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Les champignons ont longtemps été négligés par les études sur le microbiote intestinal (MI) au profit de ses microorganismes majoritaires, les bactéries. Leurs relations avec les communautés bactériennes du MI et l’impact des antibiotiques sur le mycobiote intestinal restent ainsi méconnus. Des chercheurs français se sont emparés du sujet en étudiant l’effet de l’amoxicilline-acide clavulanique (AMC) sur le MI bactérien et fongique de souris et de nourrissons.

Une baisse imprévue et antibiotique-dépendante de la charge fongique intestinale

Leur étude sur des souris conventionnelles a montré, comme attendu, qu’AMC administré pendant 10 jours diminuait la quantité de bactéries présentes dans les fèces et les intestins. Mais le traitement y a aussi réduit fortement la population fongique globale par rapport aux témoins, ce qui était nettement plus surprenant ! Un « cocktail » d’antibiotiques à large spectre (ampicilline, métronidazole, néomycine, vancomycine [VA]…) a eu le même impact. Cependant, lorsque des souris ont reçu une TMF d’une personne adulte en bonne santé, la réponse du mycobiote au traitement s’est révélée antibiotique-dépendante : la charge fongique était bien diminuée avec AMC, mais augmentée avec VA. En parallèle, les chercheurs ont analysé 19 échantillons de MI de 7 nourrissons de 2 à 4 mois traités par amoxicilline (AMX) pour une otite moyenne : cet antibiotique, très proche d’AMC, a aussi réduit la charge bactérienne et fongique entre le début et la fin du traitement.

Un équilibre bactérien et fongique transformé par l’amoxicilline-acide clavulanique

Les chercheurs ont constaté que la diversité alpha et bêta de la population fongique des fèces de souris conventionnelles traitées par AMC avait diminué, avec cependant une augmentation de la part des Aspergillus, Cladosporium et Valsa par rapport aux souris non traitées. La diversité alpha bactérienne était également réduite, mais une analyse différentielle a mis en évidence un remaniement dans les familles bactériennes du MI après traitement, avec une augmentation des Enterobacteriaceae.

Soupçonnant un lien entre l’accroissement de cette famille de bactéries et la réduction de la charge fongique, les chercheurs ont incubé 13 isolats bactériens issus des fèces de souris traitées par AMC avec S. cerevisiae : 9 ont inhibé la croissance de la levure, tous des Enterobacteriaceae. Ces Enterobacteriaceae, en particulier E. hormaechei, ont diminué aussi la croissance de Candida albicans. De plus, chez la souris avec TMF humain, la colistine qui cible les Enterobacteriaceae a engendré une augmentation de la charge fongique intestinale. Après d’autres tests in vitro et in vivo leur permettant d’observer les interactions entre bactéries et champignons intestinaux, les chercheurs ont estimé que les Enterobacteriaceae étaient au moins en partie impliquées dans la dysbiose du mycobiote intestinal engendrée par AMC. Plusieurs mécanismes pourraient être en jeu, notamment une compétition entre ces bactéries et les champignons pour certains nutriments.

La fin d’un paradigme ?

Bien qu’elle porte sur la souris et une petite cohorte de nourrissons, cette étude met à mal à une idée reçue : tous les antibiotiques ne favorisent pas la prolifération de champignons dans le MI. L’amoxicilline-acide clavulanique, un antibiotique largement prescrit, diminue l’abondance globale de la population fongique intestinale tout en remodelant la composition du MI en espèces de champignons et bactéries. Ces travaux dévoilent également les liens étroits qu’entretiennent les communautés bactériennes avec les champignons du microbiote intestinal par les altérations complexes que peuvent induire les antibiotiques sur l’équilibre de leurs populations. La confirmation de ces résultats sur de plus larges cohortes pourrait conduire à des adaptations de pratique médicale, en particulier dans des situations où le mycobiote jouerait un rôle important sur la santé du patient.

Nous ne sommes pas tous égaux devant la dépression : les femmes sont deux fois plus touchées que les hommes, sans doute en raison de différences hormonales. Il a été démontré chez la souris que la diminution des taux d'œstradiol entrainait un syndrome dépressif.  L’œstradiol est excrété par voie biliaire dans le système digestif et partiellement réabsorbé. Or de précédents travaux ont montré que le passage des hormones stéroïdiennes au contact de notre microbiote digestif pouvait affecter leur taux sérique. Pour en savoir plus sur les mécanismes en jeu, une équipe chinoise a suivi 91 femmes trentenaires dépressives et 98 autres sans dépression.

Le microbiote responsable

Les résultats montrent que chez les femmes dépressives, les taux d’œstradiol s’avèrent nettement inférieurs (54 pg/mL vs 95 pg/mL). Et leur microbiote pourrait être responsable : in vitro, en 2 heures, le microbiote de 5 femmes dépressives s’avère capable de dégrader 77,8 % des 100 mg/L d’œstradiol ajoutés, contre seulement 19,3 % pour le microbiote de 5 femmes sans dépression. En outre, une transplantation de ce « microbiote dépressif » à des souris suffit à faire décliner les taux d’œstradiol sérique des rongeurs et leur moral.

Klebsiella aerogenes en ligne de mire

La responsable de cette dégradation serait la bactérie Klebsiella aerogenes. Une expérience de gavage le confirme : des souris consommant K. aerogenes affichent des taux d’œstradiol réduit et des syndromes dépressifs ; l’administration d’un antibiotique à laquelle la bactérie est sensible suffit à supprimer les symptômes. Tout laisse donc à penser que K. aerogenes dégraderait l’œstradiol. D’ailleurs, la bactérie peut exprimer le gène codant pour l’enzyme responsable de cette dégradation. Et, chez les femmes dépressives, cette bactérie et cette enzyme s’avèrent plus abondantes. Mais K. aerogenes pourrait ne pas être la seule bactérie intestinale capable de produire cette enzyme. D’autres bactéries, comme Bacteroides thetaiotaomicron et Clostridia, pourraient aussi être impliquées.

Cibler les bactéries

Ces premiers résultats pourraient ouvrir de nouvelles voies de traitement pour réduire la dépression chez les femmes : l'œstrogénothérapie substitutive. Selon les auteurs, les bactéries dégradant l'œstradiol dans l'intestin, voire les enzymes exprimées par ces bactéries, pourraient donc constituer de bien meilleures cibles.

La nature est ainsi faite que les femmes, sans troubles hormonaux spécifiques, de leur puberté à leur ménopause, sont soumises à un yoyo hormonal mensuel. 
Avec, à la clé, un moral en dents de scie. Au rang des hormones incriminées : l’œstradiol, qui augmente durant la première moitié du cycle et diminue ensuite. De quoi expliquer un pic de libido à l’ovulation (quand cette hormone est à son pic), un moral à toute épreuve pendant la grossesse (taux records) mais aussi les coups de mous ressentis en seconde partie de cycle. Mais pas seulement. Chez les femmes en dépression et en pré-ménopause, les taux sanguins d’œstradiols seraient pratiquement deux fois plus faibles que chez des femmes du même âge sans idées noires. Et les minutieux travaux d’une équipe chinoise semblent désigner une responsable de ces troubles : la bactérie intestinale Klebsiella aerogenes.

Quand le microbiote inactive nos hormones

Il faut en effet savoir que, en bonne santé, l’œstradiol est une hormone que nous sécrétons dans notre système digestif via la bile, et que nous réabsorbons ensuite. Sauf que le temps de ce voyage intestinal, l’hormone entre au contact de notre microbiote local. Or, certaines bactéries, et notamment K. aerogenes, seraient capables de produire une molécule appelée 3b-hydroxysteroid dehydrogenase (3b-HSD), une enzyme qui a comme effet de découper chimiquement l’œstradiol et de l’inactiver.

D’ailleurs, les 91 femmes trentenaires dépressives en pré-ménopause qui ont accepté de se prêter à l’expérience possèdent dans leur flore intestinale une quantité plus importante de cette bactérie et de cette enzyme, comparativement aux 98 femmes d’âge identique mais pas en dépression. Et si l’on mélange in vitro (sidenote: In vitro Se dit d’une expérience réalisée en éprouvette, en dehors d’un organisme vivant. ) leur microbiote intestinal avec de l’œstradiol, celui-ci en dégrade les ¾ en seulement deux heures… alors qu’un microbiote des femmes non dépressives en détruit quatre fois moins. Enfin, une transplantation du microbiote de femmes dépressives en pré-ménopause, ou simplement de la bactérie K. aerogenes, à des souris suffit à rendre les rongeurs dépressifs.

Traiter le mal à la racine

Ces travaux, qui dévoilent l’implication du microbiote dans la dépression chez la femme en pré-ménopause et les mécanismes mis en jeu, pourraient remettre en question la prise en charge des femmes dépressives et leur santé. A l’heure actuelle, on leur propose un traitement hormonal « substitutif », qui revient à les supplémenter en œstrogènes. Mais la cause de ces troubles de santé, à savoir les bactéries présentes dans le microbiote intestinal et responsables de la dégradation de cette hormone, ne sont pas inquiétées. D’où un risque de rechute lors de l’arrêt du traitement. Pour les auteurs, il faut traiter le mal à la racine : cibler directement les bactéries dégradant l'œstradiol dans l'intestin, voire les enzymes exprimées par ces bactéries.

On savait que les grands sportifs avaient un microbiote différent de celui des sédentaires et que l’activité physique intense modifiait significativement la flore intestinale. 
Mais quel est l’effet sur la santé d’une activité physique plus modérée ? Et cet effet est-il le même que l’on soit mince ou en surpoids ?

Plusieurs centaines de volontaires enrôlés

Pour répondre à ces questions, des chercheurs canadiens et d’instituts de recherche Européens ont recruté 350 hommes et femmes âgés de 38 à 65 ans qu’ils ont répartis en deux groupes : un premier constitué de volontaires de poids normal (IMC (sidenote: Indice de Masse Corporelle (IMC) L'Indice de Masse Corporelle évalue la corpulence d’un individu en estimant la masse grasse du corps calculée par un rapport entre le poids (kg) et le carré de la taille (m2). https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmicalc.htm https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/a-healthy-lifestyle/body-mass-index-bmi ) compris entre 18,5 et 25) et un second avec seulement des personnes en surpoids (IMC compris entre 25 et 30, donc pas obèses).

Les scientifiques leur ont demandé quels types d’activité physiques ils pratiquaient au quotidien : plutôt légère (marcher, faire la vaisselle ou la cuisine…), modérée (marche rapide, travaux de jardin, vélo, badminton…) ou intense (gros travaux, course à pied, muscu, basket, foot…).

Le nombre d’heures consacrées à ces activités a également été noté pour chaque participant (moins de 2h30, entre 2h30 et 8h ou plus de 8h).

Les chercheurs ont enfin recueilli les selles de l’ensemble des participants pour analyser leur microbiote intestinal.

Des bénéfices santé pour tous… mais plus complets chez les personnes minces

Les résultats montrent d’abord que l’amélioration de la diversité et de la richesse du microbiote est davantage liée au nombre d’heures consacrées à l’activité physique qu’à l’intensité de celle-ci. Que l’on ait ou pas des kilos à perdre, il suffirait de faire au moins 2h30 d’activité physique par semaine pour obtenir un bénéfice intestinal.

En revanche, c’est seulement chez les volontaires de poids normal (IMC < 25) que des changements de composition bactérienne étaient visibles. Chez eux, en effet, plus la durée consacrée à l’activité physique augmentait, plus leur microbiote était riche en :

• Actinobacteria, un groupe de bactéries connues pour leurs multiples bienfaits sur la santé cardiométabolique: baisse du cholestérol, production d’acétate - un acide gras à chaîne courte (sidenote: Acides Gras à Chaîne Courte (AGCC) Les acides gras à chaîne courte sont une source d’énergie (carburant) des cellules de l’individu, ils interagissent avec le système immunitaire et sont impliqués dans la communication entre l’intestin et le cerveau. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. )  -,digestion des glucides complexes comme l’amidon résistant… ;
• Collinsella, des bactéries faisant partie des Actinobacteria, qui protègent de la perméabilité intestinale et produisent du butyrate, un autre AGCC aux propriétés anti-inflammatoires.

Un effet qui dépendrait aussi du sexe

Autre observation : chez les personnes minces, mais aussi les femmes en surpoids, plus la force de préhension (force dans la main) était importante, plus leur microbiote contenait de Faecalibacterium prausnitzii, des bactéries connues pour leurs propriétés anti-inflammatoires et un effet contre la dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) .

L’IMC et le sexe interviendraient donc dans les effets de l’activité physique sur le microbiote. Un nouveau grand pas dans la compréhension du fonctionnement de l’axe muscle-intestin !

L'anorexie mentale est un trouble du comportement alimentaire concernant 1% de la population, dont 95 % de femmes. Elle se caractérise par des distorsions de l’image corporelle et des obsessions concernant la perte de poids qui conduisent à une restriction volontaire drastique des apports alimentaires.

Résultats : une maigreur et des complications de santé qui peuvent parfois mener au décès. Les causes de l’anorexie mentale restent mal comprises et sa prise en charge, compliquée : elle aboutirait à une rémission dans moins de la moitié des cas. Des études précédentes incluant un faible nombre de patients avaient déjà mis en évidence un déséquilibre du microbiote intestinal (dysbiose) associé au trouble. Cette dysbiose pourrait-elle favoriser le développement de la maladie ?

Un microbiote intestinal profondément perturbé chez les femmes souffrant d’anorexie

Des chercheurs ont analysé des échantillons de selles et de sang de 77 femmes atteintes d’anorexie mentale et 70 femmes en bonne santé du même âge. Ils ont ainsi pu comparer la composition du microbiote intestinal ainsi que les métabolites (sidenote: Métabolites Petites molécules produites au cours du métabolisme cellulaire ou bactérien. Les acides gras à chaine courte sont par exemple des métabolites produits par le microbiote intestinal lors de la fermentation de sucres complexes non digestibles (fibres…).  Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25.  Lamichhane S, Sen P, Dickens AM, et al An overview of metabolomics data analysis: current tools and future perspectives. Comprehensive analytical chemistry. 2018 ; 82: 387-413 ) dans le sang, et ont en effet constaté des différences. Par exemple, le microbiote intestinal des femmes souffrant d’anorexie mentale contenait moins de bactéries Roseburia, considérées bénéfiques à la santé. En outre, plus il présentait d’espèce bactérienne Clostridium, plus les symptômes d’anorexie mentale étaient importants, ce qui suggère le rôle de ces espèces dans la régulation du comportement alimentaire.

Le microbiote intestinal contribue aux troubles du comportement alimentaire

Les chercheurs ont ensuite transplanté à des souris sans germes (souris axéniques (sidenote: Souris axéniques Souris sans germes, élevées en milieu stérile ) ) des échantillons fécaux de femmes atteintes d’anorexie mentale. Après 3 semaines de réduction de 30% de leurs apports alimentaires (pour mimer les comportements alimentaires des patientes souffrant d’anorexie), les souris ayant reçu les échantillons fécaux des femmes souffrant d’anorexie ont davantage perdu de poids et mis plus de temps à reprendre un poids normal que les souris « contrôles ». Une analyse fonctionnelle des bactéries présentes dans les selles des souris a ensuite confirmé le rôle du microbiote intestinal dans le contrôle du comportement alimentaire.

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