Por ocasião da Semana Mundial de Sensibilização para os Antimicrobianos organizada todos os anos pela OMS, o Biocodex Microbiota Institute faz um balanço.

Ações de formação com acreditação sobre a disbiose e o impacto dos antibióticos 

Um dossier dedicado ao impacto dos antibióticos sobre a microbiota 

Infografias para partilhar com os seus pacientes

Impacto dos antibióticos sobre a microbiota: cantinho dos especialistas 

Toda a actualidade sobre o impacto dos antibióticos na microbiota  

Antibióticos: quais são os impactos na nossa microbiota?

Antibióticos: quais são os efeitos a longo prazo na nossa saúde?

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Antibióticos: como podemos proteger a nossa microbiota?

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Reconhecida pela Organização Mundial da Saúde, a fibromialgia rima com dor crónica generalizadas, fadiga e perturbações do sono. Esta patologia, que afeta na sua maioria mulheres, é frequentemente vivida com dificuldade devido à falta de diagnóstico ou de cuidados adaptados. Um estudo transversal recente pode, entretanto, trazer um pouco de esperança: ele analisou o papel da microbiota intestinal em pacientes com fibromialgia e, mais precisamente, certas bactérias que produzem ácidos biliares secundários (ABS).

Uma microbiota intestinal disbiótica

Os investigadores examinaram a microbiota intestinal (amostras de fezes) e o ABS (amostras de sangue) circulantes de 42 mulheres canadianas com fibromialgia e 42 controlos. Observaram, nas pacientes alterações na abundância relativa de várias espécies bacterianas envolvidas no metabolismo dos ABS: menor presença de Bacteroides uniformis e de B. thetaiotaomicron, conhecidas por sintetizar um ABS chamado ácido α-muricólico; também a depleção da Prevotella copri, bactéria que altera a síntese dos ABS e a expressão do FXR, um nociceptor hepático; o aumento da abundância deEscherichia bolteae e de Clostridium scindens capazes de afetar o metabolismo de outros ABS.

Alterações dos ABS

Esta disbiose intestinal vem acompanhada de alterações significativas da concentração sérica de ABS, principalmente a do ácido α-muricólico, com taxas, em média, 5 vezes mais baixas em pacientes com fibromialgia. Para além disso, esta depleção está correlacionada com a intensidade da dor e da fadiga. Assim, a diminuição das taxas séricas dos ABS, sobretudo do ácido α-muricólico, pode perturbar os mecanismos normais de inibição da dor. Os autores sugerem um modo de ação: a diminuição dos níveis circulantes de ácido α-muricólico (inibidor do recetor FXR) e o possível aumento de ABS estimuladores poderiam originar a ativação do recetor FXR, provocando hipersensibilidade à dor.

^Fontes

Em breve um diagnóstico objetivo?

Consequência direta destas observações: a possibilidade de detetar pessoas que sofrem de fibromialgia baseando-se apenas na concentração destes ABS séricos. Ou seja, um avanço importante uma vez que o diagnóstico baseia-se apenas em medidas subjetivas. O modelo desenvolvido pelos autores apresenta uma precisão de 91,7%, uma especificidade de 90,5% e um sensibilidade de 92,9%. Bastante para alimentar a esperança de uma futura ferramenta de diagnóstico.

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Um recente artigo talvez determine o fim próximo destes diagnósticos sem fim para milhares de mulheres com fibromialgia, uma doença caracterizada por uma dor crónica difusa, associada à intensa fadiga e a numerosos distúrbios, sobretudo do sono e do humor. Na verdade, nenhum “marcador” permite estabelecer um diagnóstico, como por exemplo, uma lesão do organismo (que uma simples radiografia sirva par determinar uma fratura da tíbia) ou um parâmetro biológico (como uma glicemia permite determinar uma diabetes). Consequência direta: a qualidade de vida das pacientes com fibromialgia é particularmente deteriorada.

Fibromialgia: 5 bactérias na linha de mira

Os novos trabalhos poderão ser um marco decisivo de viragem. O seu ponto de partida: a pesquisa das diferenças de composição da microbiota intestinal de 42 pacientes que sofrem de fibromialgia e de outras 42 mulheres saudáveis. Resultado: entre as 16 famílias de bactérias que variam entre as mulheres doentes, a contagem de três bactérias encontrava-se reduzida enquanto duas outras pareciam predominar. Estas 5 espécies de bactérias têm um ponto comum: elas transformam as moléculas chamadas ácidos biliaires primários em ácidos biliares (sidenote: Ácidos biliares Os ácidos biliares facilitam a digestão e a absorção dos lípidos no intestino. Também exercem funções de tipo hormonal e estão envolvidos em diversos processos metabólicos. A microbiota intestinal vai modificar os ácidos biliares que, por sua vez, vão afetar a composição da microbiota intestinal. Staels B, Fonseca VA. Bile acids and metabolic regulation: mechanisms and clinical responses to bile acid sequestration. Diabetes Care. 2009;32 Suppl 2(Suppl 2):S237-S245.  Li R, Andreu-Sánchez S, Kuipers F, Fu J. Gut microbiome and bile acids in obesity-related diseases. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(3):101493.  ) secundários (ABS).

^Fontes

E, justamente, os autores observam modificações na concentração de certos ABS no sangue de pacientes com fibromialgia: por exemplo, as taxas de ácido α-muricólico estão, em média, 5 vezes mais baixas do que nas mulheres doentes! E não é tudo: quanto mais baixo está o ácido α-muricólico, maior a dor, a fadiga e a intensidade da gravidade dos sintomas. Em resumo, um desequilíbrio intestinal está associado a uma taxa sanguínea de um ácido biliar específico e, este está associado à gravidade dos sintomas nas mulheres com fibromialgia.

Em breve um teste de diagnóstico?

Consequência direta destas observações: bastava medir, através de uma colheita de sangue, a concentração destes pequenos ácidos para detetar com precisão as pessoas com fibromialgia. E assim, objetivar o diagnóstico desta doença. O modelo desenvolvido pelos autores parece promissor: ele mostra uma precisão de 91,7%. O bastante para alimentar uma esperança de um futuro diagnóstico fiável... e o fim do calvário para milhares de mulheres.

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BMI 22.45

Pele seca, com prurido e manchas vermelhas - particularmente ao nível das dobras - que surgem por crises: a dermatite atópica (DA) é uma doença inflamatória da pele que afeta quase 1 em cada 5 bebés. Embora a idade favoreça uma evolução positiva, calcula-se que 1 em cada 10 adultos nos países desenvolvidos sofre de DA.

Porquê o meu filho, porquê eu? A resposta é múltipla, envolvendo a hereditariedade (filhos de adultos afetados pela DA são também mais suscetíveis de sofrer dela) e o sistema imunitário. Mas não só. A microbiota da pele, comunidade complexa de microrganismos (sidenote: Microrganismos Organismos vivos que são demasiado pequenos para serem vistos a olho nu. Incluem as bactérias, os vírus, os fungos, as arqueias, os protozoários, etc., e são vulgarmente designados "micróbios". What is microbiology? Microbiology Society. ) (bactérias, fungos, parasitas e vírus) que vivem na nossa pele, também se encontra sob escrutínio.

Malassezia a meio mastro

Nos doentes com DA, algumas bactérias tendem a estar demasiado presentes, tais como os Staphylococcus aureus, enquanto outras se encontram em recuo, caso das Cutibacterium. Mas, e quanto aos fungos microscópicos? A resposta ainda não era muito clara até este recente estudo vir mostrar que, em casos de dermatite grave, a flora fúngica da pele difere. Por exemplo, o fungo Malassezia, que predomina na pele saudável, é menos proeminente na DA. O seu domínio esbate-se e outros fungos como Candida ou Debaryomyces aproveitam isso para se instalarem. Portanto, na dermatite grave, a Malassezia já não funciona como rainha suprema dos fungos da pele, o que resulta numa maior diversidade fúngica.

Além disso, é possível que a evolução das tropas bacterianas e fúngicas esteja ligada. Assim, uma maior presença de S. aureus poderá favorecer a proliferação de Candida, uma vez que estes dois microrganismos são capazes de estabelecer sinergias.

Em relação com a gravidade da DA

Finalmente, o desequilíbrio da microbiota (sidenote: Disbiose A "disbiose" não é um fenómeno homogéneo – varia em função do estado de saúde de cada indivíduo. É geralmente definida como uma alteração da composição e do funcionamento da microbiota, causada por um conjunto de fatores ambientais e relacionados com o indivíduo que perturbam o ecossistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) cutânea parece estar ligado ao grau da DA. Com algumas exceções, a microbiota cutânea de um paciente com DA não grave revela-se bastante semelhante à de uma pele saudável. Em contrapartida, os investigadores demonstram existir uma forte divergência entre os pacientes com DA grave, por um lado, e aqueles com pele saudável ou com DA ligeira a moderada, por outro. Nomeadamente porque a Malassezia se vai reduzindo a um resquício insignificante...

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Doença inflamatória da pele, a dermatite atópica (DA) é uma afeção complexa e multifatorial, possuindo caraterísticas genéticas (anomalias que afetam a codificação genética da filagrina, que participa na barreira cutânea), imunitárias e também  microbianas. Por exemplo, a pele dos pacientes com DA apresenta normalmente uma maior abundância de Staphylococcus aureus. Mas, e quanto às comunidades de fungos? Um estudo recente¹ acaba de lançar luz sobre esta área cinzenta.

Menos Malassezia em caso de dermatite atópica grave

Foram colhidos esfregaços de pele de 16 pacientes com DA (9 com DA ligeira a moderada e 7 com DA grave) e 16 indivíduos saudáveis, em 4 locais da pele (prega antecubital, pescoço dorsal, glabela e vértice). Para se acompanhar a evolução da doença por crise, foram recolhidas amostras em 3 datas (semanas 0, 2 e 4) no caso dos doentes e em 2 datas nos controlos (semanas 0 e 4).

A análise dos 320 esfregaços revelou que o fungo Malassezia (especialmente as espécies M. restricta e M. globosa) predominava em todos os indivíduos, tanto saudáveis como doentes. No entanto, nos pacientes com DA grave, esta dominância esvai-se a favor de fungos como Candida ou Debaryomyces, resultando numa maior diversidade fúngica.

Quanto às bactérias, Cutibacterium surgem em baixa, enquanto os Staphylococcus, e em particular S. aureus e S. epidermidis, reforçam a sua presença. A maior abundância de S. aureus poderá favorecer a proliferação de Candida, numa atividade sinérgica entre os dois microrganismos que já foi anteriormente demonstrada.

Finalmente, durante as 4 semanas de observação, as microbiotas fúngica e bacteriana não se alteraram, independentemente do local da pele.

Em relação com a gravidade da DA

O estudo mostra também uma ligação entre a disbiose cutânea e o grau da DA: as comunidades bacterianas e fúngicas dos pacientes com DA grave diferiram significativamente das dos pacientes com sintomas ligeiros a moderados e das dos controlos. As comunidades cutâneas destes dois últimos grupos (formas ligeiras a moderadas e controlos) surgiram globalmente semelhantes, com algumas exceções bacterianas (mais estafilococos e menos Cutibacterium na DA ligeira a moderada contra nenhuns na ausência de DA). Assim, uma disbiose pronunciada da microbiota é característica das formas graves, mas não das formas menos pronunciadas de dermatite.

O que é a menopausa? Quando ocorre? Quais são os principais sintomas?

Prof. Ina Schuppe Koistinen: A menopausa é o momento na vida da mulher que marca o fim do período reprodutivo, mesmo que para a maioria ainda restem muitos anos de vida. A menopausa define-se retrospetivamente após a mulher ter cessado a menstruação por 12 meses.

A transição da menopausa ocorre ao longo de um período de vários anos, com início na faixa etária entre 40 e 50 anos. Durante esse tempo, também conhecido como perimenopausa, os ovários diminuem a sua produção das hormonas sexuais femininas estradiol e progesterona. Após a menstruação final, os folículos dos ovários estão esgotados e os níveis de hormonas sexuais permanecem baixos. No entanto, é crucial lembrar que muitas mulheres testemunham que a vida após os 50 anos é o seu melhor momento, com mais liberdade, sem menstruação, sem sintomas pré-menstruais (sidenote: Sintomas pré-menstruais Isto refere-se aos sintomas que as mulheres podem sentir nas semanas anteriores ao seu período (dor no peito, alterações de humor, irritabilidade, depressão, fadiga, etc.) Gudipally PR, Sharma GK. Premenstrual Syndrome. 2022 Jul 18. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan ) e sem gravidez.

Como é que a microbiota vaginal evolui durante a menopausa?

I. S.-K.: A microbiota vaginal nas mulheres saudáveis e durante os anos férteis é dominada por espécies de Lactobacillus (sidenote: Lactobacilos Bactérias em forma de bastonete cuja característica principal é a de produzirem ácido láctico. É por essa razão que se fala em “bactérias do ácido láctico”. 
Estas bactérias estão presentes no ser humano ao nível das microbiotas oral, vaginal e intestinal, mas também nas plantas ou nos animais. Podem ser consumidas nos produtos fermentados: em produtos lácteos, como o iogurte e alguns queijos, e também em outros tipos de alimentos fermentados – picles, chucrute, etc..
Os lactobacilos são também consumidos em produtos que contêm probióticos, com algumas espécies a serem conhecidas pelas suas propriedades benéficas.   W. H. Holzapfel et B. J. Wood, The Genera of Lactic Acid Bacteria, 2, Springer-Verlag, 1st ed. 1995 (2012), 411 p. « The genus Lactobacillus par W. P. Hammes, R. F. Vogel Tannock GW. A special fondness for lactobacilli. Appl Environ Microbiol. 2004 Jun;70(6):3189-94. Smith TJ, Rigassio-Radler D, Denmark R, et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br J Nutr. 2013 Jun;109(11):1999-2007. ) que protegem a vagina contra o aumento excessivo de outros organismos.

A composição da microbiota vaginal é influenciada pelo estrogénio, que promove a proliferação das células epiteliais vaginais e aumenta o armazenamento de glicogénio, principal nutriente para o crescimento dos lactobacilos. Com a diminuição dos níveis de estrogénio durante a perimenopausa, a diversidade da microbiota vaginal aumenta, enquanto os lactobacilos diminuem^1,2.

As infeções do trato urinário são vulgares entre as mulheres na menopausa. Qual é a relação com a microbiota?

I. S.-K.: As mulheres após a menopausa sofrem frequentemente de infeções do trato urinário. Os dados clínicos³ sugerem um impacto do estrogénio na patogénese dessas infeções. Os baixos níveis de estrogénio induzem alterações estruturais, como aumento do volume de urina residual e modificações na microbiota vaginal, conforme o descrito acima. Ambas as situações são fatores de risco bem documentados para infeções do trato urinário. A suplementação local com estrogénio pode, pelo menos parcialmente, inverter estas alterações através do restabelecimento de uma microbiota vaginal dominada por lactobacilos e da melhoria do crescimento de células epiteliais no trato urogenital⁴.

A menopausa pode afetar a microbiota intestinal?

I. S.-K.: Existem poucos estudos na literatura científica que descrevam as alterações da microbiota intestinal após a transição da menopausa. Até ao momento, só foram analisados dados⁵ de amostras incluindo menos de 200 mulheres para estudar o efeito da menopausa na microbiota intestinal, e poucas alterações foram detetadas. São necessários mais estudos de alta qualidade e com amostras de milhares de mulheres para se descrever e compreender o referido efeito.

Há algum conselho para se cuidar da microbiota (vaginal e intestinal) durante este período?

I. S.-K.: O meu conselho é cuidar bem da saúde geral através de escolhas de estilo de vida que promovam uma microbiota saudável. Cuidar bem da microbiota intestinal irá ajudar a manter uma vagina saudável. Ter uma alimentação variada e rica em fibras e alimentos fermentados, manter a atividade física e passar tempo em contacto com a natureza. Não fumar e manter o consumo de álcool reduzido, evitar o uso de antibióticos, se possível.

Relativamente à microbiota vaginal, evitar lavar a vulva com sabão e antissépticos, nunca lavar a vagina com perfumes ou detergentes, uma vez que ela se limpa a si própria através da sua descarga contínua. Lavar com água morna ou com produtos de higiene íntima sem perfume e sem sabão. Usar um óleo vegetal neutro para manter lubrificadas as mucosas sensíveis da vulva. Praticar sexo seguro e, se sentir a vagina seca, utilizar lubrificantes quando tiver relações sexuais e pensar num tratamento local com um creme contendo estrogénio.

A terapia hormonal é utilizada para tratar patologias e sintomas relacionados com a menopausa. Os prebióticos e probióticos podem complementar este tratamento?

I. S.-K.: Foi demonstrado que as mulheres que passaram pela menopausa e foram submetidas a terapia de reposição hormonal tinham uma composição da microbiota vaginal com predominância de lactobacilos, semelhante à das mulheres na pré-menopausa. Por outras palavras, a terapia de reposição hormonal tem um efeito positivo sobre a microbiota vaginal em si.

Os prebióticos e probióticos podem contribuir potencialmente para restaurar a microbiota vaginal ao estado anterior à menopausa. Para isso seriam necessários probióticos contendo as estirpes certas de Lactobacillus crispatus associadas a uma boa saúde vaginal.

Descubra a entrevista da Prof. Ina Schuppe Koistinen:

BMI 22.49

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Hoje fala-se do "eixo do intestino-fígado". Originários da mesma camada germinal, o fígado e os intestinos estão de facto ligados ao nível anatómico e funcional, em particular através da secreção biliar e do sistema de portal hepático. Além disso, existem provas crescentes de uma associação entre hepatite B e alterações na composição da microbiota intestinal. Contudo, nenhum estudo tinha explorado estas alterações à medida que a doença progride de doença crónica para cirrose e carcinoma hepatocelular.

Uma equipa realizou, portanto, uma meta-análise sistemática de 16S resultados de sequenciação (a partir de bases de dados públicas) de amostras fecais recolhidas de doentes infectados com HBV em todas as fases da doença hepática. As assinaturas da microbiota eventualmente identificadas foram então validadas em coortes independentes (23 pacientes com hepatite B crónica, 20 pacientes cirróticos, 22 pacientes com carcinoma hepatocelular e 15 controlos).

^{Fontes (sidenote: Hepatitis B WHO (2017) )}

Assinaturas de microbiota dependentes da progressão

Os investigadores identificaram 13 géneros bacterianos que diferiam em cada fase da doença hepática, consistentes entre os conjuntos de dados públicos e os coortes de validação. Enquanto os géneros Monoglobus e Colidextribacter estavam mais presentes nos controlos saudáveis, espécies pertencentes à família Lachnospiraceae foram especificamente aumentadas na hepatite crónica B enquanto que a Bilophia foi reduzida. Os géneros Prevotella e Oscillibacter foram diminuídos em cirrose, Coprococcus e Faecalibacterium em carcinoma hepatocelular. De acordo com os autores, estes resultados indicam uma diminuição dos principais taxa da microbiota intestinal em cada fase da doença, e uma disbiose cada vez mais pronunciada à medida que a doença se agrava. 

As suas análises corroboram os resultados de estudos anteriores: Monoglobus, Colidextribacter e Bilophila foram associados à protecção contra inflamação e/ou danos hepáticos e verificou-se que Prevotella e Oscillibacter foram diminuídos em hepatite alcoólica grave. Além disso, Coprococcus e Faecalibacterium produzem butirato, cuja depleção é pensada para alterar a permeabilidade intestinal e aumentar a translocação de bactérias promotoras de cancro.

Novos biomarcadores não invasivos?

A utilização destes 13 géneros bacterianos revela um poder de diagnóstico que permite distinguir todas as fases da doença, com diferentes graus de exactidão (confirmada em dados de bases de dados e coortes independentes). Estas assinaturas microbianas poderiam servir como biomarcadores para a monitorização não invasiva da hepatite B, segundo os investigadores, mas poderiam também contribuir para o desenvolvimento de terapias baseadas na microbiota intestinal.