Que sait-on déjà à ce sujet ?

La polychimiothérapie, soit avec le 5-fluoro-uracile (5-FU), l’irinotécan et l’oxaliplatine en combinaison avec l’acide folinique (FOLFIRINOX), soit avec la gemcitabine et le nabpaclitaxel (GnP), est considérée comme la norme de soins pour les patients souffrant d’un PDAC métastatique (mPDAC). Cependant, moins de la moitié des patients répondent à la thérapie, et les patients qui ne répondent pas (patients non répondeur, NR) meurent en quelques semaines dans un tableau douloureux. Les altérations génétiques du PDAC expliquent mal les différences entre les patients qui répondent au traitement (patients répondeurs (R)) et les patients NR, ce qui laisse les facteurs environnementaux, y compris le microbiote intestinal, comme médiateurs potentiels de l’efficacité de la chimiothérapie. Il est donc urgent d’identifier les facteurs environnementaux qui pourraient expliquer les différences entre les patients R et NR afin de développer de nouveaux concepts pour les thérapies futures. Il a été démontré que le microbiote intestinal est impliqué dans la réponse à l’immunothérapie chez les patients atteints de mélanome et de nombreux autres cancers et qu’il peut être modulé par l’alimentation [2, 3]. Chez de rares patients atteints de PDAC localisé et survivants à long terme, les bactéries peuvent passer de l’intestin à la tumeur et contrôler l’activation immunitaire antitumorale. Cependant, la plupart des patients souffrant d’un PDAC agressif et résistant à l’immunothérapie sont traités par polychimiothérapie, et on ne sait pas encore si et comment le microbiote ou les habitudes alimentaires influencent son efficacité [4].

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

L’analyse du microbiote de 30 patients atteints de mPDAC a révélé des différences entre les patients R et les NR. Le transfert du microbiote des R à des souris porteuses de tumeurs pancréatiques a permis de réduire la taille des tumeurs après la chimiothérapie. Le métabolite du tryptophane 3-IAA était enrichi chez les patients R et les souris avec un microbiote R, contribuant potentiellement à la réponse à la chimiothérapie. L’administration de 3-IAA améliorait l’efficacité de la chimiothérapie chez les souris (figure 1). L’analyse des cellules immunitaires chez les souris a montré une augmentation des cellules T CD8+ et une diminution des neutrophiles chez les souris ayant un microbiote associé à une bonne réponse à la chimiothérapie. Le 3-IAA affectait la MPO des neutrophiles, réduisant ainsi leur survie. La combinaison du 3-IAA et de la chimiothérapie réduisait le nombre des neutrophiles et inhibait la croissance de la tumeur, la MPO jouant un rôle crucial. Il a été suggéré que la MPO induisait la production de ROS, conduisant à la mort cellulaire pendant la chimiothérapie. Des expériences in vitro ont montré que le 3-IAA augmentait les niveaux de ROS. Cet effet a été confirmé in vivo et l’inhibition des ROS par la N-acétylcystéine éliminait l’efficacité de FIRINOX chez les souris présentant des niveaux élevés de 3-IAA. Les auteurs ont ensuite montré que l’effet du 3-IAA était lié à une régulation négative de l’autophagie. Enfin, des concentrations sériques élevées de 3-IAA étaient corrélées avec une diminution du nombre de neutrophiles et une amélioration de la survie dans deux cohortes de patients humains.

Quelles sont les conséquences en pratique ?

Le microbiote intestinal a un effet sur la réponse à la chimiothérapie. Parmi les mécanismes impliqués cette étude démontre le rôle des métabolites microbiens et particulièrement des métabolites du tryptophane. Parmi eux, le 3-IAA est non seulement un marqueur prédictif de la réponse à la chimiothérapie dans le PDAC, mais il pourrait également représenter une molécule thérapeutique adjuvante.

Résistance aux antibiotiques dans l’environnement : un problème préexistant

La résistance aux antibiotiques (RA) est un phénomène ancien et répandu dans l’environnement, qui existait déjà bien avant l’introduction des molécules antibiotiques en tant que traitement. L’environnement sert de vaste réservoir de gènes de résistance aux antibiotiques : diverses communautés microbiennes hébergent des mécanismes de résistance. Des gènes de RA ont été trouvés dans différents milieux environnementaux, dont la terre, l’eau, les plantes, les animaux, et même le permafrost arctique vieux de 30 000 ans [1, 2]. Le rôle écologique des molécules antibiotiques et de la résistance associée dans les environnements non cliniques reste incertain, mais souligne le fait qu’un groupe de gènes facilement accessibles précède l’utilisation clinique d’antibiotiques et explique leur émergence rapide chez les agents pathogènes. La crise actuelle des antibiotiques est un phénomène d’évolution, et les stratégies d’atténuation doivent prendre en compte l’écologie microbienne. Le problème émerge du développement rapide de la résistance par les agents pathogènes précédemment sensibles, qui entraîne l’échec des traitements. Cette problématique est exacerbée par le fait que très peu de nouveaux antimicrobiens sont attendus sur le marché [3].

Mécanismes favorisant l’émergence et la dissémination du résistome

Le résistome désigne l’ensemble des gènes qui encodent les protéines liées à la résistance aux antibiotiques (RA) ou les protéines pouvant potentiellement évoluer pour devenir des agents RA puissants [4] (figure 1). Cet ensemble inclue les gènes RA reconnus des bactéries pathogènes (celles qui posent problème), les gènes RA issus des organismes produisant des antibiotiques, comme les Streptomyces spp., qui produisent l’antibiotique streptomycine et le gène de résistance associé [5], les gènes RA cryptiques (c.-à-d. des gènes pouvant générer de la résistance dans un contexte génétique différent ; p. ex., des pompes d’efflux surexprimées ou des porines sous-exprimées), et les gènes RA précurseurs codant des protéines avec un niveau minimum d’affinité ou de résistance aux composés antibiotiques.

La notion de résistome est distincte de celle de « RA fonctionnelle et cliniquement pertinente ». En effet, les gènes du résistome peuvent transiter entre les différents états décrits ci-dessus via le transfert horizontal de gènes (THG), les mutations ponctuelles ou la recombinaison, qui conduisent à de nouveaux hôtes ou à un nouveau contexte génétique où les phénotypes RA cliniquement pertinents peuvent être exprimés. Un gène de résistance n’est donc pas problématique en tant que tel, car il est dépendant de l’hôte et du contexte génétique, mais tous les gènes du résistome représentent une menace potentielle et sont associés à différents risques pour la santé publique. La découverte d’un gène de résistance à une molécule cliniquement pertinente, situé sur un élément mobile et hébergé par un agent pathogène humain représente un risque critique, mais le même gène, ou ses homologues proches, trouvés dans une bactérie terricole non pathogène et non associée à l’élément génétique mobile, représentent des gènes RA à faible risque. Évaluer le risque associé à la résistance aux antibiotiques est donc primordial dans les études sur le résistome.

Le transfert horizontal de gènes (THG) est un mécanisme clé responsable de la propagation rapide de gènes RA parmi les bactéries, même entre des lignées lointaines. Par exemple, Bacteroides spp., un groupe prédominant dans le microbiote intestinal humain, possède le gène de résistance aux macrolides ermB, identique au gène trouvé dans plusieurs isolats de Clostridium perfringens, Streptococcus pneumoniae et Enterococcus faecalis de diverses origines géographiques, ce qui indique une connexion génétique entre les Bacteroides et certaines bactéries à Gram positif peu répandues dans l’intestin humain [6]. Des éléments génétiques comme les plasmides facilitent le transfert des gènes de résistance entre différentes espèces microbiennes [7]. Le THG permet la dissémination de gènes dans différents environnements et populations bactériennes, contribuant à la prévalence générale et à la diversité des gènes de RA. La co-sélection est un autre facteur significatif dans la propagation de la RA. L’utilisation de composés non antibiotiques, comme les métaux lourds et les biocides, peut permettre la co-sélection des gènes RA en exerçant des pressions sélectives sur les populations microbiennes, soit par co-résistance (différents déterminants de la résistance présents sur le même élément génétique), soit par résistance croisée (le même déterminant génétique est responsable de la résistance aux antibiotiques et aux métaux) [8]. L’exposition aux composés antimicrobiens naturellement présents, comme ceux produits par les micro-organismes compétiteurs ou tout composé co-sélectif, peut favoriser la sélection de souches résistantes [9]. La présence d’antibiotiques dans l’environnement, issus soit de sources naturelles, soit d’activités humaines, contribue également à la pression sélective pour la résistance. Par ailleurs, l’utilisation d’antibiotiques en agriculture et dans les pratiques vétérinaires peut entraîner une contamination de l’environnement et ainsi favoriser au fil du temps l’émergence et la propagation des gènes de résistance environnementale aux antibiotiques [10].

La dysbiose et le résistome intestinal chez les nourrissons : un équilibre délicat

La diversité du réservoir environnemental de gènes RA et sa capacité d’être potentiellement transféré représentent une menace pour le microbiote intestinal humain en début de vie. Les stratégies comme le traitement amélioré des eaux usées, l’usage responsable d’antibiotiques en agriculture et en médecine vétérinaire, ainsi que la réduction de la contamination environnementale avec des résidus de bactéries résistantes aux antibiotiques peut contribuer à limiter la propagation de la résistance [11]. De plus, le contrôle et la surveillance des réservoirs environnementaux peuvent fournir de précieuses informations sur l’émergence et la persistance des gènes RA et éclairer les interventions liées à la santé publique.

Après la naissance, notre intestin est rapidement colonisé par des micro-organismes issus de la mère et de l’environnement proche. C’est pendant les premières années de vie que les changements sont drastiques et caractérisés par une résilience faible, en comparaison du microbiote intestinal plus stable d’un adulte sain. Les nouveau-nés et les nourrissons sont donc plus sujets aux perturbations des communautés microbiennes, appelées dysbioses. Pendant cette période, de nombreux facteurs peuvent influencer et perturber la maturation intestinale, et potentiellement entraîner des conséquences à long terme sur la santé [12]. Des études sur des souris ont montré que pendant cette fenêtre de développement critique, c’est l’altération de la composition du microbiote intestinal, plutôt que l’effet direct des molécules antibiotiques, qui entraîne des conséquences métaboliques comme l’obésité [13].

Analyse du résistome intestinal des nourrissons : informations issues d’une vaste étude de cohorte

Bien que la résistance aux antibiotiques soit problématique à tous les âges de la vie, la formation du microbiote intestinal à un âge précoce représente une fenêtre d’opportunité pour limiter l’accumulation de gènes RA dans l’intestin. Il est donc important d’identifier les différents facteurs qui augmentent ou réduisent l’abondance des gènes RA pouvant se propager à des agents pathogènes infectieux et provoquer l’échec des traitements antibiotiques au cours de la vie. Pour étudier le résistome intestinal humain dans son ensemble, les chercheurs s’appuient sur une approche générale se penchant à la fois sur la présence des différentes espèces et le potentiel fonctionnel des génomes, qui inclut le résistome. Les chercheurs s’appuient sur l’extraction d’ADN environnemental d’échantillons équivalents (p. ex., échantillon de selles pour les intestins), suivie par le séquençage haut débit non ciblé (séquençage shotgun métagénomique). Environ 80 % des espèces de bactéries de l’intestin humain détectées par les outils moléculaires ne sont pas cultivables, en particulier les anaérobies spécialisés présents dans l’intestin. Il est probable que de nombreux microorganismes soient organisés en agrégats de cellules multi-espèces avec des co-dépendances métaboliques, ce qui rend l’isolement de souches pures délicat, voire impossible. Grâce à des méthodes informatiques, il est cependant possible de reconstruire des génomes quasi complets de métagénomes et de gènes encodés associés à partir d’espèces spécifiques ou de souches de bactéries. Dans une étude récente, des chercheurs ont analysé des échantillons de matière fécale de 662 nourrissons provenant d’une cohorte d’enfants suivis depuis la naissance jusqu’à l’âge de 7 ans [14]. Les objectifs de l’étude étaient de créer un aperçu, à l’échelle d’une cohorte, du résistome à l’âge de 1 an et d’identifier les facteurs périnataux et environnementaux associés à l’abondance et à la diversité des gènes AR. Les chercheurs ont utilisé le séquençage shotgun métagénomique d’échantillons obtenus à l’âge de 1 an issus de 662 enfants pour identifier les gènes RA et les taxons bactériens présents dans les échantillons (figure 2). Utilisant leur vaste ensemble de données, les auteurs ont été capables de reconstruire les génomes assemblés à partir de données métagénomiques (MAG), ce qui leur a permis de déterminer avec assurance la taxinomie des génomes reconstruits et leur contenu génétique RA.

L’un des premiers résultats observés était que les nourrissons avaient au moins un type de gène AR résistant à plusieurs médicaments dans leur intestin, ce qui indique que même en l’absence de traitement antibiotique, il existe un résistome fixe associé au microbiote intestinal. En effet, de nombreux gènes de résistance à plusieurs médicaments ont été identifiés comme des pompes d’efflux. Ces protéines sont des composants normaux de chaque cellule bactérienne, mais certaines peuvent engendrer une résistance aux antibiotiques et sont très facilement sélectionnées par résistance croisée, par exemple aux métaux lourds ou aux biocides, ce qui explique potentiellement leur forte abondance dans l’intestin, mais également dans tous les environnements [8, 15]. Un autre résultat frappant était la nette séparation de la cohorte en deux groupes, selon leur profil de résistome. Le premier groupe était caractérisé par une diversité et une abondance relative plus élevées de gènes RA, avec Escherichia coli en tant que principal contributeur des gènes RA, comme indiqué dans la figure 2. Cette constatation s’accorde avec les observations antérieures, selon lesquelles les Enterobacteriaceae sont abondantes en début de vie, mais qu’elles doivent diminuer rapidement lorsque les populations de Bacteroidetes commencent à coloniser l’intestin. L’altération de cette maturation chez certains enfants peut être associée à une combinaison de plusieurs facteurs, comme l’utilisation d’antibiotiques, le type d’accouchement ou le caractère rural ou urbain du foyer, qui semblent retarder la réduction de la population d’Escherichia coli et favoriser la présence d’un résistome accru à l’âge de 1 an. Cette altération est également confirmée par l’observation selon laquelle l’abondance plus élevée de gènes RA est associée à un score de maturité du microbiote intestinal plus faible, sur la base de ratios entre des taxons spécifiques liés à l’âge [16].

Cette donnée indique un certain niveau de résilience à un âge précoce, qui pourrait potentiellement être améliorée par une intervention ciblée, p. ex., avec des probiotiques ou des prébiotiques, et reste à tester. À l’échelle de la cohorte, les plus grandes différences en matière d’abondance de gènes RA ont cependant été trouvées dans les gènes de résistance à des antibiotiques qui n’avaient pas été prescrits aux enfants, ce qui implique que les facteurs périnataux et environnementaux, en dehors du traitement antibiotique, influencent également le résistome intestinal. Autre observation de cette étude en lien avec l’environnement proche et le résistome intestinal associé : les enfants dont le foyer se trouvait dans des zones urbaines présentaient une quantité significativement plus élevée de gènes RA que les enfants vivant dans des zones rurales. Il existe une multitude de facteurs de confusion pouvant expliquer cette différence, mais cette observation renforce l’idée que la contribution de l’environnement au développement du microbiote en début de vie est extrêmement importante.

Parmi les différentes hypothèses, on peut penser que la vie urbaine implique moins de contact avec l’extérieur et une réduction de la diversité du microbiote, ou que le type de logement associé aux environnements ruraux (maison) ou urbains (appartement) a des conséquences sur le microbiote en intérieur, comme on peut le voir dans la composition de la poussière de lit.

L’utilisation d’un médicament, quel qu’il soit, est très encadrée et nécessite une autorisation de mise sur le marché (AMM). Mais, dans de très rares cas, il est possible de bénéficier d’une dérogation de la dernière chance, appelée « accès compassionnel » : ce dispositif permet d’utiliser des médicaments sans AMM pour traiter des maladies graves ou rares sans solution, alors que le temps presse. Une jeune mère de 30 ans qui enchaînait depuis son premier enfant des fausses couches parfois très tardives (jusqu’à 6 mois de grossesse) a ainsi pu bénéficier, via ce dispositif, d’une transplantation de microbiote vaginal. Autrement dit, on a déposé dans son vagin, en septembre 2021, la flore en bonne santé d’une autre femme.

Une transplantation pour résoudre la dysbiose vaginale…

Pourquoi ? Parce que cette jeune mère présentait un microbiote vaginal très déséquilibré, dominé non pas par les lactobacilles (sidenote: Lactobacilles Bactérie en forme de batônnet, dont la caractéristique principale est de produire de l’acide lactique. C’est pour cela que l’on parle de « bactéries lactiques ».  Ces bactéries sont présentes chez l’homme au niveau des microbiotes oral, vaginal, intestinal, mais aussi sur les plantes ou chez les animaux. On peut les consommer dans les produits fermentés : produits laitiers comme certains fromages et yaourts, mais aussi des d’autres types d’aliments fermentés : les cornichons, la choucroute etc.. Les lactobacillus sont aussi consommés dans les probiotiques, certaines espèces étant reconnues pour leurs propriétés bénéfiques.     W. H. Holzapfel et B. J. Wood, The Genera of Lactic Acid Bacteria, 2, Springer-Verlag, 1st ed. 1995 (2012), 411 p. « The genus Lactobacillus par W. P. Hammes, R. F. Vogel Tannock GW. A special fondness for lactobacilli. Appl Environ Microbiol. 2004 Jun;70(6):3189-94. Smith TJ, Rigassio-Radler D, Denmark R, et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br J Nutr. 2013 Jun;109(11):1999-2007. ) bénéfiques comme c’est le cas dans un vagin sain, mais par la redoutable bactérie Gardnerella spp. De quoi expliquer ses 9 années de démangeaisons et de pertes vaginales abondantes, de couleur jaune/verte, nauséabondes qui s’aggravaient au cours de ses tentatives de grossesses et résistaient aux tentatives de traitement…

Une grossesse menée jusqu’à son terme

La « greffe » de flore vaginale semble avoir rapidement pris : la dysbiose et ses symptômes ont disparu, des lactobacilles similaires à ceux de la donneuse ont largement colonisé le vagin de la receveuse. En février 2022, la patiente est tombée naturellement enceinte et les lactobacilles vivaient toujours paisiblement dans son vagin. Seule ombre au tableau : à la 6e semaine de grossesse, les Gardnerella spp. étaient de retour. Pas de quoi inquiéter les chercheurs puisqu’une seconde transplantation de microbiote vaginal était initialement prévue 2 semaines plus tard… mais sera finalement annulée car, le jour J, les lactobacilles avaient de nouveau pris le dessus. Et comme tout est bien qui finit bien, au terme de la grossesse, un petit garçon en parfaite santé est né par césarienne planifiée.

Pour autant, il convient de ne pas tirer de conclusion trop hâtive ni de croire que la transplantation de microbiote vaginal représente la solution miracle aux infertilités des femmes : il ne s’agit là que d’un seul et unique cas ; la patiente présentait une autre maladie qui génère des fausses couches et dont la prise en charge pourrait expliquer, partiellement ou totalement, la réussite de cette grossesse. Autrement dit, s’il ne faut pas bouder les résultats de ce cas d’étude, il ne faut pas non plus trop s’emballer.

Les études observationnelles ont un défaut : elles ne permettent pas de distinguer l’œuf de la poule, et en matière de microbiote, de savoir si une dysbiose observée lors d’une maladie en est la cause ou une conséquence. La solution ? La randomisation mendélienne, du nom du célèbre botaniste autrichien Gregor Mendel, qui a posé les fondements de la génétique avec quelques petits pois.

La randomisation mendélienne

La randomisation mendélienne est une approche statistique et génétique utilisée en recherche épidémiologique pour évaluer les relations de cause à effet entre une exposition (par exemple, un facteur de risque) et un résultat (par exemple, une maladie). Elle repose sur les variations génétiques naturelles des individus, héritées aléatoirement de leurs parents. L’utilisation de cette méthode peut ainsi permettre d’établir (ou de réfuter) un lien de causalité entre une exposition (par exemple le microbiote intestinal) et les variants génétiques associés à une maladie : l’accident vasculaire cérébral ischémique, et plus précisément 3 sous-types (l’accident vasculaire cérébral des grosses artères -LAS-, l'accident vasculaire cérébral des petits vaisseaux – SVS- et l'accident vasculaire cérébral cardio-embolique -CES-) via des données issues du Consortium européen Megastroke (sidenote: Consortium européen Megastroke : 40 585 cas d’AVC (dont 4 373 cas de LAS, 5 386 cas de SVS, et 7 193 cas de CES) et 406 111 témoins d’origine européenne. )  ².

Identification d’une poignée de bactéries intestinales

Pour ce faire, l’équipe chinoise a réalisé une analyse de randomisation mendélienne reposant sur 194 traits bactériens des participants européens du consortium MiBioGen ³ (18 340 individus issus de 24 cohortes de population). 

Les résultats extraits de ces cohortes montrent que le microbiote intestinal n’est pas lié aux sous-types d’AVC ischémiques. Cependant :

• 4 bactéries augmentent le risque de LAS et que 5 autres le réduisent ;
• 3 bactéries accroissent le risque de SVS et 6 le diminuent ;
• 4 bactéries amplifient le risque de CES et 5 le restreignent.

Ces résultats suggèrent un effet causal de l’abondance de certaines bactéries sur le risque de sous-types d’AVC. Notamment, Intestinimonas protègerait contre le risque de LAS et SVS, et le groupe Lachnospiraceae NK4A136 contre le SVS et le CES. Selon les auteurs, ces bactéries pourraient représenter 2 probiotiques potentiels capables d’atténuer le risque d’accident ischémique via la régulation métabolique, si des études longitudinales et des essais cliniques viennent conforter leurs résultats.

Recommandé par notre communauté

Définition et petite histoire moderne des probiotiques 

Les probiotiques sont « des micro-organismes vivants qui, lorsqu'ils sont administrés en quantités suffisantes, confèrent un bénéfice pour la santé de l'hôte ». La première définition de l’Organisation pour l'alimentation et l'agriculture (FAO) et de l’Organisation Mondiale pour la Santé (OMS) en 2002 ²  a été légèrement reformulée par un consensus d’experts en 2014 ³ . 

Dès l’Antiquité, des avantages nutritionnels et thérapeutiques ont été attribués aux aliments fermentés. Mais ce n’est qu’à partir de 1906, suite aux travaux de Louis Pasteur, que les effets sur la santé de micro-organismes liés à la fermentation lactique ont été scientifiquement explorés ² . Ainsi le russe Elie Metchnikoff a associé la longévité des ruraux bulgares à la consommation régulière de lait fermenté - par le Bacillus bulgaricus ¹. Le pédiatre Henri Tissier, constatant la pauvreté des selles des enfants diarrhéiques en bactéries « bifides », suggérait que celles-ci pourraient restaurer leur flore intestinale ². Le « boom » de la science des probiotiques se produira à partir de la fin des années 80 ⁴ , avec la biologie moléculaire. Depuis, des progrès cruciaux ont été réalisés dans la caractérisation des micro-organismes probiotiques et la démonstration de leurs bénéfices sur la santé ^4,5 . 

Zoom sur les microorganismes : lesquels sont probiotiques ? 

Pour rappel, les micro-organismes sont des êtres vivants invisibles à l’œil nu comprenant ¹⁰:

• Tous les organismes unicellulaires procaryotes (une seule cellule sans noyau) : On y trouve les bactéries, dont les nombreuses espèces vivent dans tous les milieux, y compris le corps humain ^10,11 , mais aussi les archées : résistantes dans des conditions extrêmes, elles feraient partie des premières formes de vie sur terre ^12,13 .
• Certains micro-organismes uni- ou pluricellulaires eucaryotes (une ou plusieurs cellules avec noyau) : On compte parmi eux les champignons microscopiques, dont les levures ou les moisissures ¹⁴ , mais aussi les microalgues et les protozoaires ^15,16 .
• Les virus : Leur appartenance au domaine du vivant reste débattue : ce ne sont pas des cellules et ils ne peuvent se répliquer que dans une cellule hôte ^10,17 .

Les micro-organismes les plus utilisés comme probiotiques sont :

• Les bactéries lactiques, avec les genres Lactobacillus, Bifidobacterium mais aussi Lactococcus, Streptococcus et Enterococcus ^5,18 .
• Plus rarement, d’autres bactéries comme Clostridium et Escherichia Coli ¹⁹.
• Les levures comme Saccharomyces boulardii, issue de la peau des litchis et mangoustans ²⁰ , ou encore Kluveromyces ²¹ .

Les probiotiques sont désignés selon une nomenclature internationale par leur genre, leur espèce (parfois en plus leur sous-espèce) et leur numéro de souche ²² . Par exemple : Lactobacillus (genre) casei (espèce), puis une suite de chiffres et/ou de lettres (souche). Une souche se distingue des autres micro-organismes d’une même espèce car elle est génétiquement unique et possède des propriétés physiologiques spécifiques ¹⁸.

Bénéfices santé des probiotiques

L’efficacité de souches spécifiques de probiotiques a été cliniquement démontrée dans différentes sphères.

Un mode d’action pour chaque souche

Un probiotique exerce un effet bénéfique sur le microbiote en le maintenant à l’équilibre, en favorisant sa reconstruction pendant et après un épisode de dysbiose ou en prévenant certaines situations cliniques de rupture de l’écosystème microbien ⁴⁵ . Le mode d’action est souche-dépendant, dans la plupart des cas non extrapolable à l’espèce ou au genre ⁴⁶ .

Chaque probiotique agit suivant ses propriétés physiologiques et pharmacologiques propres, et/ou sur ^46,47 :

Les sociétés savantes telles que la World Gastroenterology Organisation (WGO), l’European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN), et The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) émettent régulièrement des opinions et recommandations sur l’utilisation des probiotiques.

Consultez les autres pages de notre série dédiée aux probiotiques

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C’est un immense espoir qui s’ouvre pour toutes les femmes souffrant d’endométriose (sidenote: Endométriose L’endométriose est une maladie gynécologique chronique liée à la présence de tissu semblable à la muqueuse utérine qui se développe en dehors de la cavité utérine, notamment dans le péritoine et les ovaires. ) : une bactérie du genre Fusobacterium (sidenote: Fusobacterium Genre de bactéries filamenteuses vivant notamment dans la bouche (plaque dentaire), le système digestif, le vagin et, dans une moindre proportion, dans la cavité utérine. Cette bactérie pathogène est notamment impliquée dans la parodontite (inflammation à la base de la dent) et le cancer colorectal. ) pourrait être impliquée et donc ciblée. En particulier, un simple traitement antibiotique pourrait faire reculer cette bactérie pathogène et réduire les douloureuses lésions.

^{Sources (sidenote: 1. Kvaskoff M. Epidémiologie de l’endométriose. In : Petit E, Lhuillery D, Loriau J, Sauvanet E. Endométriose : Diagnostic et prise en charge. Issy-les-Moulineaux : Elsevier Masson ; 2020. P.9-14.    2. https://www.biocodexmicrobiotainstitute.com/en/international-microbiota-observatory-focus-women-health )}

Un effet bactérien contré par un antibiotique

Des chercheurs japonais de l'Université de Nagoya ² ont en effet montré que, chez des souris de laboratoire servant de modèle, l’inoculation dans le vagin des rongeurs de bactéries du genre Fusobacterium induisait des lésions typiques de l’endométriose, plus nombreuses et plus sévères que chez des souris témoins. De quoi donc impliquer cette bactérie dans la génèse de la maladie… mais aussi de quoi trouver des pistes de solutions : un traitement antibiotique ciblant cette bactérie réduisait les lésions en taille et en nombre chez ces souris ! Une découverte qui laisse espérer que ce traitement antibiotique puisse également être efficace chez la femme.

Des mécanismes décortiqués

Mais ce n’est pas tout. L’équipe japonaise a mené de nombreuses expériences pour tenter de comprendre les mécanismes en jeu. A l’issue de ces minutieux travaux, ils livrent l’hypothèse suivante : en réponse à la présence de bactéries Fusobacterium dans l’utérus, le système immunitaire des femmes serait activé, impliquant une cascade de réactions aboutissant à la production d’une protéine nommée transgéline qui favorise le développement de l'endométriose.

Une étude clinique en cours

Certes, l’implication du microbiote dans l’endométriose était suspectée depuis plusieurs années : l’analyse de la flore vaginale permettait de prédire la gravité de cette maladie ; 90% des femmes touchées par l'endométriose ont également des troubles digestifs associés (syndrome de l’intestin irritable notamment) ; etc. Néanmoins, ces nouveaux résultats s’avèrent suffisamment prometteurs pour qu’une étude clinique sur le potentiel d’un antibiotique ait été lancée dès 2023 ³ au département d'obstétrique et de gynécologie de l'hôpital universitaire de Nagoya.

Dans l’attente des résultats, ne prenez pas d'antibiotiques sans prescription et sans avis médical. Utilisés à tort, vous risquez en réduire leur efficacité pour le jour où vous en aurez vraiment besoin !

L'endométriose touche 10 à 15 % des femmes en âge de procréer. Avec à la clé des douleurs chroniques, une hypofertilité voire une stérilité. Plusieurs hypothèses ont été proposées pour en expliquer la cause, notamment la menstruation rétrograde. Mais l’existence d’autres mécanismes est suspectée. Selon les travaux d’une équipe japonaise, le microbiote de la cavité utérine pourrait être impliqué, notamment la bactérie Fusobacterium, un pathogène opportuniste pro-inflammatoire.

Fusobacterium à l’origine d’une réponse inflammatoire ?

Des analyses de tissus prélevés à l’occasion d’une hystérectomie chez 79 patientes souffrant d’endométriose ont révélé une présence plus fréquente des bactéries du genre Fusobacterium dans l’endomètre utérin et dans les fibroblastes ovariens, comparativement aux 76 témoins sans endométriose (prélèvements réalisés à l’occasion de chirurgies pour des dysplasies endocervicales, adénomyoses…). Ainsi, Fusobacterium était présent dans l’endomètre de 64,3 % des patientes malades, contre 7,1 % chez les témoins sains.

De plus, des prélèvements vaginaux montrent une présence accrue de cette bactérie dans la sphère vaginale des femmes souffrant d’endométriose. De quoi conforter l’hypothèse déjà émise d’une participation du microbiote vaginal dans la pathogénèse de la maladie, sachant que le microbiote digestif semble également incriminé. 

Une inoculation vaginale de bactéries

Mais surtout, l'inoculation vaginale de Fusobacterium dans un modèle murin d'endométriose entraîne une augmentation marquée des fibroblastes et une augmentation du nombre et du poids des lésions, contrairement à d’autres bactéries comme Lactobacillus iners ou Escherichia coli. 

Des études complémentaires permettent aux auteurs de proposer le scénario suivant : l'infection des cellules endométriales par Fusobacterium conduirait à la production du facteur de croissance TGF-β1 par les macrophages, qui induit la transition des fibroblastes d’un état de quiescence à un état activé dans lequel ils expriment une protéine cytoplasmique appelée transgéline TAGLN, qui favorise la prolifération, la migration et l'adhésion de ces fibroblastes hors de l’endomètre. Ce mécanisme semble se confirmer chez l’homme : TAGLN est également sur-exprimée dans les fibroblastes des patients, favorisant leur prolifération et leur motilité.

Un traitement antibiotique ?

Enfin, les chercheurs ont testé chez l’animal un traitement antibiotique vaginal à large spectre (métronidazole et chloramphénicol) pendant 21 jours, visant à éradiquer F. nucleatum. Administré lors de l’inoculation de Fusobacterium aux souris ou plus tardivement (quand les lésions ont grossi), le traitement limite F. nucleatum, TGF-β1 et l’expression de TAGLN et réduit le nombre et le poids des lésions. De quoi espérer une future approche pour traiter l'endométriose ? Un essai clinique est en cours en 2023 pour connaître les effets des antibiotiques chez la femme soufrant d’endométriose. Ses résultats permettront peut-être de prescrire un jour un antibiotique à des patientes souffrant d’endométriose et infectées par cette bactérie.

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La dépression est-elle liée aux champignons microscopiques qui peuplent nos intestins aux côtés des bactéries et des virus ?

C’est ce que suggère une étude menée chez des patients adolescents dont les résultats viennent d’être publiés dans le Journal of Affective Disorders¹. Une preuve de plus de l’existence d’un axe cerveau-intestin !

Les champignons intestinaux de 300 adolescents passés au crible

Pour parvenir à ce résultat, des chercheurs chinois ont recruté 145 adolescents âgés de 12 à 18 ans souffrant de dépression. Chez chacun d’eux, ils ont prélevé 2 g de selles et analysé la composition en champignons (constituant le « mycobiote ») ainsi qu’en bactéries de leurs microbiotes intestinaux. Ils ont ensuite comparé ces analyses à celles des selles d’un groupe de 110 enfants sans problème de santé mentale.

Que montrent les résultats ?

D’abord qu’il existe des différences significatives en termes de composition entre les mycobiotes des ados souffrant de dépression et ceux des ados qui n’en souffrent pas.

« Dysbiose fongique »

Les auteurs évoquent ainsi l’existence d’une « dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) fongique » chez les premiers avec plus de Saccharomyces et d’Apiotrichum mais moins d’Aspergillus et de Xeromyces que chez les seconds. Ce type de dysbiose a déjà été mis en évidence chez les enfants souffrant d’autisme ou de syndrome de Rett.

Pourquoi ce résultat est intéressant ? Parce que de précédentes études ont montré que les champignons sont capables de synthétiser des molécules susceptibles d’atteindre le cerveau et d’induire un comportement dépressif. Par exemple, Aspergillus est capable de moduler indirectement l’inflammation du système nerveux central et de modifier son fonctionnement.

Une influence sur les bactéries du microbiote intestinal

Autre résultat : chez les enfants dépressifs, la présence de certains champignons était associée à celle de certaines bactéries, suggérant une interaction forte entre ces deux grands groupes de microorganismes.

D’ailleurs, ces connexions entre les populations fongiques et bactériennes étaient nettement altérées par rapport aux adolescents en bonne santé. Or on sait que des interactions fortes entre bactéries et champignons sont le gage d’un écosystème microbien stable.

Par exemple, dans le microbiote intestinal des adolescents dépressifs, le champignon Penicillium et la bactérie Faecalibacterium étaient conjointement diminué, or la bactérie Faecalibacterium prausnitzii est bien connu des chercheurs pour ces propriétés anti-inflammatoires et son potentiel effet anxiolytique et antidépresseur (chez l’animal). A l’inverse, le champignon Candida, connu pour ces effets néfastes sur la santé était positivement associée aux Bacteroides et Parasutterella, et cette « co-présence » potentiellement associée à la dépression.

Vers de nouveaux traitements de la dépression

Cette étude est la première à explorer les liens entre mycobiote et dépression chez l’ado. Même si les résultats doivent être confirmés par la suite, ils ouvrent de nouvelles perspectives, celles de pouvoir un jour moduler le mycobiote intestinal – grâce à l’utilisation de probiotiques, prébiotiques, médicaments antifongiques, transfert de mycobiote fécal, etc. – pour soigner la dépression, une maladie qui reste à ce jour encore mal prise en charge.