Микробиота кишечника (МК) вовлечена в прогрессирование некоторых заболеваний, в том числе онкологических. Однако исследований, подробно описывающих ее влияние на рак молочной железы, очень мало. С другой стороны, антибиотики влияют на бактериальную популяцию МК. Несмотря на противоречивые преимущества, применение антибиотиков широко распространено у онкологических больных. Возможно, так происходит, потому что исследований по оценке влияния антибиотиков на МК и эволюцию рака молочной железы не проводилось. Теперь ситуация изменилась: в iSciences появились результаты недавнего исследования на мышиной модели рака молочной железы.

Ускоренный рост опухоли и обеднение микробиоты у мышей, получающих антибиотики

До и после инъекции клеток рака молочной железы мышам вводили коктейль из антибиотиков: ванкомицин, неомицин, метронидазол, амфотерицин и ампициллин (VNMAA). По сравнению с контрольной группой, у этих животных происходило быстрое и значимое ускорение роста опухоли и обеднение МК.

Затем исследователи сосредоточили внимание на эффектах антибиотика цефалексина, широко применяемого у пациентов с раком молочной железы. Хотя цефалексин оказывал меньшее влияние на микробиоту, чем коктейль VNMAA, он вызывал аналогичное ускорение роста опухоли.

Противоопухолевая активность некоторых кишечных бактерий

У мышей, получающих антибиотики, результаты метагеномного анализа показали нарушение баланса микробиоты (дисбиоз) в пользу патогенных бактерий. У животных, получавших VNMAA и цефалексин, в кишечнике содержалось меньше бактерий, которые предположительно играют противоопухолевую роль: Lactobacillus reuteri, Lachnospiraceae и Faecalibculum rodentium. Простое введение этих бактерий в кишечник привело к снижению скорости роста опухоли до исходного уровня.

Тучные клетки как стимуляторы роста опухоли при дисбиозе

Антибиотик-индуцированные изменения микробиоты существенно не влияют на иммунное микроокружение опухоли. Однако они вызывают увеличение количества тучных клеток в строме опухоли.

Исследователи вводили мышам опытной и контрольной групп стабилизатор тучных клеток кромолин. Он ингибировал рост опухолей у мышей, получавших антибиотики, но не действовал на животных из контрольной группы. Эти данные указывают на потенциальную роль тучных клеток в прогрессировании рака молочной железы у пациентов с антибиотик-индуцированным дисбиозом.

Лекарственные препараты оказывают значительное влияние на микробиоту. В частности, антибиотики одинаково атакуют как патогенные, так и комменсальные бактерии. Известно, что они изменяют баланс микрофлоры и вызывают нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как диарея и инфекция, вызванная Clostridioides difficile. В долгосрочной перспективе они могут способствовать развитию аллергии и нарушений обмена веществ. Чтобы точнее понять, как разные классы антибиотиков нарушают баланс микробиоты кишечника, немецкие исследователи проанализировали влияние 144 антибиотиков на рост и выживаемость 27 комменсальных микроорганизмов, в том числе нескольких видов Bacteroides.

Три бактериостатических антибиотика с бактерицидным действием

Анализируя 815 комбинаций «антибиотик – комменсальный микроорганизм», исследователи пронаблюдали различные эффекты антибиотиков в зависимости от их класса. Например, каждое последующее поколение хинолонов (от первого до четвертого) имело более широкий спектр активности, где препараты четвертого поколения ингибировали почти все исследуемые виды, тогда как макролиды ингибировали все виды, кроме C. difficile. 8 из 9 тетрациклинов ингибировали почти все комменсальные виды, что удивительно, поскольку микробиота кишечника считается резервуаром генов устойчивости к тетрациклинам. Еще более удивительным было то, что эритромицин, азитромицин и доксициклин, которые считаются бактериостатическими, почти в половине случаев вызывали быстрый бактерицидный эффект в отношении 12 комменсальных видов. Результаты теста на жизнеспособность показали снижение выживаемости Bacteroides vulgatus и штамма Escherichia coli более чем на 99,9%.

Антидоты для минимизации воздействия антибиотиков на комменсальные бактерии

Результаты этих наблюдений размывают грань между бактерицидными и бактериостатическими антибиотиками, давая возможное объяснение сильного влияния макролидов на микробиоту кишечника. Однако исследователи на этом не остановились. Они также проверили свою базу данных по 1200 препаратам, чтобы выяснить, оказывает ли какой-нибудь из них «антидотическое» действие на бактерицидную активность эритромицина и доксициклина в отношении комменсалов, при этом не влияя на активность этих антибиотиков в отношении патогенов. Такими свойствами обладали 15 препаратов. Ученые изучили их в различных концентрациях на синтетической микробной системе и животной модели, содержащей 12 комменсальных видов. Результат: 10 препаратов оказывали сильное защитное действие в отношении комменсалов, самыми мощными из которых были дикумарол, бензбромарон и два нестероидных противовоспалительных препарата — толфенамовая кислота и дифлунизал.

Есть много теорий возникновения эндометриоза, но ни одну из них нельзя назвать исчерпывающей. Согласно преобладающей на сегодняшний день гипотезе, фрагменты эндометрия мигрируют из матки в брюшную полость во время ретроградной менструации и внедряются в окружающие ткани. Однако, несмотря на то, что 90% женщин имеют ретроградные менструации, только 10% из них страдают эндометриозом. С другой стороны, современные методы лечения заболевания имеют побочные эффекты и не предотвращают рецидивов.

Чтобы предложить пациенткам новые варианты лечения, нужно выявить факторы, изменяющие свойства перитонеальной среды и способствующие развитию эндометриозных поражений. В этом контексте внимание исследователей привлекла кишечная микробиота. Дело в том, что кишечная микробиота пациенток, страдающих эндометриозом, имеет более низкое альфа-разнообразие и измененный бактериальный состав по сравнению с микробиотой здоровых женщин. Кроме того, метаболиты, продуцируемые микрофлорой толстой кишки мышей с эндометриозом, отличаются от таковых у мышей из контрольной группы. Это важно, потому что кишечная микробиота приносит пользу организму человека именно через метаболиты, образующиеся в результате трансформации пищевых волокон. Среди них необходимо отметить короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), такие как бутират, ацетат или пропионат, которые обладают антипролиферативным и противовоспалительным действием. Поэтому авторы исследования, опубликованного в журнале Life Science Alliance, изучили роль этих КЦЖК в патогенезе эндометриоза на мышиной модели эндометриоза in vivo и на клетках эндометриозных поражений in vitro.

Бутират ингибирует рост очагов эндометриоза путем активации нескольких механизмов

Первые результаты показывают, что наличие эндометриоза нарушает баланс кишечной микробиоты у мышей, вызывая снижение выработки бутирата. Кроме того, именно бутират (а не другие КЦЖК, такие как ацетат или пропионат) ингибировал рост очагов эндометриоза. Бутират действует по меньшей мере посредством трех механизмов: путем активации мембранных рецепторов, связанных с G-белками (GPCR), — GPR43 и GPR109A, — путем ингибирования фермента гистондеацетилазы (HDAC) и путем активации Rap1GAP (белок, активирующий ГТФ-азу Ras-proximate-1). Rap1GAP блокирует сигнальный путь Rap1, участвующий в пролиферации, миграции и адгезии клеток. О нем уже известно, как о супрессоре опухолей, в том числе при раке эндометрия.

Сперва суставы заклинивают, после чего деформируются — именно так артроз поражает более 3 % населения земного шара, в особенности пожилого возраста. От этого дегенеративного заболевания страдают 10 % мужчин и 18 % женщин старше 60 лет. Его причины могут быть различны: генетические факторы, пол, возраст, ожирение, отсутствие физической активности и, вероятно, микрофлора кишечника. Наряду с другими воспалительными заболеваниями, с которыми уже была установлена связь, кишечная микрофлора также влияет и на возникновение воспалительного процесса, сопутствующего артрозу.

При артрозе наблюдается нарушение микрофлоры кишечника

Чтобы узнать больше о взаимосвязи микрофлоры кишечника и артроза у пожилых женщин, исследователи сравнили бактериальный состав стула 57 женщин в возрасте около 65 лет, страдающих артрозом, и 57 здоровых женщин того же возраста (контрольная группа). В целом микрофлора больных оказалась менее богатой и разнообразной. Некоторые полезные бактерии представлены меньше, например бактерия Bifidobacterium longum, участвующая в регуляции иммунитета, или противовоспалительная бактерия Faecalibacterium prausnitzii, известная своими полезными для человека свойствами. И наоборот, некоторых патогенных бактерий, таких как Clostridium ramosum, оказалось больше обычного. При наличии артроза некоторые функции кишечной микрофлоры, по-видимому, также изменяются, из-за чего больные не могут получить полезные вещества из пищи в полном объеме.

В каких случаях кишечная флора может помочь в диагностике и даже в лечении?

Отличия кишечной микрофлоры пациентов с артрозом и представителей контрольной группы позволяют предположить, что кишечная микрофлора может быть фактором риска для развития заболевания. Команда исследователей попыталась создать инструмент прогнозирования заболевания на основе присутствия 9 бактерий в стуле пациента. Данная модель прогнозирования показала свою эффективность при исследовании пожилых женщин, однако для других групп пациентов подобное исследование не проводилось. Следовательно, наличие таких бактерий может помочь в диагностике. Благодаря изучению этих микроорганизмов могут быть разработаны новые методы лечения артроза на основе пребиотиков или пробиотиков, основной целью которых будет уменьшение болевых ощущений и повышение качества жизни пациентов с артрозом.

Дисбиоз кожи и кишечника и иммунная дисрегуляция обнаружены у пациентов с атопическим дерматитом — сложным заболеванием, не имеющим однозначно выявляемой причины⁸.

Двунаправленная коммуникационная ось между кишечником и легкими, называемая ось кишечник — легкие, влияет на иммунный статус обоих органов.

Микробиоты легких и кишечника влияют друг на друга и могут регулировать нашу восприимчивость к респираторным заболеваниям⁴.

Микробиота играет решающую роль в развитии и обучении врожденного и адаптивного звеньев иммунной системы, от которых зависят важнейшие характеристики симбиоза между микрофлорой и организмом. Сохранение гомеостаза между микробиотой кишечника и иммунной системой имеет огромное значение. Факторы (антибиотики и т. д.), мешающие формированию нормальной микрофлоры кишечника у детей в раннем возрасте, могут отрицательно сказаться на здоровье в будущем¹.

Что вызывает обострение?

Обострение может быть вызвано множеством факторов, в числе которых стресс, загрязнение окружающей среды, действие холода и влажности, аллергены (пыльца), лекарственные препараты, шерсть и некоторые косметические средства, содержащие продукты растительного происхождения или эфирные масла.

Что мы знаем о связи между атопическим дерматитом, микробиотой и иммунитетом?

На патофизиологическом уровне АД характеризуется нарушением кожного барьера, дисбиозом кожи и кишечника и иммунной дисрегуляцией с активацией лимфоцитов Th2. Последняя приводит к значительному всплеску уровня цитокинов, что, в свою очередь, вызывает воспалительные реакции².

Нарушение кожного барьера — отправная точка для развития дисбиоза микробиоты кожи, который проявляется уменьшением бактериального разнообразия и преобладанием Staphylococcus aureus. Проникновение аллергенов ведет к активации кератиноцитов и продукции интерлейкинов (ИЛ-33, ИЛ-25, TSLP), что стимулирует дифференцировку лимфоцитов Th2. Они, в свою очередь, секретируют провоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13), характерные для воспаления 2-го типа (рисунок 9). Эти цитокины непосредственно активируют нервные окончания, вызывая зуд.

При хронических поражениях кожный барьер не восстанавливается полностью и утолщается вследствие хронического воспаления. Также наблюдается прогрессирующее увеличение содержания в коже цитокинов и Th-клеток (Th1, Th2, Th22), которые секретируют цитокины, способствующие разрушению кератиноцитов. В развитии заболевания также может играть роль дисбиоз кишечника³.

РИСУНОК 9. Патогенез и патофизиология атопического дерматита.

По материалам Sugita K et al, 2020⁴

Как можно применить последние данные о микробиоте на практике?

Последние данные о микробиоте позволили мне лучше понять важность поддержания и восстановления кожного барьера в борьбе с воспалением. В качестве системного лечения я рекомендую своим пациентам использовать очищающий гель, который сохраняет естественный уровень рН кожи (~ 5, следует избегать продуктов с более высоким рН), а также увлажняющий крем и индивидуально подобранные косметические средства. Мы также стали лучше понимать иммунологическую систему кожи и то, как заботиться о микробиоте кожи.

Что вы думаете об использовании пробиотиков для лечения или профилактики рецидивов ад?

Есть много способов восстановить баланс микробиоты кожи при АД (пробиотики, пребиотики, симбиотики и т. д.)⁵ но постбиотический подход кажется мне наиболее интересным. Постбиотики — это полезные для здоровья препараты/ продукты из погибших микроорганизмов и/или их компонентов⁶. Они могут восстанавливать кожный барьер благодаря противовоспалительному действию, которое позволяет бактериям увеличивать свою численность, тем самым оказывая долгосрочное воздействие на микробиоту. Пероральные пробиотики или пребиотики также позволяют модулировать кишечную микробиоту, что, в свою очередь, ведет к улучшению функций иммунной системы⁷.

С начала пандемии COVID-19 потребность в формировании надежного и стойкого иммунитета с помощью вакцин стала еще более очевидной²⁰. Однако ответ на вакцинацию сильно варьируется от человека к человеку. Есть множество факторов, способных изменить иммуногенность и эффективность вакцины²¹ (рисунок 8). Therefore, gaining a better understanding of the factors driving variations in vaccine efficacy is critically important.

Одним из них может быть микробиота кишечника²¹. Интересно, что некоторые профили кишечной микробиоты (более высокое содержание Actinobacteria, Clostridium cluster XI и Proteobacteria) связаны с более сильным ответом на вакцинацию против таких патогенов, как ВИЧ и ротавирус^22-26. Кроме того, недавно мы узнали, что вызываемый антибиотиками дисбиоз кишечной микробиоты приводит к снижению эффективности вакцинации против гриппа, что выражается снижением нейтрализации вируса с помощью антител и концентрации антител, вырабатываемых в ответ на вакцинацию.²⁷ Эти и другие данные говорят о важном влиянии микробиоты кишечника на эффективность вакцин^23,28.

РИСУНОК 8. Возможные факторы, влияющие на иммуногенность и/или эффективность вакцин.

Большинство из них также влияют на иммунитет и состав микробиоты кишечника. Кроме того, иммуногенность вакцин зависит от их собственных характеристик.

По материалам Lynn DJ et al, 2021²⁰

До настоящего времени исследований влияния микробиоты кишечника на эффективность вакцин против SARS-CoV-2 не проводилось, но есть предположения, что у людей с дисбиозом кишечника эффективность вакцин может быть снижена. Поэтому очень важно провести исследования, которые прольют свет на влияние специфических характеристик микробиоты кишечника на эффективность вакцин против SARSCoV- 2.

COVID-19 представляет собой крайне заразное респираторное заболевание, вызываемое новым вирусом SARS-CoV-2 (коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома-2). В первую очередь оно поражает дыхательные пути, но у некоторых пациентов также были зарегистрированы симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, запор, тошнота)¹⁴.

Предварительные исследования показали изменения кишечной микробиоты у пациентов с COVID-19, коррелирующие со степенью тяжести инфекции. Это предполает существование перекрестных взаимодействий между кишечной и легочной микробиотой в ответ на инфекцию SARS-CoV-2¹⁵.

Следует отметить, что изменения образа жизни, принятые для борьбы с пандемией COVID-19, также могут оказать негативное влияние на кишечный микробиом неинфицированных людей¹⁶.

На фоне этого отмечается рост числа аутоиммунных и других заболеваний. Одно из объяснений этой зависимости — так называемая гипотеза гигиены. Интересно, что методы профилактики распространения COVID-19, такие как физическое дистанцирование, частое мытье рук, использование дезинфицирующих средств, отказ от поездок и ношение масок, скорее всего, приведут к дальнейшей потере ключевых микроорганизмов кишечника¹⁶.

это может нанести косвенный ущерб кишечному микробиому и повлиять на здоровье в долгосрочной перспективе. Особенно это актуально для детей, родившихся до или во время пандемии¹⁶. Подходы, направленные на улучшение микробного разнообразия и поддержание баланса здоровой микробиоты, могут ослабить или предотвратить негативные последствия для здоровья, связанные с усилением мер гигиены в рамках борьбы с COVID-19.