesarias para la alimentación homeostática [3]. Más recientemente, se ha demostrado que el intestino y los microbios que residen en él regulan el metabolismo [4] y ciertos aspectos del comportamiento alimentario [5]. No se ha determinado si los compuestos producidos por los microbios influyen en el apetito. Los ácidos grasos de cadena corta, como subproducto de la fermentación microbiana, reducen la ingesta de alimentos en ratones [6].

Sin embargo, hasta el momento no se había demostrado una vía intestino-cerebro que relacionara los compuestos microbianos con los procesos neuronales que regulan el apetito y el comportamiento alimentario. Se ha sugerido que el receptor de reconocimiento de patrones microbianos Nod2 interviene en la alimentación, ya que los ratones con el gen Nod2 inactivado muestran un mayor aumento de peso cuando se les alimenta con una dieta con alto contenido de grasas [7]. Además, el componente de señalización de Nod2, el factor nuclear kB (NFkB) se expresa en las neuronas del hipotálamo, y su activación hipotalámica regula el equilibrio energético [8]. Esto sugiere que el hipotálamo puede presentar un punto de integración único para las señales derivadas del microbioma y los comportamientos alimentarios.

¿CUÁLES SON LOS PRINCIPALES RESULTADOS APORTADOS POR ESTE ESTUDIO?

Los autores demostraron que la activación de la señalización de Nod2 en el hipotálamo afectaba al comportamiento alimentario y termorregulador de los ratones (Figura 1). Se descubrió que Nod2 se expresaba en las neuronas en múltiples regiones del cerebro de los ratones, como el cuerpo estriado, el tálamo y el hipotálamo. A continuación, los autores investigaron si los muropéptidos radiomarcados podían llegar al cerebro cuando se introducían por el tubo gastrointestinal directamente o a través de bacterias radiomarcadas. Ambos métodos de administración dieron lugar a la acumulación de muropéptidos en el cerebro.

Para investigar el papel funcional de Nod2 en las neuronas, se utilizaron modelos de ratones con genes inactivados secundarios cuyo objetivo era la inhibición de Nod2 para demostrar que los ratones hembra de edad avanzada con Nod2 suprimido en las neuronas inhibidoras que expresan el transportador vesicular de GABA (Vgat/ Slc32a1) presentan un aumento de peso y un control desregulado de la temperatura. La medición de la expresión de Fos en el cerebro reveló que los ratones hembra de mayor edad presentan una mayor actividad neuronal en las regiones del núcleo arqueado y dorsomedial del hipotálamo. A continuación, los autores inyectaron virus adenoasociados (AAV) que expresan ECR en ratones Nod2flox para eliminar la expresión de Nod2 localmente en las neuronas inhibidoras del núcleo arqueado del hipotálamo, lo que ha demostrado que la insuficiencia de Nod2 en las neuronas hipotalámicas era suficiente para provocar cambios de peso y desregulación de la temperatura (Figura 2)

Por último, para examinar la función de la microbiota en los cambios relacionados con Nod2 en la regulación del apetito y de la temperatura, los autores trataron a ratones con Nod2 específico de las neuronas del hipotálamo inactivado con antibióticos de amplio espectro. En los ratones con insuficiencia de Nod2 en el hipotálamo que recibieron un tratamiento con antibióticos se observó un apetito y un aumento de peso normales hasta la retirada de los antibióticos, momento en el que presentaron un mayor apetito y un aumento de peso en comparación con los ratones testigo sin insuficiencia de Nod2. Estos datos sugieren que los productos derivados de la microbiota pueden modular el apetito en los ratones hembra mediante un mecanismo dependiente de Nod2.

¿CUÁLES SON LAS CONSECUENCIAS EN LA PRÁCTICA?

En este interesante y novedoso trabajo, Gabanyi et al. han identificado un papel funcional para la expresión de Nod2 en las neuronas del hipotálamo para la regulación del apetito y de la temperatura en ratones hembra de edad avanzada, pero no en ratones macho. Aún hay que esclarecer los mecanismos celulares y moleculares que determinan este efecto. Las diferencias debidas al sexo en la composición del microbioma pueden desempeñar una función en las disimilitudes en la respuesta ante la insuficiencia neuronal de Nod2. Sin embargo, los autores no investigaron la composición microbiana. Por otra parte, además de los muropéptidos, existen otros productos derivados de los microbios y estímulos endógenos que pueden regular la expresión o la activación de Nod2 [9], aunque no se tratan en este estudio. Se necesitan más datos para distinguir la actividad y la contribución de estos estímulos alternativos de los muropéptidos. Otros posibles factores que contribuyen a los resultados que se recogen en el trabajo pueden ser el aumento de la permeabilidad del intestino y de la barrera hematoencefálica que se produce con la edad, que posiblemente permita que un mayor número de moléculas derivadas de los microbios entren en la circulación desde el intestino y se acumulen en el cerebro [10]. Se necesitan más investigaciones para aclarar la función que desempeña el sexo y la edad en los fenotipos observados.

¿QUÉ SE SABE YA SOBRE ESTE TEMA?

Actualmente se reconoce que la leche materna (LM) es la mejor elección para alimentar a un recién nacido, y en particular si ha nacido con un muy bajo peso < 1250 g (MBPN). En las unidades de cuidados intensivos, cuando la lactancia materna es imposible, se recomienda recurrir a la donación de leche humana pasteurizada (LHP) a través de un banco de leche. Además, a menudo suele ser necesario enriquecer la LM o la LHP para garantizar un crecimiento óptimo. Esto se suele realizar con enriquecedores derivados de leche de vaca (EDLV) y, más recientemente, con enriquecedores derivados de leche humana (EDLH). Por otro lado, se sabe que los recién nacidos de MBPN tienen una microbiota intestinal anormal. Sin embargo, no se sabe cómo se podría mejorar la composición de esta microbiota intestinal con los nutrientes utilizados actualmente en recién nacidos de MBPN.

Es necesario hacer estudios clínicos para determinar las repercusiones de estos distintos enriquecimientos en la microbiota intestinal de los recién nacidos de MBPN.

¿CUÁLES SON LOS PRINCIPALES RESULTADOS APORTADOS POR ESTE ESTUDIO?

El estudio aleatorizado controlado Opti- Mom incluyó a 119 recién nacidos con un peso al nacer de < 1250 g, 56 EDLV y 63 EDLH. La mediana del término y del peso al nacer fue de 880 g y 27,9 semanas, sin diferencias en los distintos parámetros de los 2 grupos. Los recién nacidos EDLH tenían una menor diversidad microbiana (índice de Shannon) (p < 0,005). Hubo un predominio de Proteobacteria y de Firmicutes en los 2 grupos, con una mayor abundancia relativa de Proteobacteria (p = 0,0003) como Enterobacteriaceae sin clasificar (p = 0,005) y menor abundancia de Firmicutes (p = 0,001) como Clostridium stricto sensu (p= 0,04) en EDLH que en EDLV (Figura 1). La abundancia bacteriana aumentó a lo largo del tiempo de manera regular en el grupo EDLV mientras que sufrió pocos cambios en el grupo EDLH (p= 0,03). La abundancia relativa de Clostridium stricto sensu (p = 0,04) era más alta en los recién nacidos con EDLV en comparación con EDLH y la de Enterobacteriaceae sin clasificar más baja (p = 0,005) (Figura 2). Tras la normalización de la abundancia de los taxones, aparecieron otras diferencias entre los géneros, con concentraciones más altas de Eubacteriaceae sin clasificar (p < 0,0001), Streptococcus (p = 0,0002) y Staphylococcus (p = 0,002), y más bajas de Clostridium stricto sensu (p = 0,04) en los recién nacidos con EDLH en comparación con EDLV. Estos cambios en la abundancia bacteriana se asociaron a cambios en las funciones microbianas. Por último, era posible predecir el tipo de enriquecedor administrado en función de las abundancias microbianas de las heces.

Los autores se interesaron por los efectos de los volúmenes de leche. En los 2 grupos, los mayores volúmenes de LM durante 3 días se asociaron con una mayor diversidad alfa, pero sin relación con la densidad bacteriana total. Con mayores volúmenes de LM, se observó una mayor abundancia relativa y normalizada de Veillonella en los 2 grupos, y de Streptococcus en el grupo EDLV. Se encontró una relación positiva entre volúmenes de LM y concentraciones de Staphylococcus en el grupo EDLH, y con Eubacteriaceae sin clasificar en el grupo EDLV.

Los volúmenes de LHP solo se asociaron a una mayor diversidad en el grupo EDLV, al igual que la densidad bacteriana. De la misma manera, se encontró una menor abundancia relativa y normalizada de Eubacteriaceae sin clasificar, Streptococcus, y mayor de Clostridium stricto sensu en los recién nacidos EDLV con volúmenes de LHP más altos.

Los volúmenes más altos de EDLV se relacionaban positivamente con la diversidad y la densidad bacterianas en el grupo EDLV, pero no en el grupo EDLH. Los volúmenes de EDLV se asociaron positivamente a abundancias relativas y normalizadas de Firmicutes y de Clostridium stricto sensu, mientras que los volúmenes de EDLH se asociaron positivamente a las abundancias relativas y normalizadas de Clostridium stricto sensu y negativamente a las de Staphylococcus.

¿CUÁLES SON LAS CONSECUENCIAS EN LA PRÁCTICA?

Este estudio demuestra que es importante entender el impacto de los distintos nutrientes utilizados en la microbiota intestinal de los recién nacidos de MBPN, para conseguir un efecto beneficioso en su salud a corto y largo plazo.

Dificultad para conciliar el sueño o para mantenerse dormido, despertar prematuro…, el insomnio afecta a un adulto mayor de 65 años de cada dos. Tiene consecuencias importantes para la salud, puesto que esta enfermedad crónica se acompaña a menudo de un declive cognitivo y una mayor mortalidad. Aunque los mecanismos se conocen mal, una explicación de la relación entre el insomnio y el declive cognitivo podría residir en el eje microbiota intestinal-cerebro. Un equipo de investigadores se centró en las relaciones entre la microbiota intestinal y el rendimiento cognitivo de 72 insomnes crónicos (entre ellos 56 mujeres) con una media de edad de 73,2 años. Se evaluaron dos factores que generalmente indican un declive cognitivo acelerado durante el envejecimiento: la calidad del sueño (medida objetiva por actigrafía (sidenote: Actigrafía Método de medição objetiva do sono baseada num aparelho similar a um relógio, levado no pulso ou no tornozelo, que deteta os movimentos do corpo e, assim, a atividade acordada. Este aparelho mede o tempo para adormecer, os eventuais despertares e a sua duração, etc. ) a lo largo de 2 semanas y subjetiva por autocuestionario) y el rendimiento cognitivo (15 variables medidas, 2 de ellas finalmente admitidas por ser más discriminantes).

La calidad del sueño asociada a la disbiosis intestinal

El análisis por secuenciación del gen del ARN de 16S de las muestras de heces de los pacientes pone en evidencia la presencia de 45 filos. Bacteroidetes predominaba (48 %), seguido de Firmicutes y, lejos detrás, Proteobacteria (6 %), es decir, una disminución de Firmicutes y Proteobacteria en provecho de Bacteroidetes con respecto a los pacientes sin problemas de sueño.²

Pero, sobre todo, en los 72 insomnes seguidos, la eficacia del sueño (es decir, el sueño objetivo y no sentido) y la cognición explicaban un 7,5 a 7,9 % de la variación total de la composición de la microbiota intestinal (en términos de variantes bacterianas y de géneros (sidenote: Variante de secuencia de amplicón Término que designa secuencias de ADN individuales recuperadas a partir de un análisis del gen marcador (esta técnica elimina las secuencias «parásitas» inducidas por la amplificación del gen y la secuenciación). Por lo tanto, este método se distingue del recuento de las UTO, unidad taxonómica operativa (Operational Taxonomic Unit), utilizado con mayor frecuencia, en el que las bacterias se agrupan sobre la base de similitudes de un gen dado que sirve de marcador taxonómico. ) ). Esto representa un impacto importante, comparable al provocado por los medicamentos, los parámetros sanguíneos, el tránsito, la dieta alimentaria, el estado de salud y los datos antropométricos, según un estudio precedente.³

¿Lachnoclostridium y Blautia implicados?

Además, el análisis de correlación mostró que una elevada presencia del género Lachnoclostridium se asociaba a un sueño eficaz y a un rendimiento cognitivo más elevados (tiempo de reacción más bajo). A la inversa, un rendimiento cognitivo menor se asociaba a una cantidad más elevada del género Blautia.

Este estudio aporta un nuevo elemento a la relación entre insomnio, cognición y microbiota intestinal. Aunque no permite deducir la menor causalidad, señala a la microbiota intestinal como potencial ayuda al diagnóstico de las personas mayores que padecen trastornos del sueño y declive cognitivo, e incluso como nueva diana terapéutica en el ámbito del envejecimiento.

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