¿A qué descubrimiento contribuyó la bolsa nacional en su campo de investigación sobre la microbiota?

Se confirmó la opinión actual según la cual la microbiota es un órgano más del cuerpo humano que requiere de una atención especial. El estudio de la microbiota intestinal es un proceso complejo que no solo supone una evaluación objetiva y normalizada de los resultados del estudio, sino también el desarrollo de métodos de investigación, incluidos métodos genéticos, que permitan aislar y diferenciar tanto las cepas de microorganismos como sus productos metabólicos. Uno de los problemas más complicados consiste en utilizar el trasplante de microbiota como tratamiento dirigido de enfermedades.

¿Qué consecuencias tiene este descubrimiento para el paciente?

El estudio de la microbiota intestinal y sus productos metabólicos permitirá, en el futuro, utilizar métodos dirigidos para corregirla y optimizar el tratamiento de distintas enfermedades.

BMI 22.21

¿A qué descubrimiento contribuyó la bolsa nacional en su campo de investigación sobre la microbiota?

La bolsa nacional nos ha permitido investigar en detalle el efecto del tratamiento con antibióticos sobre los cambios cualicuantitativos en la composición de la microbiota intestinal y sobre la concentración y el espectro de metabolitos bacterianos y ácidos grasos de cadena corta. Se estudió por primera vez el efecto del tratamiento con antibióticos sobre la permeabilidad intestinal selectiva y se demostró que existe una relación entre el tratamiento con antibióticos y la aparición de síntomas característicos de enfermedades funcionales del aparato digestivo.

¿Qué consecuencias tiene este descubrimiento para el paciente?

Esperamos que los resultados del proyecto permitan descubrir el mecanismo patogénico que podría explicar la aparición de síntomas de enfermedades digestivas funcionales y que sirvan de base para desarrollar una estrategia de prevención óptima.

BMI 22.20

¿A qué descubrimiento contribuyó la bolsa nacional en su campo de investigación sobre la microbiota?

Esta bolsa nos permitió comprender mejor la patogenia de la cirrosis y el impacto potencial de los probióticos sobre ciertas relaciones propias de esta enfermedad.^1,2

¿Qué consecuencias tiene este descubrimiento para el paciente?  

Los resultados de nuestro estudio podrían mostrar las ventajas de utilizar probióticos en el tratamiento de la cirrosis porque son capaces de mejorar la calidad de vida y el pronóstico de los pacientes afectados.

BMI 22.14

¿A qué descubrimiento contribuyó la beca nacional en su campo de investigación sobre la microbiota?

La espondiloartritis (EA) y la artritis reumatoide (AR) son dos de las enfermedades reumáticas crónicas más frecuentes y su progresión puede conducir a lesiones articulares y óseas irreversibles. La EA y la AR son causas importantes de discapacidad funcional y tienen graves repercusiones en las actividades diarias, la salud mental y la calidad de vida del paciente. La introducción de medicamentos biológicos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (bDMARD) como los inhibidores del TNF ha abierto una nueva era en el tratamiento de la EA y la AR, por su eficacia sobresaliente. Aun así, un porcentaje importante de pacientes desarrollan eventos adversos severos, no responden o solo muestran una respuesta parcial a estos tratamientos costosos.
La bolsa de Biocodex Microbiota Foundation nos permite caracterizar la microbiota del paciente al momento de iniciar un tratamiento con bDMARD y al cabo de 14 semanas. Esto nos brinda la posibilidad de identificar biomarcadores iniciales que puedan ayudar a identificar a los pacientes con mayores probabilidades de responder al tratamiento con inhibidores del TNF.

¿Qué consecuencias tiene este descubrimiento para el paciente?

Para guiar las decisiones terapéuticas, es crucial identificar desde antes del tratamiento los perfiles de la microbiota que puedan guardar relación con la eficacia terapéutica de los bDMARD. De este modo, los pacientes se beneficiarán de un tratamiento más preciso. En un futuro cercano, esperamos promover medidas correctivas dirigidas a la microbiota y, con ellas, mejorar la eficacia terapéutica de los bDMARD.

BMI 22.19

Verse inmenso cuando se está delgado (dismorfofobia), sentir un miedo terrible ante la idea de ganar peso; estas son las características principales de la anorexia mental. ¿Y si estuviera implicada la microbiota intestinal? 

Roseburia: bacterias ausentes…

Numerosos estudios han tratado de evaluar la participación de la microbiota intestinal en la patología, con resultados divergentes. Para tener una idea más clara, un equipo ha vuelto a examinar en detalle los datos de tres estudios anteriores y ha comparado la composición de la microbiota intestinal de pacientes anoréxicos con personas control con buena salud. ¿Los resultados? En las personas anoréxicas, las únicas especies bacterianas cuya presencia es escasa son las del género Roseburia. Y nada parece poder cambiar este hecho. Ni los cuidados hospitalarios con vistas a mejorar el estado de los pacientes ni un aumento de peso; estas bacterias siguen siendo menos abundantes y están menos diversificadas en los pacientes anoréxicos. Esto sugiere que estas bacterias intestinales intervendrían en el desarrollo de la enfermedad y alejarían la hipótesis de que su disminución podría haber sido la consecuencia de la enfermedad.

... fundamentales para la salud 

Ahora bien, las bacterias Roseburia son los aliados de la salud de nuestra microbiota intestinal; descomponen las fibras que el aparato digestivo no ha digerido y producen ácidos grasos de cadena corta (sidenote: Ácidos Grasos de Cadena Corta (AGCC) Los Ácidos Grasos de Cadena Corta (AGCC) son una fuente de energía (carburante) de las células de la persona que interactúan con el sistema inmunitario y están implicadas en la comunicación entre el intestino y el cerebro. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) . Estos pequeños ácidos grasos son conocidos por regular la inflamación y mantener el equilibrio de las funciones intestinales. Gracias a ellos, se refuerza la barrera epitelial y se regula correctamente el tránsito del colon.  Y eso no es todo; los efectos beneficiosos de Roseburia irían más allá de nuestra salud digestiva, ya que su presencia parece ir de la mano con una mejora de varios marcadores de salud de nuestro organismo, como la concentración en sangre de triglicéridos, prealbúmina o hierro, por ejemplo. Por último, el broche de oro, incluso si este aspecto aún no se ha confirmado: Roseburia también podría ayudarnos a ver la vida de color de rosa, porque su disminución está asociada a los síntomas depresivos que suelen observarse en las personas anoréxicas.

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¿A qué descubrimiento contribuyó la bolsa nacional en su campo de investigación sobre la microbiota?

La bolsa portuguesa de Biocodex Microbiota Foundation nos permitió, en una primera etapa, entender el impacto de la obesidad materna sobre la adquisición y maduración de la microbiota intestinal del bebé durante su primer año de vida. Al inicio de la vida, la formación, el desarrollo y la maduración de la microbiota dependen de interacciones entre los microbios y el huésped en las que la madre desempeña un papel clave al representar la principal fuente de microorganismos. Se ha sugerido que la transferencia de la microbiota obesógena de la madre al hijo podría ser una vía de transmisión de la obesidad entre generaciones. Como el primer año de vida constituye un periodo crítico para la estimulación del sistema inmunitario, la disbiosis intestinal podría comprometer el desarrollo de un fenotipo inmune equilibrado. Por lo tanto, la segunda etapa consistirá en determinar cuál es el impacto de una microbiota intestinal disbiótica y obesógena adquirida de la madre sobre el desarrollo inicial del sistema inmunitario.

¿Qué consecuencias tiene este descubrimiento para el paciente?

Con el apoyo de la Biocodex Microbiota Foundation, esperamos comprender mejor la influencia de la obesidad materna en la microbiota intestinal del bebé y desentrañar el impacto de una microbiota disbiótica sobre la estimulación y la regulación del sistema inmunitario durante el primer año después del parto. Si lográramos entender cómo la microbiota intestinal disbiótica adquirida de la madre afecta al desarrollo intestinal del sistema inmunitario, podríamos elaborar nuevas estrategias de prevención de enfermedades basadas en la manipulación de la microbiota intestinal infantil, lo que abriría nuevas vías para el desarrollo de herramientas diagnósticas y terapéuticas innovadoras y personalizadas.

BMI 22.15

¿A qué descubrimiento contribuyó la beca nacional en su campo de investigación sobre la microbiota? 

La beca de la Fundación Biocodex (2020) nos permitió iniciar un estudio multidisciplinario cuyo objetivo es entender la interacción entre la microbiota intestinal y la disfunción cognitiva en mujeres.

Los datos científicos indican que los pacientes con la enfermedad de Alzheimer desarrollan una disbiosis intestinal más severa a medida que progresa la enfermedad. Los resultados preliminares de nuestro laboratorio muestran que ratones hembra transgénicos para la enfermedad de Alzheimer carecen de determinadas bacterias intestinales relacionadas con el metabolismo del estrógeno. El estrógeno es una hormona sexual que se asocia con una mejor función cognitiva. Después de la menopausia, se observa una correlación entre la caída abrupta de las concentraciones de estrógeno, y la disfunción cognitiva y la demencia. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la disbiosis intestinal podría aumentar el riesgo de demencia en las mujeres debido a la falta de bacterias relacionadas con el estrógeno. 

En colaboración con el Instituto Nacional de Neurocirugía y Neurología (INNN), diseñamos un estudio clínico transversal en el que participaron mujeres con la enfermedad de Alzheimer y controles sanas. En el CINVESTAV, siguiendo un enfoque traslacional estamos realizando un estudio preclínico con ratones hembra transgénicos y ratones de fenotipo salvaje de la misma camada para determinar la reproducibilidad de los datos obtenidos en el ser humano. Ya hemos llegado a la fase final de los experimentos. 

¿Qué consecuencias tiene este descubrimiento para el paciente? 

Dado que las dos terceras partes de los casos de Alzheimer en el mundo se producen en mujeres, ser mujer constituye un factor de riesgo para esta enfermedad. Se ha propuesto que la falta de estrógeno después de la menopausia provoca disfunciones cognitivas y demencia. Sin embargo, las terapias hormonales sustitutivas no han producido resultados coherentes debido a las concentraciones óptimas de estrógeno y a un estrecho margen terapéutico. 

Hoy día, más de 50 millones de personas padecen la enfermedad de Alzheimer, de las cuales más de 33 millones son mujeres. Si lográramos confirmar nuestra hipótesis de trabajo, podríamos diseñar intervenciones terapéuticas que permitan aumentar la abundancia de bacterias relacionadas con el estrógeno con el fin de evitar la aparición de alteraciones cognitivas y demencia en mujeres posmenopáusicas. Esta estrategia tendría importantes repercusiones en la calidad de vida de las mujeres durante décadas después de la menopausia.

BMI 22.22

Bélgica

Finlandia

Francia

México

Portugal

Rusia

Estados Unidos

Las investigaciones en el campo de la microbiota intestinal son muy numerosas.
Desde su punto de vista, ¿cuál es el mayor avance de estos últimos años? 

Deanna Gibson: Hace tan solo una década, los científicos empezaron a valorar los amplios efectos de la microbiota en la salud humana. Sin embargo, mientras con los años crecía el entusiasmo por constatar que el microbioma es un factor importante que está relacionado con muchas enfermedades, también había una sana dosis de escepticismo para intentar explicar la ausencia de una pieza fundamental en el puzle que dilucidara enfermedades importantes como :

• la obesidad,
• la diabetes,
• la enteropatía inflamatoria,
• etc...

Los grandes avances llegaron hace una década con el uso de ratones libres de gérmenes (sidenote: Ratones axénicos Ratones sin gérmenes, criados en medio estéril. ) a menudo trasplantados con heces de personas que padecían diferentes enfermedades. Esto nos llevó a considerar que el microbioma era fundamental para muchos procesos fisiológicos de los mamíferos. Los primeros indicios demostraron que el intestino humano era un ambiente perfecto para muchos microbios, lo que contribuía a impulsar la relación beneficiosa entre nosotros y nuestros microbios. Los propios microorganismos (sidenote: Microorganismos Organismos vivos que son demasiado pequeños para observarlos a simple vista. Incluyen bacterias, virus, hongos, arqueas, protozoos, etc. y se llaman comúnmente «microbios». What is microbiology? Microbiology Society. ) son vitales para lograr una respuesta inmunitaria equilibrada y eficaz, ya que algunos de ellos actúan como una llave en el intestino y desbloquean respuestas que nos mantienen protegidos y sanos.

Los estudios de obesidad que revelaron la relación entre el microbioma intestinal y el metabolismo energético por medio de trasplantes fecales del hombre a los ratones libres de gérmenes² cambiaron el modo de entender la función de los microorganismos intestinales en las causas y la regulación de la obesidad. Estas observaciones nos fascinaron, ya que algunos experimentos ingeniosos descubrieron que llevar una dieta occidental (sidenote: Dieta occidental Alimentación rica en alimentos transformados, azúcar refinado, sal, grasas saturadas (carne roja) y grasas trans (bollería). Zinöcker MK, Lindseth IA. The Western Diet-Microbiome-Host Interaction and Its Role in Metabolic Disease. Nutrients. 2018 Mar 17;10(3):365.  ) provocaba la desaparición de los microbios, y esto se agravó durante varias generaciones.³

En efecto, el intestino de los occidentales, privado de fibra, había sido sustituido por microbios que destruyen el moco protector (sidenote: Moco Sustancia protectora que se excreta en numerosas zonas del cuerpo (boca, garganta, pulmones, intestinos, estómago...). El moco está formado por varios componentes, pero el principal es una sustancia llamada mucina. Las mucinas en el moco pueden actuar como una barrera selectiva, lubricante, o como una materia viscosa, dependiendo de su estructura. Estudios recientes han mostrado que la maduración y la función de la capa de moco se ven muy influenciadas por la microbiota intestinal.   Brandtzaeg P. (2017) Role of the Intestinal Immune System in Health. In: Baumgart D. (eds) Crohn's Disease and Ulcerative Colitis. Springer, Cham. Schroeder BO. Fight them or feed them: how the intestinal mucus layer manages the gut microbiota. Gastroenterol Rep (Oxf). 2019 Feb;7(1):3-12. ) , lo que potencia la erosión del colon y da lugar a un intestino poco saludable.⁴ Estos estudios concluyentes moldearon el modo en que veíamos el microbioma y fueron la prueba indiscutible de que, de hecho, el microbioma era un factor clave en muchas enfermedades crónicas.

Estudios de obesidad que revelan la relación entre la microbiota intestinal y el metabolismo energético por medio de trasplantes fecales del hombre a ratones libres de gérmenes:

Muchos científicos sugieren que un vínculo entre el intestino y el cerebro fomenta la morfología del cerebro, la neurogénesis y los comportamientos complejas. Existen numerosas pruebas de que las moléculas o los metabolitos (sidenote: Metabolitos Moléculas pequeñas producidas durante el metabolismo celular o bacteriano. Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena corta son metabolitos producidos por la microbiota intestinal durante la fermentación de azúcares complejos no digeribles (fibras…). Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25.  Lamichhane S, Sen P, Dickens AM, et al An overview of metabolomics data analysis: current tools and future perspectives. Comprehensive analytical chemistry. 2018 ; 82: 387-413 ) influenciados por los microorganismos, quizá producidos incluso por microbios, pueden enviar señales a través del sistema nervioso central e influir en comportamientos como la psicosis, la ansiedad e incluso la personalidad, y definitivamente en enfermedades neuroinflamatorias.⁵

Aun así, los científicos deben dejar claro un papel causal de la microbiota en los procesos cerebrales. Un estudio reciente demostró el papel que desempeña la microbiota intestinal en los comportamientos sociales a través de circuitos neuronales que participan en las respuestas al estrés en el cerebro. Parece ser que determinadas bacterias de nuestra flora intestinal pueden limitar la activación de un eje neuronal específico del cerebro.⁶ Este descubrimiento decisivo en los campos en conflicto de la microbiota intestinal y la neurología nos da la esperanza de que, al cambiar los microorganismos que se alojan en nuestro organismo, podemos controlar mejor nuestro estado de ánimo, nuestras decisiones y nuestra función cognitiva.

La microbiota intestinal del ser humano se considera nuestro segundo cerebro.
¿Qué podemos argumentar con certeza hoy sobre la participación de la microbiota intestinal en la salud o las enfermedades de los seres humanos? 

D.G.: Muchas personas han reconocido, de hecho, que la microbiota intestinal se considera nuestro segundo cerebro. Los datos respaldan que la microbiota está implícita en el control de los procesos fisiológicos que influyen en la salud y en la enfermedad de las personas. Si bien es preciso un cierto grado de escepticismo cuando se analizan los datos del microbioma, sería difícil refutar pruebas fundamentales concretas, entre ellas el papel que juega la microbiota intestinal en el metabolismo energético, que tiene consecuencias para la salud metabólica. Además, es evidente que la microbiota intestinal también influye en la salud cardiovascular, puesto que los estudios que emplean ratones que no tienen microbios muestran que tienen un desarrollo vascular menor.

Otros efectos fisiológicos decisivos de la microbiota intestinal son: desarrollo de células inmunitarias, la tolerancia inmunitaria (sidenote: Tolerancia inmunitaria Estado de insensibilidad del sistema inmunitario a sustancias o tejidos que pueden inducir una respuesta inmunitaria. Immune tolerance_Nature portfolio   ) , el desarrollo del cerebro, la función hepática e incluso la propensión a contraer enfermedades infecciosas. Por último, las pruebas de que la microbiota intestinal favorece los tratamientos del cáncer son concluyentes. Los datos muestran que los tipos de microbios presentes en el intestino pueden predecir el éxito del tratamiento del cáncer, hecho que revela que los propios microbios juegan un papel activo en el metabolismo de fármacos en el hospedador.

Las terapias innovadoras que se centran en modificar el microbioma, entre ellas las destinadas a la enfermedad inflamatoria intestinal, la obesidad, la diabetes, el autismo y los trasplantes fecales para el tratamiento de las infecciones por Clostridioides difficile, pueden lograr mejores resultados que las terapias actuales, incluido el tratamiento con antibióticos. Estos últimos revelan al menos que algo en las heces de personas sanas, ya sea un microbio, un consorcio de microbios o metabolitos, puede curar las infecciones por C. difficile. El estudio de microorganismos aislados o una combinación de ellos como medicamentos para determinadas enfermedades será fundamental para confirmar el lugar que ocupa la microbiota en la medicina moderna.

¿Qué nos queda por descubrir?
¿Podemos imaginar que dentro de diez años la microbiota intestinal podrá diagnosticar o tratar enfermedades asociadas?

D.G.: Aunque en la última década hemos aprendido que debemos prestar atención a la gran cantidad de microbios que se alojan en nuestro organismo (y fuera), apenas hemos empezado a investigar en el campo del microbioma. En la próxima década, aspiramos a asignar funciones farmacodinámicas concretas a determinados tipos de microbios en el microbioma, que ayudarán aún más a identificar probióticos nuevos y eficaces.

Ahora que podemos entender la relación existente entre una microbiota no equilibrada (disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ) y diversas enfermedades, tenemos que aprender a restablecer este microbioma disfuncional con la esperanza de que esto también reajuste los procesos inflamatorios y metabólicos que se ven afectados por el microbioma.

Teniendo en cuenta que los datos recientes respaldan que el metabolismo de los fármacos se ve alterado por la microbiota, el futuro de la medicina tendrá que personalizarse. Cada persona tiene su propio conjunto de microbios que conforman su microbioma. Esto hará que sea inevitable un enfoque más personalizado para resolver problemas de salud.

Esto seguramente incluirá directrices terapéuticas basadas en el microbioma o incluso pautas dietéticas personalizadas como tratamientos complementarios, junto con medicamentos, ya que la alimentación es uno de los predictores más importantes de la microbiota intestinal.

El papel de la microbiota intestinal en la salud de las personas :

^{Adaptado de Leah D. D’Aloisio}

^{Numerosos factores como el modo de vida, la edad, los hábitos alimenticios, el uso de antibióticos, la genética y el ejercicio pueden influir en la microbiota intestinal. En la última década, las investigaciones han demostrado que tiene lugar una comunicación bidireccional entre el eje intestino-cerebro, que puede afectar a la función cerebral e influir en enfermedades mentales como la ansiedad, la depresión y la esquizofrenia. Aunque la microbiota intestinal es esencial para el desarrollo de nuestro sistema inmunitario, también está involucrada en diversas enfermedades, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la vasculopatía, la obesidad, la diabetes, la hepatopatía y las alergias.}

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