Poco se sabe sobre la microbiota de la uretra peneana y la obtención de muestras – un proceso doloroso – se reserva a menudo a los hombres que padecen infecciones de transmisión sexual (ITS). Sin embargo, cada vez más pruebas inducen a pensar que microorganismos colonizan esta mucosa, incluso en los individuos sanos. Un estudio estadounidense en el que participaron 110 hombres sin síntomas uretrales, infecciones o inflamaciones, revela por fin la identidad de estos microorganismos.

Un «núcleo» microbiano…

La mayoría de los individuos participantes eran heterosexuales. Se practicó un frotis a cada hombre en los primeros 2 cm de la uretra para analizar la microbiota (técnica shotgun). En total, se detectaron 117 especies diferentes de bacterias. La mayoría de las muestras contenían bacterias ácido-lácticas (por ejemplo, Streptococcus mitis) y corinebacterias, que podrían representar el «núcleo duro» de la microbiota y garantizar la salud de la uretra. Pero hay más. Los científicos identificaron también en algunos hombres bacterias asociadas a la vaginosis bacteriana en la mujer, sobre todo Gardnerella vaginalis. Así pues, el aparato genital masculino podría ser colonizado por bacterias potencialmente patógenas para la mujer, aunque en conjunto su microbiota difiere considerablemente de la de la vagina.

Y dos uretrotipos

Cabe distinguir dos tipos de microbiota uretral (o uretrotipos, UT): una microbiota de tipo 1 (UT1), de escasa riqueza y diversidad, principalmente dominada por S. mitis, y una microbiota UT2, más rica y diversificada, dominada por G. vaginalis y compuesta por 9 bacterias asociadas a enfermedades vaginales (vaginosis bacteriana, vaginitis…) y capaces de formar biopelículas con G. vaginalis. Dado el grado de afinidad de las bacterias por el oxígeno, los investigadores consideran que estas dos microbiotas ocupan nichos diferentes: la UT1 se sitúa cerca del meato urinario mientras que la UT2 ocupa un sitio un poco más profundo. 

Por otra parte, la UT2 se asocia a relaciones sexuales vaginales, y ciertas bacterias asociadas a la vaginosis bacteriana todavía se pueden detectar en los 60 días siguientes a la relación sexual y en menor medida después de un año e incluso durante toda la vida. El sexo vaginal en los 2 meses anteriores explica por sí solo el 4,26% de la varianza de la composición de la microbiota uretral masculina. Y las prácticas sexuales en su conjunto (oral, vaginal, anal), del orden del 10% de esta varianza.

Por último, no se observó ninguna correlación entre el uretrotipo y otras variables como el sexo anal u oral, la edad, el origen étnico o los antecedentes de ITS.

¿La vaginosis bacteriana es una ITS?

Por lo tanto, la microbiota urogenital masculina está relacionada con el comportamiento sexual y la uretra podría, en algunos hombres, albergar un amplio abanico de agentes potencialmente patógenos para la microbiota vaginal femenina, hasta el punto de representar un reservorio de microorganismos sexualmente transmisibles y de poder contaminar a las mujeres durante las relaciones no protegidas. Por consiguiente, ¿la vaginosis bacteriana es una ITS? En la actualidad no se considera como tal, pero esta hipótesis (que no es nueva) se examinará en profundidad en próximos estudios que, esta vez, se realizarán en parejas.

Recomendado por nuestra comunidad

Con la uretra de los hombres —el canal que atraviesa el pene y transporta la orina y el esperma—, ocurre como con otras muchas partes del cuerpo: vive ahí todo un mundo microscópico. Una microbiota que, en general, solo da que hablar cuando la invaden bacterias patógenas que producen una dolorosa inflamación, como las «purgaciones» (gonorrea) en caso de infección por gonococo. Sin embargo, la microbiota de la uretra masculina, mal comprendida y poco estudiada (resulta lógico que sea difícil encontrar voluntarios para un frotis), acaba de revelar algunos de sus secretos gracias al valor de 110 hombres estadounidenses sanos que aceptaron prestarse al «juego» de una toma de muestra.

Patógenos de mujeres en algunos hombres

Las muestras indican que la mayoría de estos hombres albergan una comunidad de microorganismos (sidenote: Microorganismos Organismos vivos que son demasiado pequeños para observarlos a simple vista. Incluyen bacterias, virus, hongos, arqueas, protozoos, etc. y se llaman comúnmente «microbios». What is microbiology? Microbiology Society. ) relativamente simple, que cuenta entre sus filas a bacterias a las que les gusta el oxígeno y que, por lo tanto, viven probablemente en el extremo del pene, cerca del aire libre. Su presencia relativamente constante hace pensar que constituyen una especie de «núcleo duro» comunitario que garantiza la salud de la uretra.

Sin embargo, algunos hombres presentan un conjunto de microorganismos más complejo, que comprende bacterias conocidas por alterar el ecosistema bacteriano vaginal de las mujeres y producir todo tipo de trastornos (vaginosis, etc.). Estas bacterias podrían vivir en un sitio un poco más profundo de la uretra, lejos de las fuentes de oxígeno. Pero, sobre todo, solo los hombres que declaran tener relaciones sexuales vaginales son portadores de estas bacterias patógenas. De ahí a imaginar que las obtuvieron durante una «excursión» vaginal no hay más que un paso…

¿La uretra de los hombres es un reservorio de bacterias nocivas para las mujeres?

Ante los resultados de los investigadores que estudiaron las prácticas sexuales declaradas de los 110 participantes, el comportamiento sexual (es decir, las relaciones sexuales vaginales, orales, anales y sus combinaciones) durante los 2 últimos meses explica alrededor del 10% de la variación total de la composición de la microbiota de la uretra peneana. El 4,26% se explica solo por las relaciones sexuales vaginales. Así pues, al parecer, ciertas bacterias podrían colonizar de forma duradera a hombres sanos, que podrían transmitirlas a sus parejas femeninas siguientes, con un riesgo de vaginosis bacteriana para ellas. El equipo de investigadores continúa centrándose en este problema  de salud pública y tiene la intención de estudiar parejas para saber más sobre potenciales transmisiones.

¿Cómo explica que, mientras que los cuatro edulcorantes investigados repercuten en la composición y las funciones de la microbiota intestinal, solo dos de ellos tengan un efecto sobre la glucemia (la sacarina y la sucralosa) ?

El consumo de edulcorantes se puede proponer a personas con enfermedades metabólicas, ya que les ayuda a reducir la ingesta de calorías, perder peso y mejorar el riesgo metabólico [4]. Sin embargo, con el tiempo ha surgido la preocupación de que los edulcorantes no sean neutros [5, 6]. Algunos autores de esta publicación ya habían demostrado, en 2014, que ratones a los que se administraba aspartamo, sacarina y sucralosa (en dosis altas) desarrollaban intolerancia a la glucosa debido a las alteraciones de la microbiota intestinal [7]. En este nuevo trabajo han ido un paso más allá, con un estudio clínico muy bien desarrollado, esta vez en humanos. En 120 participantes sanos, los investigadores evaluaron los efectos de la sucralosa, de la sacarina, de la estevia y del aspartamo —administrados durante 14 días—, sobre la tolerancia a la glucosa (cinco grupos de estudio, 20 participantes por grupo y un grupo testigo). Se utilizaron dosis inferiores a la dosis diaria recomendada. La ingesta de sacarosa y de sucralosa provocó un empeoramiento de la tolerancia a la glucosa, al contrario que el aspartamo y la estevia, con un efecto neutro. Estos edulcorantes produjeron efectos diferentes en la composición de la microbiota oral y fecal y en funciones clave (como el metabolismo de las purinas o de las pirimidinas, la glucólisis o el metabolismo de los aminoácidos). Se observó un mayor efecto con la sucralosa. Los estudios de transferencia de microbiota (de humanos a ratones) han demostrado la causalidad de los efectos. Los animales, colonizados con muestras de participantes suplementados con edulcorantes, presentaron un distinto grado de alteración de la tolerancia a la glucosa. Parece que la composición química de los edulcorantes influye en la microbiota, pero debe estudiarse en detalle el mecanismo exacto por el cual pueden ejercer estos efectos variables en el anfitrión a través de cambios en la microbiota fecal. En concreto, la sucralosa, la sacarina y la estevia se metabolizan parcialmente en el tubo digestivo superior y solo una ínfima proporción llega al colon.

¿Esto quiere decir que les recomendaría a sus pacientes que no consumieran edulcorantes no nutritivos, porque puede que no sean fisiológicamente inertes?

En mi práctica clínica no proponemos de manera sistemática el consumo de edulcorantes, sobre todo porque no hay pruebas que demuestren su eficacia para la pérdida de peso. Sin embargo, para los pacientes que no consiguen deshabituarse al sabor dulce, puede ser preferible recurrir a edulcorantes naturales, como el glucósido de esteviol, que puede utilizarse de forma transitoria y razonada. Sin embargo, los resultados expuestos previamente subrayan la necesidad de una evaluación sólida de las repercusiones a corto y largo plazo sobre la salud humana de los edulcorantes disponibles, antes de llegar a una conclusión sobre si se debe aconsejar o no seguir utilizándolos como una ayuda para reducir riesgos metabólicos.

URETRITIS IDIOPATICA EN EL HOMBRE: ¿NUEVAS ETIOLOGIAS INFECCIOSAS?

^{Plummer EL, Ratten LK, Vodstrcil LA, et al. The urethral microbiota of men with and without idiopathic urethritis. mBio 2022; 13: e0221322.}

Unos investigadores australianos intentaron determinar qué agentes infecciosos, además de los conocidos, pueden contribuir a la uretritis no gonocócica en los hombres, teniendo en cuenta sus prácticas sexuales y el sexo biológico de su pareja. Para ello, realizaron un estudio de casos con 199 hombres, 96 de los cuales presentaban síntomas de uretritis idiopática y 103 no, que sirvieron de control. La edad mediana de los participantes era de 31 años, 73 de ellos habían tenido una relación sexual con un hombre en el mes previo a la inclusión en el estudio (clasificados como HSH) y el resto se clasificó como HSM. Los investigadores disponían de muestras de microbiota urinaria y uretral de todos para el análisis de secuenciación. Los resultados revelaron que Haemophilus influenzae, que coloniza de forma natural la microbiota nasofaríngea, era más abundante en los participantes HSH con uretritis idiopática. Además, H. influenzae se asoció claramente con características clínicas como escozor uretral, disuria y secreción purulenta. Los investigadores creen que practicar sexo oral sin preservativo puede ser la principal vía de contaminación por esta bacteria. Observaron más abundancia del género Corynebacterium en los afectados HSM, lo que les pareció sorprendente, ya que este género se considera comensal de la microbiota genital masculina. Los investigadores llegaron a la conclusión de que algunas especies concretas de Corynebacterium pueden llegar a ser patógenas si están en abundancia. También hubo más Ureaplasma, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus pyogenes, Escherichia y Streptococcus pneumoniae en la microbiota urinaria y uretral de los voluntarios sintomáticos, y todos ellos podrían favorecer a la uretritis. Así, se han descubierto posibles causas infecciosas de la uretritis no gonocócica, anteriormente descrita como idiopática. Si en el futuro otros estudios confirman estos resultados, podría ayudar a que los médicos ofrezcan a sus pacientes tratamientos más específicos.

EMBARAZO Y COVID-19: ¿LA DISBIOSIS VAGINAL ES UNA FUENTE DE COMPLICACIONES?

^{Deng H, He L, Wang C, et al. Altered gut microbiota and its metabolites correlate with plasma cytokines in schizophrenia inpatients with aggression. BMC Psychiatry 2022; 22: 629.}

Covid- 19 en mujeres embarazadas requirieran la intervención de la microbiota vaginal? Para comprobar esta hipótesis, los investigadores realizaron un estudio prospectivo de casos y controles en el que participaron 28 mujeres embarazadas no contagiadas y 19 mujeres embarazadas contagiadas de COVID-19. Se obtuvo una muestra de la microbiota vaginal con un hisopo durante la fase activa de la enfermedad un mes después de la recuperación y se evaluó mediante secuenciación del gen 16S rRNA. En el grupo con COVID-19 se observó una diversidad significativamente mayor que en el grupo control. Además, los Bacteroidetes se habían impuesto a los Firmicutes y, en cuanto al género bacteriano, Lactobacillus sp. tenían una abundancia significativamente menor que en el grupo control. Pues bien, estudios anteriores habían demostrado que existía un mayor riesgo de aborto espontáneo o parto prematuro en mujeres embarazadas cuya microbiota vaginal tenía menos Lactobacilli. Estos datos corroboran este hallazgo, ya que 3 mujeres del grupo con COVID-19 dieron a luz prematuramente (frente a 0 en el grupo de control). A pesar del reducido tamaño de la muestra, los investigadores observaron otras diferencias en la composición de la microbiota vaginal en el grupo con COVID-19. En concreto, las mujeres que padecían formas de moderadas a graves de COVID-19 presentaban niveles mucho más elevados de Ureaplasma spp.: 2,05 % frente al 0,1 % en el caso de formas asintomáticas a leves. El género Ureaplasma está implicado en diferentes infecciones ginecológicas (salpingitis, uretritis y cervicitis), su sobrerrepresentación en caso de COVID-19 grave también respalda la asociación de la disbiosis vaginal tanto con la infección por SARS-Cov-2 como con los riesgos de complicaciones del embarazo. Por ende, en los 3 nacimientos prematuros que se produjeron en este estudio, 2 pertenecían al subgrupo de COVID-19 moderada a grave (n=6). Por lo tanto, aunque el estudio no permite concluir que exista una relación causal, estos resultados sugieren que el COVID-19 puede desencadenar una alteración desfavorable del microentorno vaginal en mujeres embarazadas. Es posible que esto sea aún más pronunciado cuando la infección sea grave, y podría provocar un mayor riesgo de complicaciones, como un parto prematuro.

LAS MODIFICACIONES DEL MICROBIOMA HUMANO PROVOCADAS POR LA ALIMENTACION REMODELAN LA HOMEOSTASIS COLONICA EN EL SINDROME DEL INTESTINO IRRITABLE

^{Bootz-Maoz H, Pearl A, Melzer E, et al. Diet-induced modifications to human microbiome reshape colonic homeostasis in irritable bowel syndrome. Cell Rep 2022; 41: 111657.}

El síndrome del intestino irritable (SII) es una enfermedad gastrointestinal funcional que puede clasificarse en diferentes subtipos: SII con diarrea predominante o estreñimiento predominante (SII-D y SII-C, respectivamente), SII con hábitos intestinales mixtos y SII no clasificado. Muchos pacientes con SII se benefician de una dieta baja en oligo-, diy monosacáridos fermentables, así como en polioles (dieta FODMAP). Sin embargo, solo aproximadamente el 60-70 % de los pacientes tienen una respuesta clínica a la dieta. Este estudio analizó los efectos de una dieta baja en FODMAP durante 6 semanas en la microbiota intestinal de pacientes con SII-D sin tratamiento previo. La dieta produjo un aumento de la abundancia de especies como Acutalibacter timonensis y Oscillibacter sp900066435, así como una disminución de Bifidobacterium adolescentis, Eubacterium ventriosum y Clostridium disporicum. El 70 % de los pacientes presentó mejoras en las manifestaciones de la enfermedad. A continuación, los autores estudiaron cómo afectaban las muestras fecales a la expresión génica, mediante cultivos de órganos intestinales ex vivo. La microbiota posterior a la dieta provocó la expresión de genes implicados en las funciones neuronales y musculares entéricas y suprimió la expresión de numerosos genes que codifican proteínas proinflamatorias. El análisis de ontología génica reveló que la microbiota posterior a la dieta aumentó las vías relacionadas con la organización de la matriz extracelular, la adhesión celular y el ensamblaje de uniones. Puesto que gran cantidad de vías y genes están asociados a la abundancia de B. adolescentis, los autores cultivaron células epiteliales colónicas con B. adolescentis y administraron la bacteria a ratones para encontrar un vínculo mecanicista entre la bacteria y la salud intestinal. Tanto en las muestras in vitro como in vivo, B. adolescentis modificó la integridad de las uniones estrechas epiteliales y las funciones de la barrera intestinal. Finalmente, mediante cultivos in vitro se descubrió que evitar la fructosa en dietas bajas en FODMAP explicaba la reducción de los niveles de B. adolescentis en la microbiota de los pacientes después de la dieta. Este estudio presenta un vínculo mecanicista entre la alimentación, el microbioma y las funciones intestinales que ayudará, en el futuro, a desarrollar tratamientos personalizados en función del microbioma para enfermedades humanas.

ALTERACION DE LA FUERZA DE CONECTIVIDAD FUNCIONAL EN EL INSOMNIO CRONICO ASOCIADA CON LA COMPOSICION DE LA MICROBIOTA INTESTINAL Y LA EFICIENCIA DEL SUEÑO

^{Chen Z, Feng Y, Li S, et al. Altered functional connectivity strength in chronic insomnia associated with gut microbiota composition and sleep efficiency. Front Psychiatry 2022; 13: 1050403.}

Poco se sabe sobre la relación entre la microbiota intestinal y la actividad cerebral en estado de reposo en pacientes con insomnio crónico (IC). El IC se manifiesta, por ejemplo, con dificultades para conciliar o mantener el sueño, lograr un sueño reparador y un estado de hiperactivación. Además, la IC puede dificultar el funcionamiento social, cognitivo y conductual de los pacientes. Este estudio investigó las asociaciones entre las funciones cerebrales, la composición de la microbiota intestinal y el rendimiento neuropsicológico en pacientes con IC. La composición de la microbiota intestinal se asocia en gran medida con el rendimiento neuropsicológico en pacientes con IC. En concreto, la abundancia de Intestinibacter, Lachnospiraceae UCG-003 y Faecalicoccus se relacionó con la fuerza de la conectividad funcional (FCS) en la circunvolución parietal superior izquierda. Esta parte del cerebro interviene en aspectos de la atención y la percepción visoespacial, como la representación y la manipulación de objetos. Como cabía esperar, la FCS fue inferior en pacientes con IC que en personas sanas. En cuanto al género, se asociaron con las puntuaciones de la evaluación del estado de ánimo y del sueño Alloprevotella, miembros de la familia Lachnospiraceae y Faecalicoccus. Dado que Alloprevotella y miembros de Lachnospiraceae producen ácidos grasos de cadena corta (AGCC), los autores plantearon la hipótesis de que estos géneros podrían afectar a las funciones cerebrales mediante la modulación del metabolismo de los AGCC en pacientes con IC. Sin embargo, el estudio no encontró ninguna relación mecanicista. Aunque los resultados del estudio fueron interesantes, se necesitan estudios longitudinales para determinar si las intervenciones pueden afectar a la microbiota intestinal de pacientes con IC y si se podría actuar sobre la microbiota intestinal, por ejemplo, con intervenciones probióticas para mejorar las funciones cerebrales en pacientes con insomnio.

EL MODO DE ADMINISTRACION MODULA LA MICROBIOTA INTESTINAL E INFLUYE EN LA RESPUESTA A LA VACUNACION

^{de Koff EM, van Baarle D, van Houten MA, et al. Mode of delivery modulates the intestinal microbiota and impacts the response to vaccination. Nat Commun 2022; 13: 6638.}

Existen diversos factores que influyen en la respuesta de los lactantes a las vacunas, como la genética, el peso al nacer, los anticuerpos maternos y el tipo de alimentación. Se sabe menos sobre la función que desempeña la microbiota intestinal en las respuestas inmunitarias a la vacunación, aunque los microbios influyen de manera notable en el desarrollo del sistema inmunitario en las primeras etapas de la vida. Este estudio determinó si las diferencias derivadas del tipo de parto en los patrones de colonización microbiana intestinal en los primeros años de vida se asociaban con las respuestas específicas del antígeno IgG a la PCV neumocócica 10-valente (PCV-10) y a la vacuna conjugada meningocócica MenC. Entre las distintas variables estudiadas, el tipo de parto y el tipo de alimentación fueron los únicos factores de los primeros años de vida asociados de forma significativa con las respuestas IgG frente a uno o más serotipos. La diversidad de la microbiota intestinal no se asoció con las respuestas IgG a la PSV o MenC. Los lactantes cuya microbiota intestinal se caracterizaba por una baja abundancia de Bifidobacterium y Eschericchia coli presentaron las concentraciones más bajas de IgG frente a ambas vacunas. Por el contrario, las concentraciones de IgG anti-MenC en lactantes con gran abundancia de E. coli fueron ~2 veces superiores, lo que también se asoció con un parto vaginal. Sin embargo, al año, la microbiota intestinal ya no se asoció con las respuestas a la vacuna, lo que confirma que la microbiota temprana está más relacionada con las respuestas a la vacuna que la microbiota más cercana al momento de la vacunación. En cuanto a la microbiota intestinal en las primeras etapas de vida, una mayor abundancia de E. coli y Bifidobacterium se asoció a respuestas antineumocócicas elevadas, mientras que Clostridium, Prevotella y Streptococcus pyogenes se asociaron a respuestas bajas. En lactantes que tuvieron una gran respuesta anti-MenC, se observó una mayor abundancia de muchas UTO poco abundantes pertenecientes a la familia Lachnospiraceae. El estudio demuestra que entender los factores microbianos que facilitan la maduración inmunitaria y la inmunogenicidad de las vacunas es fundamental para mejorar los resultados de las vacunas en niños.

La investigación sobre la microbiota intestinal se encuentra en una etapa de desarrollo de aplicaciones clínicas complejas, como el trasplante de microbiota fecal (TMF), probióticos de nueva generación procedentes de microbiota humana, medicamentos desarrollados a partir de productos microbianos (posbióticos) o la elaboración de regímenes alimenticios basados en el conocimiento de las interacciones anfitrión/microbiota. Los retos y desafíos que plantea en la actualidad la llegada a la práctica clínica de estas nuevas formas de medicamentos giran en torno a un gran número de cuestiones reglamentarias, éticas y científicas que se trataron a lo largo del congreso. Así, en la apertura del simposio, el profesor Eugène B. Chang (Chicago, EE. UU.) presentó los retos y los nuevos conceptos que plantea el desarrollo de esta nueva medicina entre los cuales: la necesidad de definir un marco reglamentario específico, de crear normas industriales capaces de supervisar el desarrollo de nuevos probióticos y la necesidad de entender los tratamientos dirigidos a la microbiota desde una perspectiva ecológica y dinámica, como por ejemplo productos que evolucionan acomodándose a un nicho ecológico, al que a su vez contribuyen a modificar.

Nuevos prebióticos y probióticos para favorecer la respuesta inmunitaria antitumoral

La importancia de la microbiota intestinal en la modulación de la respuesta inmunitaria antitumoral se conoce desde hace casi 10 años, pero los mecanismos subyacentes a estos efectos aún son poco conocidos. Durante la primera sesión del congreso, el Dr. Michael Scharl (Zúrich, Suiza) y el Prof. Harry Sokol (París, Francia) presentaron sus últimos resultados, que permiten identificar los candidatos microbiológicos y metabólicos susceptibles de combinarse con tratamientos convencionales para estimular la inmunidad antitumoral. En este sentido, el estudio de diferencias en la aparición de tumores en modelos con ratones procedentes de criaderos diferentes permitió al equipo del Dr. Scharl identificar 4 cepas bacterianas que, al administrarse solas en ratones, reducen la aparición tumoral (Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, Anaerostipes caccae) [1].

Curiosamente, la administración del sobrenadante de estas cepas bastaba para conseguir un efecto de estimulación de la respuesta inmunitaria antitumoral.

Entre los mecanismos posiblemente responsables de este efecto, se ha identificado al metabolismo del ácido 3-OH dodecanoico, lo que abre la vía al desarrollo de posbióticos específicos.

En línea con estos resultados y con el conjunto de bacterias identificadas, el Prof. Sokol presentó un trabajo inédito que confirma los efectos favorables de Faecalibacterium prausnitzii en la respuesta a la inmunoterapia.

In vitro, esta cepa también se asoció con una mayor activación de los linfocitos T efectores citotóxicos. Actualmente se están estudiando los mecanismos implicados.

Además de las sesiones plenarias científicas, se organizaron varios talleres que dieron lugar a enriquecedoras conversaciones con los expertos. Así, la sesión “Microorganismos modificados como nuevos agentes terapéuticos” exploró los avances y las perspectivas actuales en el desarrollo de nuevos agentes microbiológicos terapéuticos modificados genéticamente. Durante esta sesión, el Dr. Nicholas Arpaia (Nueva York, EE. UU.) presentó el desarrollo de una cepa de Escherichia coli modificada con un ciclo de lisis coordinado entre las distintas bacterias a través de un mecanismo de quorum sensing que permitía la liberación de un nanoanticuerpo (fragmento de anticuerpo anti-CD47) que inhibe una señal de tolerancia inmunitaria en los fagocitos [2]. La inyección de estas bacterias en el lecho de un injerto tumoral en ratones permitió que el sistema inmunitario eliminara completamente los tumores implantados gracias a la estimulación de la fagocitosis, pero también gracias al reclutamiento de una inmunidad adaptativa, lo que permite pensar que se genera una respuesta inmunitaria antitumoral duradera. Sin embargo, aún falta por definir el marco ético y normativo que permitirá la evaluación clínica de este tipo de tratamiento; marco que fue objeto de debate durante el resto del taller.

El trasplante de microbiota fecal, hacia una mejor comprensión de los mecanismos que subyacen a su eficacia

Entre los tratamientos basados en la microbiota, en la actualidad el TMF es el más evaluado en la práctica clínica para numerosas indicaciones. A pesar de un gran número de estudios, los factores determinantes de la eficacia del TMF y su mecanismo de acción siguen sin conocerse con precisión. Los trabajos presentados por el Dr. Gianluca Ianiro sobre el análisis combinado de 226 TMF aportan nuevos conceptos para la comprensión de esta terapia, al demostrar que el efecto beneficioso del TMF estaba relacionado con la capacidad de incorporación (engraftment) de las cepas procedentes del donante en el receptor, y que esto podía verse favorecido con la administración previa de antibióticos, para abrir el nicho ecológico intestinal así como por la combinación de varias modalidades de administración del TMF [3].

Alimentos para mantener la integridad de la barrera intestinal

Hubo también varias ponencias que exploraron la importancia de varios factores alimenticios en el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal y sus consecuencias sobre la salud, en concreto, para el mantenimiento de una fina capa de mucina que protege el epitelio cólico: una alimentación rica en fibra protegerá a la mucina de la degradación por Akkermansia muciniphila (presentación del Dr. Mahesh S. Desai, Luxemburgo), mientras que ciertos aditivos alimentarios, como la carboximetilcelulosa, pueden favorecer la penetración de bacterias en la capa de mucosa en contacto con el epitelio y predisponer a la colitis inflamatoria (presentación del Dr. Benoit Chassaing, París, Francia) [4].

Esta mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la eficacia de los tratamientos dirigidos a la microbiota, así como la complejidad de su aplicación en la práctica clínica, señalan la necesidad de que surjan expertos clínicos capaces de desarrollar y de poner en práctica, en sus tratamientos, aplicaciones médicas en torno a la microbiota.

En este 11.o congreso, durante los simposios del GMFH se creó un espacio de intercambio rico y accesible entre médicos e investigadores, que contribuyó a la aparición de este tipo de conocimiento especializado. El Dr. Ianiro, experto mundial del TMF, proponía agruparlo bajo el concepto de “médico del microbioma”. ¡Esperamos con impaciencia la GMFH – World Summit 2024!

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

Hay un claro aumento de la prevalencia de patologías alérgicas. Se ha demostrado que los niños que viven en el campo son menos propensos al asma que los que viven en ciudades. En el hogar, el polvo es la principal fuente de bacterias y de hongos, y su composición es el reflejo del medio interior, en el que influyen las actividades del exterior (agricultura), los materiales de construcción y los animales.

La formación de la microbiota intestinal durante los primeros 1000 días de vida influye en la aparición posterior de patologías alérgicas. Algunos factores bien conocidos repercuten en la composición de la microbiota intestinal del lactante: los antibióticos, el tipo de parto y la alimentación. Se cree que la disbiosis resultante favorece la aparición posterior de patologías alérgicas. En cambio, la lactancia y el parto vaginal protegen contra la aparición posterior de patologías alérgicas; la microbiota intestinal de estos lactantes se caracteriza por un predominio de bifidobacterias, en concreto de Bifidobacterium breve. La disminución del contacto con la naturaleza favorece una disbiosis intestinal con una desregulación del equilibrio inmunitario Th1/Th2 a favor de Th2, que es la respuesta inmunitaria adaptativa implicada en las patologías alérgicas (Cukrowska Nutrients).

Se desconocen los mecanismos mediante los cuales la disbiosis intestinal en los primeros años de vida participa en la aparición de alergias y de asma. El polvo de las granjas y los lipopolisacáridos bacterianos provocan tolerancia a las endotoxinas, lo que reduce el asma alérgico.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Los autores compararon la exposición ambiental urbana y rural en China en un estudio con humanos y ratones. La cohorte humana EuroPrevall-INCO incluyó a 5139 niños en edad escolar de zonas urbanas y a 5542 niños de zonas rurales. La prevalencia de alergias alimentarias y, sobre todo, del asma, de la rinitis y del eccema era mayor en niños de zonas urbanas (p <0,001).

En un estudio caso-control fueron incluidos 225 niños: 151 que vivían en un entorno urbano y 74 en un entorno rural. Se analizó la microbiota intestinal de cada niño mediante secuenciación del gen del ARNr 16S y la evaluación de las rutas metabólicas mediante secuenciación indiscriminada (shotgun). Se recogieron los datos clínicos y se realizaron pruebas de alergia. La proporción Prevotella/Bacteroides fue significativamente superior en niños de zonas rurales (p <0,001); esta diferencia se debe a Prevotella_9, que representa aproximadamente el 25 % de las variantes amplificadas en niños de zonas rurales y < 5 % en los de zonas urbanas (figura 1). Sin embargo, tanto en niños de origen rural como urbano no hubo diferencias en la composición de la microbiota intestinal entre casos y controles. El análisis de las rutas metabólicas reveló 14 rutas diferentes entre niños de zonas urbanas/ rurales y 9 entre casos/controles. Entre ellas, la ruta que produce el L-lactato estaba estrechamente asociada a la alergia y las rutas de degradación de los azúcares y de síntesis de lipopolisacáridos estaban más presentes en la microbiota de los niños del grupo control.

Para simular la exposición a los entornos microbianos, se tomaron muestras de polvo de los colchones de 10 familias rurales y 10 familias urbanas, así como de 5 gallineros de familias rurales (que podrían formar parte del entorno microbiano de las casas de familias rurales). Tanto Enterobacteriaceae como Rhizobiaceae predominaban únicamente en el polvo de casas urbanas (figura 2). La diversidad a y la cantidad de endotoxinas era mayor en casas rurales que en casas urbanas y en gallineros. Por último, la proporción de bacterias potencialmente patógenas era significativamente mayor en el polvo de casas urbanas. Además, Aspergillaceae predominaba en el polvo de casas urbanas mientras que Trichocomaceae (género Penicillium) era más abundante en el polvo de casas rurales (donde la diversidad era mayor) y de gallineros (figura 2).

Para comprobar la influencia del polvo ambiental en las alergias respiratorias a través de la alteración de la microbiota intestinal, los investigadores expusieron a ratones al polvo por vía intranasal (modelo de alergia provocada por ovoalbúmina). La exposición previa al polvo doméstico en zonas rurales reducía la inflamación alérgica (infiltración de eosinófilos en las vías respiratorias y presencia en el lavado broncoalveolar (LBA), aumento de IgE específicas en suero). El aumento de bacterias potencialmente patógenas era menor en el grupo de ratones expuestos al polvo rural; la abundancia intestinal de Bacteroidales aumentaba y la de Clostroidales (que incluye especies de las familias Lachnospiraceae y Ruminococcaceae) disminuía en ratones control expuestos al PBS así como en los expuestos al polvo urbano. Por último, la abundancia relativa en la microbiota intestinal de Bacteroides y Ruminiclostridium estaba relacionada

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Es posible que una modulación precoz de la microbiota intestinal, para conseguir el efecto beneficioso de la microbiota del polvo doméstico rural, permita evitar la aparición de patologías alérgicas.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

El cáncer es una de las principales causas de muerte en el mundo. Su tumorigénesis, su progresión y la forma en que responde a los tratamientos están influenciados por distintas interacciones entre el sistema inmunitario del anfitrión y las bacterias de la microbiota. Sin embargo, el papel de los hongos (micobiota) en estos procesos aún está muy poco estudiado. Los hongos y las bacterias colonizan conjuntamente el tubo digestivo, el epitelio de la piel, las vías respiratorias y los órganos reproductores de los mamíferos, formando un complejo ecosistema de interacciones microbio-microbio y anfitrión- microbio con importantes repercusiones para la salud humana. Aunque las infecciones fúngicas son responsables de más de 1,5 millones de muertes al año en todo el mundo, solo representan el 0,1 % del ADN microbiano presente en el intestino, lo que sugiere una influencia desproporcionada de especies de este reino en el microbioma global y en la inmunidad del anfitrión. Tanto si se habla de virus, de bacterias o de hongos, se acumulan pruebas científicas que indican una relación entre el microbioma humano, el cáncer y sus consecuencias. En los últimos años se han observado varios casos de asociación entre especies bacterianas y la aparición/progresión del cáncer. Helicobacter pylori es responsable de aproximadamente el 75 % del riesgo atribuible al cáncer gástrico, mientras que Escherichia coli genotóxica, Bacteroides fragilis, Streptococcus bovis/gallolyticus y Fusobacterium nucleatum han sido implicadas en la carcinogénesis colorrectal [2]. Lo que tienen en común estas bacterias es su capacidad para causar una inflamación crónica, una característica que posiblemente contribuya a su capacidad oncógena. En informes recientes se han identificado también bacterias intracelulares en numerosos tipos de tumores [3].

El micobioma desempeña un papel clave en la activación de la inmunidad innata en el intestino. Las toxinas fúngicas y las aminas bioactivas se han asociado a la carcinogénesis. Algunos estudios experimentales recientes respaldan la implicación de los hongos en el cáncer en determinados contextos [4]. Los datos de secuenciación de bancos de tumores muestran la presencia de secuencias microbianas, pero el componente fúngico sigue sin estar explorado.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Mediante el análisis de varios tipos de cáncer de “The Cancer Genome Atlas” (TCGA), los autores extrajeron perfiles de micobiomas asociados a tumores con una resolución a nivel de especie. Después de eliminar la contaminación y las señales de falsos positivos, los autores observaron que las composiciones fúngicas variaban según el tipo de cáncer, con algunos hongos específicos del tipo de tumor, tanto para localizaciones gastrointestinales como no gastrointestinales (figura 1A). En general, se encontró hasta 1 célula fúngica por cada 10 000 células tumorales humanas, una proporción coherente con el hecho de que los hongos representan entre el 0,1 y el 1 % del microbioma, y con que se estima que las bacterias representan un poco menos del 1 % de las células que se encuentran en los tumores [2, 3]. Se encontraron con gran abundancia a varias especies de Candida, Saccharomyces cerevisiae y Cyberlindnera jadinii en tumores gastrointestinales, mientras que las especies Blastomyces y Malassezia fueron abundantes en tumores de pulmón y de mama, respectivamente. A continuación, los autores demostraron que hay varias especies de Candida vivas y activas a nivel transcripcional en el tumor. Por último, es posible que la abundancia de ciertos hongos dentro del tumor permita predecir la expresión génica del tumor anfitrión, el estado de la enfermedad y la supervivencia (figura 1B), aunque esto debe confirmarse. En conjunto, estos resultados implican a los hongos, y en concreto a Candida, en la patogénesis de cánceres gastrointestinales, a la vez que sugieren su potencial como objetivo terapéutico y herramienta de pronóstico.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica? 

Además de bacterias, este estudio demuestra la presencia de hongos en numerosos tumores digestivos y extradigestivos, con una forma de especificidad entre distintos tipos de tumores y un posible carácter predictivo de la gravedad del tumor. Estos resultados sugieren que los hongos influyen en el proceso carcinogénico y en su gravedad. Por otro lado, podrían servir para allanar el camino para el desarrollo de nuevos biomarcadores o tratamientos contra el cáncer dirigidos al componente fúngico.