O QUE É QUE JÁ SABEMOS SOBRE ISTO?

A microbiota intestinal desempenha um papel importante no desenvolvimento do sistema imunitário e na manutenção da homeostase imunitária. A microbiota intestinal influencia o sistema imunitário tanto a nível local como sistémico, mantendo uma resposta imunitária equilibrada. Em comum com uma vasta gama de doenças como a obesidade, doença inflamatória crónica do intestino, doenças neuropsiquiátricas e cancro colorretal (CCR), está implicada uma perturbação do equilíbrio microbiano (disbiose).

O CCR, enquanto uma das doenças malignas mais frequentemente diagnosticadas, continua a ser a principal causa de mortes por cancro a nível mundial relacionadas com o estilo de vida (dieta, tabaco, álcool) ou fatores de risco de obesidade, todos intimamente relacionados com alterações na composição da microbiota intestinal saudável.

A microbiota intestinal é alterada em doentes com CCR, com um aumento dos taxa como Bacteroides ou Fusobacterium [2] e uma diminuição dos taxa bacterianos Clostridiales em comparação com indivíduos saudáveis [3]. A maioria dos tumores colorretais têm baixa imunogenicidade e, por conseguinte, não respondem às imunoterapias atuais de ativação de células T. Os anticorpos monoclonais anti-PD-1, anti- PD-L1 e/ou anti-CTLA4 só são eficazes em 4-5% dos tumores do CCR com um defeito de reparação sem correspondência ou instabilidade elevada dos microssatélites [4]. Estudos recentes mostraram como alguns membros da microbiota intestinal são capazes de modular a eficácia dos tratamentos anticancerígenos [5, 6]. Neste estudo, os autores avaliaram se um cocktail de quatro estirpes bacterianas, especificamente associado a uma baixa carga tumoral num modelo experimental de CCR, poderia desencadear uma resposta imunitária antitumoral eficaz.

QUAIS SÃO AS PRINCIPAIS CONCLUSÕES DESTE ESTUDO?

Com base em modelos animais, os autores observaram que os ratinhos com uma microbiota baixa em bactérias Clostridiales (famílias Ruminococcaceae e Lachnospiraceae) tinham uma maior suscetibilidade ao CCR. Com base nestas análises, os autores selecionaram uma combinação de quatro espécies de Clostridiales (CC4), ou seja, Roseburia intestinalis, Eubacterium hallii (Anaerobutyricum hallii), Faecalibacterium prausnitzii e Anaerostipes caccae, cuja abundância diminui em doentes com CCR, para realizar estudos adicionais em modelos de ratinhos. A administração de CC4 teve um efeito na microbiota dos ratinhos, com um aumento das espécies pertencentes às famílias Ruminococcaceae e Lachnospiraceae.

Em vários modelos de cancro sólido, incluindo CCR, cancro do pulmão e da mama, a administração de CC4 retardou o crescimento do tumor. Este benefício foi principalmente mediado por linfócitos, uma vez que desapareceu em ratinhos sem linfócitos maduros (ratinhos Rag2 KO). Os principais candidatos são células T CD8+ citotóxicas produtoras de interferão-gama, que se infiltram de forma massiva no tumor em animais que recebem o CC4. O efeito protetor foi também observado individualmente com cada uma das estirpes bacterianas testadas num modelo CCR, mas com diferentes graus de eficácia (Figura 1). O efeito terapêutico não esteve relacionado com as bactérias produtoras de butirato.

Por último, no modelo CCR (MC-38), o cocktail CC4 teve um efeito superior à imunoterapia anti-PD-1. Além disso, não foi observado qualquer efeito aditivo entre os ratinhos que receberam imunoterapia e as quatro bactérias.

QUAIS SÃO AS CONSEQUÊNCIAS PRÁTICAS?

Este estudo demonstrou que, além de terem um papel adjuvante no tratamento imunoterapêutico do cancro, algumas bactérias da microbiota exercem o seu próprio efeito anticancerígeno em modelos de ratinhos com tumores sólidos. Estes resultados abrem o caminho para o desenvolvimento de tratamentos do cancro no homem com base na microbiota intestinal. Estas terapias poderiam ser utilizadas isoladamente ou em combinação com outros tratamentos “convencionais” anticancerígenos. Contudo, os grupos de doentes que mais beneficiariam com este tipo de abordagem terapêutica ainda estão por determinar.

ASSINATURAS DE MICROBIOTA INTESTINAL EM DOENTES COM COVID-19

Como a microbiota intestinal tem sido considerada um tema quente na comunidade científica com um papel central nas funções imunitárias e inflamatórias do hospedeiro, investigámos se alterações na composição da microbiota intestinal estão associadas a uma maior gravidade clínica da Covid-19 [4]. Foi realizado um estudo multicêntrico nacional transversal em 115 doentes com Covid-19 categorizados por: 1) local de recuperação da Covid-19: ambulatório (isolamento doméstico), enfermaria ou unidade de cuidados intensivos; e 2) escala de gravidade da Covid-19: assintomática/moderada ou grave. Os doentes gravemente doentes apresentaram alterações profundas na composição da microbiota intestinal, em comparação com os doentes ligeiros a moderados em ambulatório ou internados na enfermaria do hospital (Figura 1). Estas alterações incluíram: 1) menor diversidade microbiana intestinal global; 2) menor abundância de bactérias produtoras de butirato benéficas, como Roseburia e Lachnospira; 3) menor relação Firmicutes/Bacteroidetes; 4) maior abundância de Proteobactérias. Além disso, detetámos o vírus em amostras fecais, o que deve ser considerado nas recomendações de saúde pública [5, 6] Publicações de outros colegas mostraram que a baixa diversidade pode ser um biomarcador clínico que prevê um maior risco de gravidade [7-9].

Microbiota respiratória em doentes críticos com covid-19

A sabedoria convencional era que os pulmões saudáveis eram estéreis. Na última década, a aplicação de técnicas de investigação de microbiota mostrou claramente que não era esse o caso. Os pulmões são colonizados por uma carga bacteriana muito baixa em comparação com o intestino [10]. As diferentes partes do trato respiratório (orofaringe, vias respiratórias, pulmões) apresentam diferentes diversidades e composições relacionadas com as fontes de colonização, taxas de colonização, taxas de extinção e distâncias entre si, de acordo com o modelo adaptado da ilha, sendo o «continente» a cavidade oral [11]. Estudos recentes em doentes com Covid-19 grave mostraram disbiose da microbiota das vias aéreas (analisada em amostras de BALF) semelhante à disbiose observada durante infeções do trato respiratório inferior, pneumonia, por exemplo [12, 13]. Além disso, Acinetobacter – um agente patogénico gram-negativo comum de bacilos não fermentadores da pneumonia associada à ventilação mecânica, que é a infeção mais grave adquirida na UCI em doentes submetidos a ventilação mecânica invasiva – foi um género bacteriano comum encontrado nos tecidos pulmonares em doentes falecidos [14]. A presença de alguns agentes patogénicos no pulmão de doentes falecidos e na cavidade oral está relacionada com a migração do modelo de ilha adaptada. [15] Em resultado da desregulação imunitária associada à Covid- 19, vários estudos epidemiológicos mostraram um risco acrescido de infeções hospitalares adquiridas, nomeadamente pneumonia associada à ventilação mecânica, como o nosso grupo demonstrou. No nosso estudo descobrimos que os doentes com Covid-19 apresentaram o dobro do risco de pneumonia associada à ventilação mecânica em comparação com os doentes não Covid 19 [16].

MICROBIOTA INTESTINAL, SISTEMA NERVOSO CENTRAL E NEURODESENVOLVIMENTO

A microbiota intestinal (GM) humana é constituída por aproximadamente 1013 microrganismos, principalmente bactérias, fungos e vírus. A GM desempenha um papel central na saúde humana, assegurando a função de barreira intestinal, modulação da resposta imunitária e síntese metabólica, mas também uma proteção direta contra infeções. A disbiose caracterizada por uma GM desequilibrada tem sido associada a várias doenças, como doenças inflamatórias intestinais, cancros, diabetes ou obesidade [4]. Achados consistentes também sugerem interações robustas entre a GM e o sistema nervoso central (SNC) [5] (Figura 1).

Um cruzamento recíproco entre o cérebro e a GM é mediado por metabolitos microbianos (principalmente ácidos gordos de cadeia curta) e moduladores imunitários diretamente, atravessando tanto as barreiras intestinal e cerebral como indiretamente através da estimulação do nervo vago [6]. As provas apoiam o envolvimento da GM na regulação tanto dos comportamentos humanos como dos cognitivos - especificamente das competências de comunicação social – mesmo que os seus mecanismos exatos sejam ainda desconhecidos [5].

As ASD são perturbações do neurodesenvolvimento caracterizadas por deficiências na comunicação social, interações sociais e comportamentos repetitivos/estereotipados, de início na infância que afetam cerca de 1% da população em geral. O determinismo das ASD é principalmente impulsionado por fatores genéticos, com uma heritabilidade estimada em 0,8 0,9, mas os eventos ambientais pré e pós-natais podem funcionar como fatores precipitantes ou moduladores da gravidade dos sintomas. A trajetória do desenvolvimento do cérebro numa fase precoce da vida sobrepõe-se às da GM. Esta última começa a desenvolver-se cedo após o nascimento e a sua composição estabiliza-se num perfil semelhante ao de um adulto por volta dos 3 anos de idade. A composição precoce da GM é profundamente influenciada por fatores ambientais, como o local de nascimento, modo de parto, amamentação e xenobióticos (por exemplo, utilização de antibióticos).

Os ratinhos sem germes são um modelo sem todos os microrganismos, por exemplo, são microbiologicamente axénicos (nenhum organismo vivo pode ser cultivado a partir de espécimes de ratinhos sem germes). Os modelos de ratinhos sem germes são valiosos para decifrar os mecanismos subjacentes aos papéis da GM no neurodesenvolvimento, mas também a relação entre o microbioma e a doença. Estudos demonstraram que os ratinhos sem germes apresentam i) defeito na permeabilidade da barreira cérebro-sangue; ii) maior volume cerebral; iii) expressão mais imatura do gene da microglia e menor resposta imunitária microglial; iv) aumento da mielinização; e v) diminuição da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro e numa subunidade de recetores de N-Metil-D-Aspartato [5, 7]. Todos estes dados salientam o papel da GM na formação e integridade da barreira hemato- encefálica, neurogénese, homeostase da microglia, mielinização e crescimento/ função cerebral.

Microbiota intestinal, sintomas gastrointestinais e perturbações do espectro do autismo

Os ratinhos sem germes apresentaram comportamentos do tipo autista, como evasão social, comportamentos repetitivos/ estereotipados, falta de interesse pela novidade social. Alguns destes comportamentos desapareceram após a colonização por uma GM a partir de ratinhos do tipo selvagem, enquanto que a colonização pela GM a partir de modelos de ratinhos ASD aumentou estes comportamentos. A GM parece, de facto, crucial para a programação e apresentação de competências sociais e comportamentos adaptativos [8]. Um número crescente de provas mostra que os sintomas GI estão sobre-representados nas crianças com ASD. Sintomas GI, como dor abdominal, obstipação, diarreia, são reportados em quase 30-50% dos doentes com ASD e têm um impacto profundo na qualidade de vida das crianças [1]. A gravidade dos sintomas GI foi correlacionada com a gravidade dos sintomas autísticos e a disbiose intestinal está bem documentada, mesmo que ainda não exista uma assinatura específica relacionada com sintomas autísticos. Estudos que exploram a GM reportaram diferenças na diversidade da microbiota e padrões anormais de metabolitos, quando comparados com controlos saudáveis. Duas meta-análises recentes que exploram a composição da GM em doentes com ASD reportaram uma diminuição em Bifidobacterium e um aumento dos géneros Faecalibacterium e Clostridium em doentes com ASD [9, 10] em comparação com os controlos. A exploração do metaboloma fecal também mostrou um aumento do p-cresol, um metabolito bacteriano derivado da tirosina, em indivíduos com ASD. Todos juntos, estes dados podem indicar a potencial associação entre anomalias da GM e sintomas GI em doentes com ASD. 

No entanto, a maioria dos estudos tem resultados heterogéneos e limitações metodológicas. Fatores meramente confundidores, como diferentes países com diferentes estilos de vida e hábitos alimentares, são os principais inconvenientes destes estudos. De facto, um estudo recente numa grande coorte de 247 indivíduos com ASD não reportou ligações diretas entre o diagnóstico de ASD ou sintomas de autismo e a disbiose da GM. A disbiose foi associada a uma dieta menos diversificada que é comum em doentes com ASD [8].

Modulação da microbiota intestinal nas perturbações do espectro do autismo

Um número crescente de estudos explorou o impacto potencial das estratégias terapêuticas baseadas na microbiota para melhorar os sintomas GI e os principais sintomas em indivíduos com ASD.

Os probióticos, microrganismos vivos, têm sido utilizados nas ASD e podem ter um efeito benéfico nos doentes com ASD. Alguns estudos pré-clínicos mostraram um aumento das interações sociais com a suplementação de probióticos (Bacteroides fragilis NCTC9343, Lactobacillus reuteri MM4-1A) em modelos de ratinhos com ASD. A melhoria da comunicação social foi ligada a uma expressão aumentada de oxitocina no SNC. Nos humanos, vários estudos reportaram efeitos positivos dos tratamentos probióticos na composição de GM e sintomas GI nas ASD [11]. No entanto, poucos deles reportaram uma melhoria dos sintomas principais de autismo. A maioria dos ensaios clínicos que forneceram probióticos em indivíduos autistas mostrou inconsistência em termos de probióticos, administração de dosagem por dia ou no total e duração de todo o tratamento. Mesmo que alguns estudos sugiram que os probióticos poderão ser interessantes para prevenir sintomas GI em doentes com ASD, os resultados exigem a replicação para garantir o efeito positivo de tal estratégia.

Do mesmo modo, a eficácia dos prebióticos, como o galacto-oligossacarídeo (GOS) ou o fructo oligossacarídeo, foi explorada nas ASD [12]. Ratinhos com stress crónico mostraram alterações na GM e uma diminuição do interesse social. Utilizando este modelo de ratinho, a administração de prebióticos foi associada a um aumento das interações sociais nestes ratinhos. Nos humanos, a utilização de GOS associados a uma dieta sem caseína e sem glúten mostrou uma melhoria nos sintomas GI e nas interações sociais, juntamente com um aumento da abundância de Bifidobacterium da GM. São necessários estudos clínicos aleatorizados em dupla ocultação adequados para confirmar as provas preliminares.

O transplante de microbiota fecal (FMT) também tem sido estudado nas ASD. O FMT envolve o transplante de GM de um doador para modificar a GM do recetor. A sua eficácia na infeção por Clostridioides difficile está agora bem demonstrada, mesmo em crianças. Um recente ensaio clínico exploratório sem ocultação e não aleatorizado que envolveu 18 crianças diagnosticadas com ASD e GI avaliou o efeito da terapia de transferência de microbiota (MTT) - um protocolo modificado do FMT [13]. A MTT consistiu num tratamento antibiótico de duas semanas, uma limpeza intestinal, antes de receber o tratamento MTT que consistiu numa dose elevada através de administração oral ou retal seguida de uma dose de manutenção oral durante 7 a 8 semanas. Foram observados eventos adversos no início do tratamento com vancomicina (comportamentos perturbadores, hipercinesia) mas desapareceram espontaneamente após 3 dias de tratamento. O protocolo MTT levou a uma melhoria significativa dos sintomas GI após o seguinte inquérito às 8 semanas. Mais surpreendentemente, também tinha sido observada uma melhoria dos sintomas principais do autismo (comportamentos estereotipados e repetitivos, competências de comunicação social) 8 semanas após a MTT. Curiosamente, a melhoria dos sintomas GI e sintomas de autismo persistiu 2 anos após o tratamento e foi correlacionada com o aumento da diversidade da GM [14]. Dois anos após a MTT, a redução média da Escala de Classificação dos Sintomas Gastrointestinais (GSRS) era ainda superior a 50%. As alterações nos sintomas autísticos medidas com a Escala de Avaliação do Autismo Infantil - CARS, a Escala de Responsabilidade Social - SRS, ou a Lista de Verificação do Comportamento Autista - ABC foram todas positivamente correlacionadas com as alterações percentuais na pontuação GSRS. Estes resultados ainda não são confirmados por estudos aleatorizados em dupla ocultação controlados por placebo.

Recentemente, um ensaio clínico piloto sem ocultação em ASD explorou o efeito de um adsorvente oral restrito a GI (AB- 2004) modulando vários metabolitos GM. Os autores reportaram uma diminuição dos comportamentos de ansiedade em ratinhos, impulsionada por uma diminuição do metabolito microbiano intestinal [15]. O estudo também apresentou resultados preliminares de um ensaio clínico em que uma dose do AB-2004 ajustada ao peso foi administrada, durante 8 semanas, a 30 adolescentes com ASD. Na semana 8, foram observados níveis reduzidos de metabolitos GM no plasma e na urina. Mais interessante, após o tratamento, menos sujeitos apresentaram sintomas GI mas também comportamentos associados às ASD, ansiedade, e irritabilidade. Houve também um efeito remanescente com uma persistência da eficácia às 4 semanas após a interrupção do tratamento [15]. Os fatores que ligam as melhorias clínicas e a administração do AB-2004 continuam por determinar, alguns fatores indiretos não foram estudados, como o efeito do AB-2004 nas mudanças nutricionais, no estado imunitário ou na função gastrointestinal. Estudos maiores e em dupla ocultação controlados por placebo são justificados para dissecar ainda mais o papel do AB-2004 na comunicação social no ser humano.

No contexto da falta de tratamento específico para os sintomas GI e sintomas autísticos em doentes com ASD, novas estratégias terapêuticas bem toleradas que visem metabolitos GM ou microbianos, como FMT/MTT, precisam de ser mais especificamente realizadas nas fases iniciais e críticas do desenvolvimento cerebral durante a infância.

Habituais e recorrentes. Este é o retrato-robô das infeções urinárias que tendem a afligir sempre as mesmas mulheres: 20 a 30% delas sentem a infeção regressar, com até 6 episódios por ano ou mesmo mais. Como o intestino serve de reservatório a bactérias patogénicas que ascendem pela vulva, os investigadores têm se interessado sobre a existência potencial de um eixo "intestino-bexiga":

• a disbiose intestinal estará associada à suscetibilidade a infeções recorrentes do trato urinário (IUr)?
• Será que as mulheres que sofrem essas infeções possuem dinâmicas específicas no seio e entre o intestino e a bexiga?
• Estarão diferenças imunológicas mediadas pela microbiota ligadas a essa sensibilidade?

Para responder a estas questões, foi realizado um estudo clínico longitudinal de um ano englobando 15 mulheres com histórico de infeções urinárias recorrentes face a 16 mulheres saudáveis.

Disbiose intestinal e inflamação

Os resultados demonstram que as mulheres com histórico de IUr apresentavam uma microbiota intestinal menos diversificada, com mais Bacteroidetes e menos Firmicutes e bactérias produtoras de butirato como Blautia. Contudo, sabe-se que estas últimas regulam a inflamação. De facto, as análises ao sangue comprovam que as mulheres sensíveis às infeções possuíam caraterísticas indicativas de inflamação de baixo grau. Tudo isto sugere que a suscetibilidade a IUr é parcialmente mediada por um eixo intestino-bexiga, através da disbiose intestinal e de uma alteração da imunidade sistémica.

O papel da E. coli

Foram relatadas 24 infeções do trato urinário durante o estudo, todas no grupo das mulheres IUr, e causadas por E. coli em 82% dos casos. No entanto, a disbiose observada nas mulheres IUr não pareceu ter impacto na dinâmica dessa bactéria: as populações de E. coli no intestino e bexiga mantiveram-se comparáveis entre os 2 grupos, tanto em termos de abundância relativa como de filogrupos. Simultaneamente, nenhum sintoma de infeção do trato urinário se manifestou nos controlos saudáveis, o que indica que conseguiram por si mesmos eliminar a E. coli das respetivas bexigas. Outra conclusão: as cepas de E. coli responsáveis pela infeção do trato urinário colonizam frequentemente o intestino de forma persistente, sem serem definitivamente eliminadas pela exposição repetida a antibióticos. Em outras palavras: os antibióticos poderão curar a curto prazo ao eliminarem a E. coli da bexiga, mas não protegerão contra as recorrências a longo prazo causadas por E. coli intestinal residual.

Recomendado pela nossa comunidade

Pica, queima, aquece as bochechas, faz palpitar as papilas gustativas e até o estômago, mas faz bem à saúde! Anti-inflamatória, anticolesterol, anti-hipertensiva, antiobesidade, etc. As virtudes da comida picante parecem ser infinitas!
Essas propriedades saudáveis são atribuídas à capsaícina, o composto presente no pimentão que queima na boca. Embora seja difícil, de um ponto de vista gustativo, passar ao lado do efeito picante, os mecanismos envolvidos ainda suscitam dúvidas. De acordo com uma das hipóteses avançadas, o consumo de capsaícina causará um enriquecimento da microbiota intestinal em bactérias produtoras de ácidos gordos de cadeia curta (sidenote: Ácidos Gordos de Cadeia Curta (AGCC) Os Ácidos Gordos de Cadeia Curta são uma fonte de energia (carburante) das células do indivíduo, interagem com o sistema imunitário e estão envolvidos na comunicação entre o intestino e o cérebro. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) , aos quais serão atribuíveis esses múltiplos benefícios.

Um estudo in vitro, realizado com amostras de fezes

Para verificar esta hipótese e evitar as possíveis interações da capsaícina com outros elementos do organismo humano, uma equipe sino-americana optou por realizar um estudo in vitro. Os investigadores recolheram fezes de dois indivíduos saudáveis, introduziram-nas num biorreator a reproduzir as condições do cólon e, em seguida, adicionaram capsaícina ou uma solução de controlo. Passadas duas semanas, analisaram a composição das duas amostras e compararam os resultados com os que tinham obtido no início do estudo, antes da adição da solução – com ou sem capsaícina.

A capsaícina causa uma disbiose benéfica

Garante de boa saúde, a diversidade das bactérias que integravam a composição das duas amostras de microbiota intestinal tratadas com capsaícina aumentou acentuadamente durante o estudo, confirmando os dados observados in vivo em vários estudos realizados em humanos e em ratos. A produção de alguns ácidos gordos de cadeia curta também variou, mas de forma diferente de amostra para amostra: ambas produziram mais ácido propenoico (conhecido pelo seu papel na regulação do apetite), mas apenas a primeira produziu mais ácido butanoico (ou ácido butírico, dotado de reconhecidas propriedades inflamatórias).

Sendo o segundo cancro mais frequente no homem em todo o mundo, o cancro da próstata também é o quinto mais mortífero, com mais de 375.000 óbitos em 2020². Apesar destes números, o cancro de próstata caracteriza-se por uma evolução muito heterogénea (nos Estados Unidos, uma sobrevivência estimada de 90% aos 5 anos¹).
Hoje, é a agressividade do tumor que indica a direção das decisões de tratamento. Ela é avaliada, entre outras, pela pontuação histopatológica de Gleason após uma biópsia, um procedimento invasivo. A identificação de marcadores urinários permitem, em combinação com outros dados clínicos, detetar as formas agressivas da doença, facto que provoca um grande interesse por parte dos clínicos.

A microbiota urinária desvendada pelas imagens moleculares e a genómica

Estudos já haviam revelado a relação entre o cancro do próstata e um perfil microbiano particular, como também diferenças entre as comunidades de bactérias prostáticas segundo a pontuação de Gleason. Foi, então, para o microbioma prostatourinário, o qual ainda não está completamente caracterizado, que os investigadores britânicos se viraram para explorar o seu potencial prognóstico¹. Graças a ferramentas como a microscopia de fluorescência, a cultura bacteriana anaeróbica e a sequenciação genómica, eles analisaram amostras de urina e de secreção de tecido prostático colhidas de mais de 600 indivíduos examinados no hospital por suspeita de cancro da próstata ou hematúria. Os indivíduos foram divididos em grupos clínicos e os doentes diagnosticados com cancro da próstata classificados de acordo com a pontuação de d'Amico.

Bactérias anaeróbias associadas à progressão de tumores 

Os investigadores encontraram uma associação significativa entre a presença de bactérias na urina e um risco aumentado de cancro da próstata. Eles também descobriram quatro novas espécies de bactérias nas amostras urinárias, secreções prostáticas e nos tecidos. Elas pertenciam ao filo dos Firmicutes (Fenollariasp. nov. e Peptoniphilus sp. nov), das Actinobacterias (Varibaculum sp. nov) e das Bacteroidetes (Porphyromonas sp. nov). Cinco espécies anaeróbicas, incluindo três entre estas novas bactérias, estavam associadas a um risco multiplicado por 2,6 de evolução desfavorável da doença e poderiam servir de potenciais biomarcadores de prognóstico

Um potencial prognóstico ou mesmo terapêutico, que estimula a continuação dos trabalhos

Os investigadores chegaram a uma hipótese: estas bactérias anaeróbias atuariam em certos processos metabólicos.
Por exemplo, a conversão do colesterol em androstenediona, um precursor da testosterona que estimula o crescimento de tumores, ou a degradação do citrato, um conhecido marcador da agressividade do cancro da próstata. Mas uma relação causal entre a sobrerepresentação destas bactérias nos doentes e a progressão da doença não pode ser estabelecida nesta fase.

As infeções do trato urinário (IU) situam-se entre as infeções bacterianas mais vulgares em todo o mundo e ocorrem quando bactérias provenientes da pele ou do reto penetram na uretra e infetam o trato urinário^1,2. Um estudo recente efetuado nos EUA possibilitou o acompanhamento durante um ano de cerca de trinta mulheres vítimas de infeções do trato urinário e sujeitas a tratamento por antibióticos. As conclusões são claras: trata-se de um verdadeiro círculo vicioso para as mulheres propensas a infeções urinárias. Os antibióticos prescritos para aliviar a crise em curso poderão estar a abrir caminho para a próxima.

Na origem, a microbiota intestinal

Tudo começará no intestino. Algumas bactérias chamadas Escherichia coli subirão através da vulva, localizada perto do ânus, para o trato urinário. Até aí, nada de anormal, pois verifica-se o mesmo fenómeno nas mulheres não sujeitas a tais infeções. Normalmente, o sistema imunitário encarrega-se de eliminar as indesejáveis. O problema é que nas mulheres propensas a infeções crónicas do trato urinário, o sistema imunitário não atravessará a sua melhor forma. A culpa será, sem dúvida, dos repetidos tratamentos com antibióticos, que eliminam parcialmente as bactérias encarregues de regular a nossa imunidade através de pequenas moléculas produzidas nos nossos intestinos e que depois passam para o sangue.

Consequência direta: A E. coli desencadeia uma nova infeção urinária… e o médico, impotente, receita de novo antibióticos. E tudo recomeça, pois este novo tratamento irá certamente eliminar as bactérias da bexiga, mas não conseguirá fazer o mesmo ao reservatório das suas irmãs privilegiadas no nosso tubo digestivo.
Pior ainda: o tratamento corre o risco de perturbar ainda mais as bactérias amigas da nossa microbiota intestinal, que tentam, o melhor que podem, regular o nosso sistema imunitário para que ele possa lutar contra a E. coli que penetra na bexiga.

Mudar de estratégia

Balanço do exercício: 20 a 30% das mulheres irão enfrentar em breve um regresso da infeção do trato urinário.
E isto já sem falar no desenvolvimento de resistência aos antibióticos que complica o tratamento das novas crises. Como acabar com este círculo vicioso? Mudando de estratégia, talvez. Em vez de se tentar eliminar os indesejáveis, arriscando-nos a fazer vítimas colaterais (as bactérias amigas que regulam nossa imunidade) e causar, portanto, danos a longo prazo, que tal mimarmos antes as bactérias que asseguram o equilíbrio da nossa microbiota intestinal? É que as mulheres propensas a infeções urinárias possuem uma microbiota intestinal deficitária, menos diversificada e menos rica em bactérias amigas.

Daí a sugestão dos autores, no sentido de nos concentrarmos em terapias da microbiota para se restaurar a comunidade bacteriana das mulheres propensas a infeções.

A enterocolite necrotizante (ECN) é uma complicação necroinflamatória grave e súbita em bebés prematuros. Estudos anteriores sugerem um envolvimento da microbiota intestinal na sua ocorrência, enquanto outros apontam para um possível envolvimento de certos vírus. No entanto, o viroma intestinal dos bebés prematuros continua mal compreendido até agora. Daí o trabalho de uma equipa americana que acompanhou o desenvolvimento do viroma dos bebés prematuros ao longo do tempo para identificar os fatores que poderiam influenciar o desenvolvimento da ECN.

Uma convergência de viromas 10 dias antes da doença

Neste estudo metagenómico longitudinal, os viromas intestinais de 23 bebés prematuros foram analisados por sequenciação de nova geração. Isto foi feito durante as suas primeiras 11 semanas de vida, ou seja, entre as 25.ª e 36.ª semanas da idade pós-menstrual (sidenote: Idade pós-menstrual idade que corresponde ao número de semanas de gestação no nascimento mais a idade pós-natal. ) . Nove destas crianças desenvolveram ECN numa idade pós-menstrual média de cerca de 31 semanas; quatro não sobreviveram.

Os resultados mostram que o viroma intestinal dos bebés prematuros apresenta uma forte variação inter e intraindividual ao longo do tempo. O resultado foi o mesmo quer as crianças tenham ou não desenvolvido a ECN. Contudo, um resultado particularmente interessante foi que as viroses intestinais das crianças que desenvolveram ECN começaram a convergir em termos de diversidade beta (sidenote: diversidade β Uma medida que indica a diversidade de espécies entre amostras, permite avaliar a variabilidade da diversidade de microbiota entre sujeitos. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010;4:17-27. https://www.nature.com/articles/ismej20099 ) 10 dias antes do início da doença. Uma convergência que se traduz pelo enriquecimento de certos vírus específicos e na perda de outros vírus.
Em termos bacterianos, a diversidade beta nestas crianças foi estável durante os 25 dias que antecederam a ECN. Neste período, entretanto, a abundância das Gammaproteobacteria, Bacilli, Enterococcaceae, Enterobacteriaceae e Veillonellaceae era diferente entre as amostras dos casos e dos controlos.

Identificar as crianças em risco

Existem assinaturas virais associadas às interações vírus-bactérias específicas que aparecem cerca de dez dias antes do início da ECN. Isto sugere o envolvimento do viroma intestinal em bebés prematuros na patogénese desta complicação. Como a geografia é um fator que pode influenciar o microbioma e o viroma, estes resultados obtidos num único hospital nos Estados Unidos precisam de ser confirmados noutras populações. Contudo, eles sugerem a possibilidade de identificação precoce de crianças com risco aumentado de desenvolvimento de ECN.

Sendo o segundo cancro mais frequente no homem em todo o mundo, o cancro da próstata também é o quinto mais mortífero, com mais de  375.000 óbitos em 2020². A sua evolução, em geral lenta é muito variável de um paciente para outro. O grau de agressividade (ou “estádio”) do tumor tem uma função importante na decisão do tratamento.

Este pode ser diferenciado e a favor de uma vigilância se o cancro parecer progredir pouco. Para determinar este estádio e seguir a sua evolução, os médicos devem recorrer a biópsias que são exames invasivos. Novas formas de detetar as formas agressivas do cancro da próstata, idealmente através de testes de urina, são portanto ansiosamente aguardadas.

A microbiota da urina e da próstata ao microscópio

Já é sabido que as bactérias estão envolvidas em vários tipos de cancro. Estudos recentes mostraram também que o cancro da próstata está associado a um perfil microbiano particular da urina. Afinal, uma recente publicação sugere que a microbiota intestinal poderia ser utilizada como marcador deste cancro.

Por conseguinte, investigadores britânicos analisaram mais de 600 amostras de urina, secreções e tecido da próstata de homens divididos de acordo com o seu risco de progressão da doença.
O objetivo era duplo:

• estudar a microbiota urinária e prostática dos indivíduos
• e ver se as bactérias que as compõem estariam associadas à agressividade do tumor nos pacientes que sofrem desta doença. 

Bactérias desconhecidas no batalhão: novas armas contra o cancro da próstata?

Os investigadores não só conseguiram demonstrar uma associação entre a presença de bactérias na urina e um maior risco de cancro da próstata, como também identificaram pela primeira vez quatro bactérias anteriormente desconhecidas. Para além disso, cinco géneros bacterianos específicos, três dos quais incluem estas recém-chegadas, foram associados a um risco 2,6 vezes maior de progressão rápida da doença.

O progresso em matéria de prevenção, diagnóstico e tratamento não altera nada: a coronariopatia continua a ser uma das principais causas de morbilidade e mortalidade em todo o mundo. A doença é um processo fisiológico complexo que envolve vários fatores de risco em interação entre si. Entre estes múltiplos fatores, vários metabolitos circulantes derivados da microbiota intestinal são agora reconhecidos como estando associados a doenças cardiovasculares. Daí este estudo sobre a natureza multifatorial da doença coronária, concentrando-se especificamente na microbiota intestinal e nos metabolitos séricos de 199 doentes israelitas com síndrome coronária aguda (SCA).

Quando a ausência de metabolitos é um sinal de doença

Os pacientes com SCA mostravam diferentes assinaturas microbianas intestinais (cerca de 20 bactérias empobrecidas ou enriquecidas) e metabolómicas (centenas de metabolitos perturbados) diferentes dos 970 controlos. Algumas disbioses intestinais já tinham sido observadas: relativo empobrecimento de bactérias produtoras de butirato (sidenote: bactérias produtoras de butirato Clostridium, Anaerostipes hadrus, Streptococcus thermophilus e Blautia ) , enriquecimento em Odoribacter splanchnicus e Escherichia Coli. Os investigadores também notaram, porém, a presença reduzida de uma espécie bacteriana anteriormente desconhecida da família Clostridiaceae: SGB 4712. Uma depleção que foi encontrada numa coorte geograficamente distinta (MetaCardis, Norte europeu), confirmando a robustez da sua observação. Verificou-se que a presença da SGB 4712 estava negativamente associada a metabolitos cardiotóxicos e positivamente relacionada a outros protetores. Assim, a SGB 4712 pode desempenhar um papel protetor no desenvolvimento de doenças coronárias através de um conjunto de metabolitos sanguíneos circulantes. Novos alvos terapêuticos potenciais.

O papel protetor da microbiota na doença coronária

Segundo resultado: as assinaturas metabólicas observadas nos doentes com SCA eram específicas para cada paciente.

• Nestes pacientes, a depleção de certas bactérias estavam, antes de tudo, ligadas à microbiota e à alimentação que agiriam num estado inicial da doença coronária através de uma deficiência de metabolitos protetores (síndrome metabólica).
• Isto está em contraste com os fatores de risco tradicionais (sidenote: Fatores de risco tradicionais nas doenças cardiovasculares idade, sexo, dados antropométricos, pressão arterial, tabagismo e diabetes. ) e da genética que atuaria num estágio posterior na SCA e nos acidentes cardiovasculares.

De acordo com os autores, a microbiota poderia desempenhar um papel protetor na doença coronária, permitindo que perfis clínicos semelhantes sigam uma trajetória patológica diferente.