Las infecciones urinarias (IU) se cuentan entre las infecciones bacterianas más frecuentes del mundo; se producen cuando las bacterias, procedentes de la piel o del recto penetran en la uretra e infectan las vías urinarias.^1,2 Un estudio estadounidense reciente siguió durante un año a un grupo de unas treinta mujeres que padecían infecciones urinarias y recibían a tratamientos antibióticos. Los resultados no admiten réplica: es un auténtico círculo vicioso para las mujeres que padecen infecciones urinarias. Los antibióticos prescritos para aliviar la crisis del momento podrían abonar el terreno para la siguiente.

En el inicio, la microbiota intestinal

Todo empieza en el intestino. Unas bacterias llamadas Escherichia coli ascienden a través de la vulva, situada cerca del ano, hasta las vías urinarias. Hasta ahí, nada anormal, puesto que se observa el mismo fenómeno en las mujeres que no son afectadas por estas infecciones. Normalmente, el sistema inmunitario se encarga de eliminar a los indeseables, salvo que en las mujeres que padecen infecciones urinarias crónicas, el sistema inmunitario no está demasiado en forma. La causa probable son los tratamientos antibióticos repetidos, que eliminan en parte las bacterias encargadas de regular la inmunidad gracias a pequeñas moléculas fabricadas en el intestino y que después pasan a la sangre.

Consecuencia directa: E. coli desencadena una nueva infección urinaria… y el médico no tiene más remedio que prescribir un nuevo tratamiento antibiótico. Y se inicia de nuevo un ciclo, puesto que este nuevo tratamiento, aunque elimine las bacterias de la vejiga, no hará lo mismo con el reservorio de sus hermanas mimadas presentes en el tubo digestivo. Peor aún, se corre el riesgo de que el tratamiento altere más a las bacterias beneficiosas de la microbiota intestinal que intentan, mal que bien, ayudar al sistema inmunitario a luchar contra las E. coli que ascienden hasta la vejiga.

Cambiar de estrategia

Resultado: del 20 al 30% de las mujeres sufrirán rápidamente nuevas infecciones urinarias.
Por no hablar del desarrollo de resistencia a los antibióticos, que complica el tratamiento de la nueva crisis. ¿Cómo salir de este círculo vicioso? Quizá cambiando de estrategia. En lugar de intentar eliminar a los indeseables, con el riesgo de producir víctimas colaterales (las bacterias beneficiosas que regulan la inmunidad) y, por lo tanto, daños a largo plazo, ¿por qué no cuidar de las bacterias que aseguran el equilibrio de la microbiota intestinal? Las mujeres que padecen infecciones urinarias tienen una microbiota intestinal a media asta, menos diversificada y menos rica en bacterias buenas.

De ahí la sugerencia de los autores de concentrarse en los tratamientos de la microbiota para restaurar la comunidad bacteriana de las mujeres propensas a las infecciones.

La enterocolitis necrosante (EN) es una complicación necroinflamatoria grave y repentina en los niños prematuros. Unos estudios anteriores sugieren la implicación de la microbiota intestinal en su aparición, mientras que otros apuntan a la posible implicación de ciertos virus. Ahora bien, el viroma intestinal de los niños prematuros se conocía mal hasta el momento.
De ahí los trabajos de un equipo estadounidense, que siguió la instauración del viroma de los prematuros a lo largo del tiempo para identificar los factores que pueden influir en el desarrollo de la EN.

Convergencia de los viromas 10 días antes de la enfermedad

En este estudio longitudinal metagenómico, se analizaron los viromas intestinales de 23 niños prematuros mediante secuenciación de nueva generación. Se hizo durante las 11 primeras semanas de vida, es decir, entre las 25 y las 36 semanas de edad posmenstrual (sidenote: Edad posmenstrual edad que corresponde al número de semanas de gestación al nacer más la edad posnatal. ) . Nueve de estos niños desarrollaron una EN a una edad posmenstrual media de unas 31 semanas; cuatro de ellos no sobrevivieron.

Los resultados muestran que el viroma intestinal de los niños prematuros presenta una fuerte variación inter e intraindividual en el tiempo. Esta constatación es idéntica tanto si los niños habían desarrollado una EN como si no. En cambio, se observa un resultado especialmente interesante: los viromas intestinales de los niños que desarrollaron una EN empezaron a converger en términos de diversidad beta (sidenote: diversidad β Una medida que indica la diversidad de especies entre las muestras, permite evaluar la variabilidad de la diversidad de la microbiota entre los sujetos. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010;4:17-27. https://www.nature.com/articles/ismej20099 ) 10 días antes de la aparición de la enfermedad. Una convergencia que se traduce en un enriquecimiento en virus específicos y en la pérdida de otros virus.
En lo referente a las bacterias, la diversidad beta bacteriana de estos niños se mantenía estable a lo largo de los 25 días anteriores a la EN. Sin embargo, en este periodo, la cantidad de Gammaproteobacteria, Bacilli, Enterococcaceae, Enterobacteriaceae y Veillonellaceae difería entre las muestras de los casos respecto a las de los controles. 

Identificar a los niños de riesgo

Por lo tanto, existen características virales asociadas a las interacciones virus-bacterias específicas que aparecen una decena de días antes de la aparición de la EN. Esto permite sugerir la implicación del viroma intestinal en los niños prematuros en la patogenia de esta complicación. Dado que la geografía es un factor que puede influir sobre el microbioma y el viroma, estos resultados obtenidos en un solo hospital de Estados Unidos deberán confirmarse en otras poblaciones. Sin embargo, permiten vislumbrar la posibilidad de identificar precozmente a los niños que presentan un mayor riesgo de desarrollar una EN.

El cáncer de próstata, el segundo cáncer más extendido en el hombre en el mundo, también es el quinto cáncer más mortífero, con más de 375 000 fallecimientos en 2020². Sin embargo, su evolución, a menudo lenta, es muy variable de un paciente a otro. Por lo tanto, el nivel de agresividad (o «grado») del tumor desempeña un papel importante en la decisión de tratamiento.

Por otra parte, este tratamiento puede posponerse y reducirse a un control si el cáncer parece avanzar poco. Para determinar este grado y seguir su evolución, los médicos deben recurrir a biopsias, que son exámenes invasivos. Por ello, los nuevos medios de detectar las formas agresivas del cáncer de próstata, idealmente mediante análisis de orina, son muy esperados.

La microbiota de la orina y de la próstata a examen

Ya se sabe que ciertas bacterias están implicadas en varios tipos de cáncer. Estudios recientes también demuestran que el cáncer de próstata se asocia a un perfil microbiano particular de la orina. Por último, una publicación reciente sugiere que la microbiota intestinal podría utilizarse como marcador de progresión de este cáncer.

Por ello, unos investigadores ingleses analizaron más de 600 muestras de orina, secreciones y tejido prostático de hombres, distribuidas según el riesgo de progresión de la enfermedad.
El objetivo era doble:

• estudiar la microbiota urinaria y prostática de los pacientes
• y ver si las bacterias que las componen tienen relación con la agresividad del tumor en los pacientes afectados.

Bacterias totalmente desconocidas: ¿nuevas armas contra el cáncer de próstata? 

Los investigadores no solamente pudieron demostrar una asociación entre la presencia de bacterias en la orina y un riesgo más elevado de cáncer de próstata, sino que también identificaron por primera vez cuatro bacterias hasta el momento desconocidas. Además, cinco géneros bacterianos específicos, tres de los cuales incluyen a estas recién llegadas, se asociaban a un riesgo multiplicado por 2,6 de progresión rápida de la enfermedad. Por lo tanto, podrían servir de potenciales marcadores pronósticos de la evolución del cáncer de próstata.

Los avances en prevención, diagnóstico y tratamiento no han cambiado el hecho de que la enfermedad de las arterias coronarias siga siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Esta enfermedad constituye un proceso fisiológico complejo que involucra distintos factores de riesgo que interactúan entre sí. Entre estos múltiples factores, diversos metabolitos circulantes derivados de la microbiota intestinal actualmente se reconocen como asociados con las enfermedades cardiovasculares. De ahí este estudio sobre la naturaleza multifactorial de la enfermedad coronaria, que analiza específicamente la microbiota intestinal y los metabolitos séricos de 199 pacientes israelíes con síndrome coronario agudo (SCA).

Cuando la ausencia de metabolitos indica la enfermedad

Los pacientes con SCA presentaron marcas microbianas intestinales (alrededor de veinte bacterias empobrecidas o enriquecidas) y metabolómicas (cientos de metabolitos alterados) distintas de los 970 controles. Ya se había observado cierta disbiosis intestinal: un empobrecimiento relativo de las bacterias productoras de butirato (sidenote: bacterias productoras de butirato  Clostridium, Anaerostipes hadrus, Streptococcus thermophilus y Blautia   ) y un enriquecimiento de Odoribacter splanchnicus y Escherichia coli. Pero los investigadores también notaron la menor presencia de una especie bacteriana hasta entonces desconocida de la familia Clostridiaceae: SGB 4712. Esta disminución se encontró en una cohorte geográficamente distinta (MetaCardis, norte de Europa), lo que confirma la solidez de su observación. Ahora bien, la presencia de SGB 4712 se muestra negativamente asociada con metabolitos cardiotóxicos y positivamente ligada a otros protectores. Por lo tanto, SGB 4712 podría desempeñar un papel protector en el desarrollo de la enfermedad coronaria, a través de un conjunto de metabolitos sanguíneos circulantes. Es decir, potenciales nuevos objetivos terapéuticos.

El papel protector de la microbiota en la enfermedad coronaria

Segundo resultado: las marcas metabólicas observadas en pacientes con SCA fueron específicas para cada paciente.

• En estos pacientes, la disminución de ciertas bacterias estaba relacionada sobre todo con la microbiota y la alimentación, que actuarían en una etapa temprana de la enfermedad coronaria a través de una deficiencia de metabolitos protectores (síndrome metabólico).
• Por el contrario, los factores de riesgo tradicionales (sidenote: Factores de riesgo tradicionales de las enfermedades cardiovasculares edad, sexo, datos antropométricos, presión arterial, tabaquismo y diabetes ) y la genética intervendrían en una etapa posterior en el SCA y los accidentes cardiovasculares.

Según los autores, la microbiota podría desempeñar un papel protector en la enfermedad coronaria, lo que permitiría que perfiles clínicos similares sigan una trayectoria patológica diferente. 

Un equipo de investigadores ha estudiado recientemente la relación entre la microbiota fecal y salival y el desarrollo del adenocarcinoma ductal pancreático (ADP), la forma más común de cáncer de páncreas.

Para ello, se reclutaron 2 cohortes de pacientes (136 españoles y 76 alemanes) y se recogieron sus muestras de saliva, heces y tejido pancreático (tumoral o sano) para realizar análisis de las especies bacterianas que las componen.

La microbiota fecal, ¿un nuevo aliado en la detección del cáncer de páncreas?

Mientras que los análisis de saliva no aportaron mucha información, el análisis de la microbiota fecal resultó ser especialmente instructivo y... esperanzador. De hecho, se identificaron 27 especies bacterianas específicas de la enfermedad, lo que condujo a la construcción de un modelo estadístico para la identificación de pacientes con cáncer de páncreas, independientemente de la gravedad de su enfermedad. La exactitud de la detección se mejoró aún más al combinar este modelo con el uso de un marcador existente utilizado en el cáncer de páncreas (antígeno de carbohidratos CA 19-9), pero con baja sensibilidad y especificidad).

A continuación, los investigadores confirmaron su modelo de detección en la segunda cohorte de 76 pacientes alemanes, así como en 5.792 pacientes de 18 países diferentes que padecían diversas patologías (AP, obesidad, diabetes, cáncer colorrectal, etc.): en ambos casos, las firmas de la microbiota intestinal específicas de la AP se detectaron con precisión. 

El periodo posmenopáusico puede acompañarse de síntomas genitourinarios como sequedad vaginal, dolor, picor, etc. Para aliviarlos, a menudo se prescribe estradiol vaginal o una crema hidratante, aunque no se comprende muy bien el impacto de estos tratamientos en el microentorno vaginal. 

Un estudio comparativo

En 2016-2017, 302 mujeres posmenopáusicas (edad media de 64 años) que padecían molestias vulvovaginales moderadas a graves participaron en el ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y de doble enmascaramiento MsFLASH Vaginal Health Trial.

¿Había que ver en estos cambios un efecto beneficioso sobre el entorno vaginal que iba más allá de la mejora de los síntomas? Es lo que los investigadores intentaron determinar mediante un análisis a posteriori de un subgrupo de 144 pacientes posmenopáusicas.

Hacia una microbiota vaginal más sana?

Después de 12 semanas, la microbiota vaginal del 80% de las mujeres del grupo del estradiol estaba dominada por comunidades de Lactobacillus y Bifidobacterium, frente a solo el 36% en el grupo de la crema hidratante y el 26% en el grupo placebo.
Otro cambio observado en las mujeres del grupo del estradiol era una evolución de la composición de los metabolitos del fluido vaginal (cambios significativos en más de la mitad de los 171 metabolitos analizados), entre ellos un aumento del lactato, que sin duda contribuyó al mayor descenso del pH en este grupo.
El efecto del estradiol fue más intenso en las mujeres que presentaban inicialmente una microbiota vaginal muy diversificada (considerada menos sana), un pH elevado y un IMV bajo. Así pues, el estradiol podría estimular la actividad metabólica de las bacterias beneficiosas productoras de ácido láctico, como los lactobacilos y las bifidobacterias.

Varias enseñanzas

• La utilización de óvulos vaginales de estradiol parece producir modificaciones profundas en la microbiota y el metaboloma vaginales.
• Los beneficios de la crema hidratante de pH bajo y del doble placebo (efecto lubricante) se limitan a los síntomas y no producen un impacto significativo en la microbiota vaginal o el metaboloma, a pesar de la disminución del pH vaginal. 
• Por último, el estudio muestra que la misma disminución del pH consecutiva a dos tipos de tratamientos diferentes no refleja necesariamente el mismo efecto biológico subyacente y que reducir el pH vaginal no basta para modificar la microbiota vaginal en las mujeres posmenopáusicas. Esto lleva, según los autores, a relativizar el interés de los geles de pH equilibrado.

Es lo que sugieren los trabajos de un equipo germano-español publicados en 2022 en la revista Gut. Partiendo de la observación de que las alteraciones de la microbiota oral, fecal y pancreática se asociaban a un aumento del riesgo de adenocarcinoma ductal pancreático (AP), los investigadores querían explorar el potencial de la microbiota salival y fecal como herramienta diagnóstica de la enfermedad. En efecto, por ahora, solo existe un marcador del AP validado por la FDA (sidenote: Food and Drug Administration Servicio de farmacovigilancia del gobierno de Estados Unidos. ) (aunque de baja sensibilidad y especificidad): el antígeno carbohidrato 19-9 (CA 19-9).

Identificación de biomarcadores diagnósticos en dos cohortes

Con objeto de evaluar el potencial de la microbiota salival y fecal como marcadores diagnósticos del AP, los investigadores efectuaron un análisis metagenómico (secuenciación del ARNr de 16S y shotgun), en muestras fecales y salivales procedentes de dos cohortes. 

• La primera (cohorte de predicción) agrupaba 136 pacientes españoles distribuidos en tres grupos (57 pacientes con AP que no habían iniciado el tratamiento, 29 pacientes con pancreatitis crónica y 50 controles).
• La segunda cohorte (validación) estaba compuesta por 76 pacientes alemanes (32 pacientes con AP y 32 controles).

Por último, se validó la especificidad del modelo en 5792 perfiles metagenómicos intestinales procedentes de 25 bases de datos públicas.

La microbiota fecal: mayor eficacia diagnóstica

La microbiota fecal se muestra más eficaz que la microbiota salival para identificar con precisión (AUROC = 0,84) a los pacientes con AP, basándose en un conjunto de 27 especies, independientemente de la fase de la enfermedad (cohorte española de predicción). La precisión aumenta (AUROC = 0,94) cuando se combinan los análisis metagenómicos fecales con el marcador sérico CA 19-9. Estos dos modelos se validaron en la cohorte independiente alemana (0,83 AUROC), así como en perfiles metagenómicos intestinales procedentes de 5792 pacientes de 18 países que padecían enfermedades variadas (AP, obesidad, diabetes, cáncer colorrectal…): en ambos casos, las características metagenómicas fecales específicas del AP se detectaron con precisión. Por último, algunas especies del modelo también se observaron en el tumor pancreático y los tejidos no tumorales.

Recomendado por nuestra comunidad

La dieta mediterránea (sidenote: Dieta mediterránea Dieta rica en frutas, verduras, cereales, oleaginosas (nueces) y pescado, y pobre en carne roja, grasas saturadas y productos lácteos. Lăcătușu CM, Grigorescu ED, Floria M, et al. The Mediterranean Diet: From an Environment-Driven Food Culture to an Emerging Medical Prescription. Int J Environ Res Public Health. 2019 Mar 15;16(6):942. ) , recomendada por las sociedades científicas^2,3 y adoptada por los consumidores, demostró su eficacia para reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares. ¿Si fuera todavía más «vegetariana», sería aún mejor para nuestras arterias? Esto es lo que sugieren estudios recientes que demostraron que reduciendo la parte de proteínas y grasas animales y aumentando la de sus equivalentes vegetales (nueces, semillas, legumbres, aceite de oliva…) se consigue un descenso en picado de la incidencia de infartos de miocardio, ictus y muertes de origen cardiovascular: del 30 al 40% menos que con una alimentación «estándar». 

Lentejas Mankai y té verde: las ventajas para el corazón de la dieta Green-Med

Un equipo de investigadores israelíes acaba de confirmar estos resultados preparando una dieta mediterránea más «verde»: la Green-Med (sidenote: Green-Med «Green Mediterranean», dieta mediterránea verde ) . Las 300 personas incluidas en su estudio presentaban obesidad abdominal y/o exceso de grasas en la sangre, por lo tanto, estaban expuestos a un riesgo cardiovascular elevado. Siguieron, o bien la Green-Med, o bien una dieta mediterránea clásica, o bien una alimentación «sana» estándar. Todas practicaron una actividad física moderada. Los científicos también querían explorar las relaciones entre estas dietas y la microbiota intestinal, así como su impacto sobre la pérdida de peso y diferentes determinantes del riesgo cardiometabólico: contorno de cintura, tensión arterial, control de la concentración de azúcar en sangre (sidenote: Resistencia a la insulina La resistencia a la insulina, una respuesta alterada de las células a la acción de la insulina (una hormona que ayuda al cuerpo a utilizar el azúcar para obtener energía), provoca una mala regulación de los niveles de azúcar en sangre. Bibliografia:
Inserm. La résistance à l’insuline, une histoire de communication. 2018. 
Centers for disease control and prevention. Diabetes - Resources and Publications -Glossary  ) , etc.

Las dos dietas mediterráneas tenían el mismo número de calorías y se complementaban con nueces (28 g al día). Pero la dieta Green-Med incluía:

• té verde (3 a 4 tazas al día)
• y lentejas de agua Mankai (sidenote: Lentejas de agua Mankai Las lentejas de agua, Wolffia globosa “Mankai” son plantas acuáticas, reconocidas por sus cualidades nutritivas, ricas en proteínas (45% de su peso seco), aminoácidos esenciales, ácidos grasos omega-3, fibras alimentarias, polifenoles y numerosos micronutrientes…
  Sela I, Yaskolka Meir A, Brandis A, et al. Wolffia globosa-Mankai Plant-Based Protein Contains Bioactive Vitamin B12 and Is Well Absorbed in Humans. Nutrients. 2020;12(10):3067. ) (100 g al día), una planta asiática rica en proteínas vegetales que permite disminuir la cantidad de carne de los menús.

Por otra parte, estos dos alimentos contienen polifenoles reconocidos por intervenir en el metabolismo de las grasas⁴ y favorecer la pérdida de peso.

Una microbiota modificada y «aligerada» en microorganismos y aminoácidos relacionados con el peso 

Al cabo de 6 meses, todos los participantes de los tres grupos presentaban modificaciones de la microbiota intestinal. Pero la Green-Med produjo cambios todavía más importantes, en especial en las especies raras de microorganismos, propias de cada persona y dependientes de la alimentación. En especial, dio lugar a un aumento de la bacteria Prevotella, típica de la dieta «vegetariana», y a una reducción de Bifidobacteria, conocida por facilitar la pérdida de peso y mejorar el metabolismo del azúcar. También disminuyeron la producción y la absorción por estos microorganismos de ciertos aminoácidos implicados en la obesidad y la resistencia a la insulina.

Green-Med, campeona de la salud cardiovascular

Resultados: la Green-Med fue la más eficaz en cuanto a la pérdida de peso (-6,5% frente a -5,4% para la dieta mediterránea y -1,6% para la alimentación sana estándar). Además, produjo mejorías en los marcadores del riesgo cardiometabólico. Según los análisis de los investigadores, estos beneficios se deben, al menos en parte, al impacto de la Green-Med en la microbiota intestinal.

¿A qué descubrimiento contribuyó la beca nacional en su campo de investigación sobre la microbiota?

Hoy en día, se reconoce generalmente que la microbiota intestinal humana ejerce una influencia primordial en la salud. En cambio, muy pocos estudios se han interesado por la microbiota del intestino delgado proximal o del duodeno. Gracias a la beca nacional, investigamos la microbiota luminal y de la mucosa del duodeno en voluntarios sanos y en pacientes con dispepsia funcional. Además de un vínculo entre la presencia de determinadas bacterias y los síntomas, descubrimos una correlación entre los cambios bacterianos provocados por los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y posibles efectos indeseables de estos medicamentos en voluntarios sanos. 

¿Qué consecuencias tiene este descubrimiento para el paciente? 

El descubrimiento de biomarcadores microbianos y dianas terapéuticas potenciales podría, en última instancia, ayudar a diagnosticar la dispepsia funcional y a desarrollar tratamientos innovadores. Además, los cambios microbianos provocados por los IBP proporcionan argumentos adicionales para no iniciar o continuar el tratamiento con IBP sin una indicación clara, y para reducir su prescripción injustificada.

¿A qué descubrimiento contribuyó la beca nacional en su campo de investigación sobre la microbiota?

La beca nos permitió investigar la relación entre la composición de la microbiota intestinal humana y ciertos marcadores farmacocinéticos del ácido micofenólico (MPA), un inmunosupresor de uso común en el trasplante de órganos sólidos , en una cohorte de 100 pacientes estables después de un trasplante renal. Un primer cribado a nivel de género reveló que 7 taxones presentaban una correlación significativa con la exposición al medicamento, caracterizada por el área bajo la curva (AUC) de la concentración de MPA. De estos 7 géneros, 4 mostraron diferencias sistemáticas entre el grupo de exposición baja y los grupos de exposición intermedia y alta. Estas diferencias permanecieron significativas tras efectuar la corrección por la tasa de falsos positivos. Dicha correlación entre la exposición al MPA y la composición de la microbiota revela una interacción potencial e Indica que, o bien el MPA influye en la composición de la microbiota o bien, a la inversa, que la microbiota intestinal afecta al reciclado enterohepático o, muy probablemente, una combinación de los dos. 

¿Qué consecuencias tiene este descubrimiento para el paciente? 

La necesidad de controlar la inmunosupresión es crítica en pacientes trasplantados para evitar una exposición inadecuada que podría conducir a una respuesta incorrecta al medicamento, por ejemplo, el rechazo del órgano o reacciones adversas. Al tratarse de un tratamiento crónico, resulta capital identificar y entender los factores que afectan a la farmacocinética del inmunosupresor para poder controlar pérdidas imprevistas del control terapéutico. Nuestro estudio representa una primera etapa hacia la demostración de que la microbiota puede contribuir a las anomalías inexplicadas que se observan en la práctica clínica y que puede ayudar al médico a anticipar posibles desviaciones farmacocinéticas, facilitando así el tratamiento. 

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