Jakie odkrycia w obszarze Pańskich badań nad mikrobiotą umożliwił krajowy grant?

Ludzki mikrobiom jelitowy uznaje się obecnie powszechnie za kluczowy czynnik wpływający na zdrowie, ale bardzo mało jest badań dotyczących obecności mikrobiomu proksymalnego odcinka jelita cienkiego lub dwunastnicy. Krajowy grant pomógł nam w badaniach mikrobiomu błony śluzowej dwunastnicy i światła jelita u zdrowych ochotników oraz pacjentów dotkniętych niestrawnością czynnościową. U pacjentów odkryto związek między konkretnymi bakteriami a objawami, a zmiany bakteryjne występujące przy stosowaniu inhibitorów pompy protonowej (IPP) powiązano z potencjalnym niekorzystnym działaniem tych leków u zdrowych ochotników. 

Co z tego wynika dla pacjenta?  

Odkrycie potencjalnych biomarkerów mikrobowych i celów terapeutycznych, co może wydatnie przyczynić się do diagnozowania i innowacyjnego leczenia niestrawności czynnościowej. Co więcej, zmiany mikrobowe towarzyszące stosowaniu IPP dostarczają dodatkowych argumentów, by nie rozpoczynać ani nie kontynuować kuracji z użyciem IPP oraz aby ograniczać ich przepisywanie, gdy nie jest to właściwe.

Jakie odkrycia w obszarze Pani badań nad mikrobiotą umożliwił krajowy grant?

Grant umożliwił nam badania związku między ludzką mikrobiotą jelitową a niektórymi markerami farmakokinetycznymi kwasu mykofenolowego (MPA) – leku immunosupresyjnego powszechnie stosowanego w transplantacjach narządów miąższowych – w grupie 100 stabilnych pacjentów po przeszczepie nerki. Pierwsza analiza przesiewowa na poziomie rodzaju wykazała, że 7 taksonów jest w znacznym stopniu skorelowanych z ekspozycją na lek scharakteryzowaną przez pole pod krzywą stężenia MPA (AUC). Cztery z tych siedmiu rodzajów wykazało konsekwentną różnicę w grupie o niskiej ekspozycji w porównaniu z grupami o średniej i wysokiej ekspozycji. Różnice te były w dalszym ciągu istotne po korekcie o spodziewany odsetek wyników fałszywie dodatnich. Ta korelacja między ekspozycją na MPA a składem mikrobioty wskazuje na potencjalną interakcję. Sugeruje ona, że albo MPA wpływa na skład mikrobioty, albo odwrotnie – mikrobiota jelitowa wpływa na recykling leku w cyklu jelitowo-wątrobowym lub – co jest najbardziej prawdopodobne – mamy do czynienia z kombinacją obu tych procesów.  

Co z tego wynika dla pacjenta? 

Konieczność kontrolowania immunosupresji ma krytyczne znaczenie dla pacjentów po przeszczepach w celu uniknięcia nieodpowiedniej ekspozycji, która może prowadzić do niewłaściwej odpowiedzi na lek, to jest do odrzucenia przeszczepu lub niepożądanej reakcji na lek. Z uwagi na to, że chodzi o leczenie długoterminowe, identyfikacja i zrozumienie czynników wpływających na farmakokinetykę leków immunosupresyjnych mają podstawowe znaczenie dla opanowania nieprzewidzianych odchyleń od kontroli terapeutycznej. Nasze badanie stanowi pierwszy krok w kierunku wykazania, że mikrobiota może przyczyniać się do powstawania niewyjaśnionych anomalii zgłaszanych w praktyce klinicznej oraz pomagać klinicystom przewidywać potencjalne odchylenia od normy farmakokinetycznej, ułatwiając w ten sposób kliniczne prowadzenie pacjenta. 

BMI 22.37

Jakie odkrycia w obszarze Pani badań nad mikrobiotą umożliwił krajowy grant? 

Krajowy grant pozwala mi prowadzić badania w interesującej mnie dziedzinie i realizować niezależne projekty badawcze. Uczestniczyłem w wielu projektach, a grant przyznany w USA przez fundację Biocodex Microbiota Foundation został wymieniony w 8 moich publikacjach.

Co z tego wynika dla pacjenta?

Moje badania koncentrowały się na eksperymentach na zwierzętach. Odkryliśmy, że mikrobiota jelitowa nie tylko gra ważną rolę w regulacji ciśnienia krwi, ale także ma udział w modulacji skuteczności leków przeciwnadciśnieniowych. Ta nowa koncepcja może być początkiem dyskusji o postępowaniu w przypadku opornego nadciśnienia.

BMI 22.31

Jakie odkrycia w obszarze Pani badań nad mikrobiotą umożliwił krajowy grant? 

Krajowy grant umożliwił mi zbadanie, jak recykling polifenoli może modulować strukturę i funkcjonowanie mikrobioty jelitowej, co nie tylko wpływa na biodostępność tych substancji dla organizmu, ale także generuje metabolity mikroorganizmów korzystne dla zdrowia człowieka i łagodzące różne choroby oraz zaburzenia jelit.

Co z tego wynika dla pacjenta?

Z naszych badań wynika, że mechanizm korzyści płynących z bogatej w polifenole diety mimo ich niskiej biodostępności dla organizmu opiera się na dwukierunkowych interakcjach z mikrobiotą jelitową, które ułatwia zjawisko ich recyklingu w obiegu wątrobowo-jelitowym lub jelitowo-jelitowym. Dowodzi ono korzyści płynących ze spożywania pokarmów i suplementów diety bogatych we flawonoidy lub polifenole nie tylko z powodu ich reklamowanego działania przeciwutleniającego, ale także ich korzystnego wpływu na zdrowie mikrobioty jelit, która buduje odporność na toksyny.

BMI 22.32

Jakie odkrycia w obszarze Pani badań nad mikrobiotą umożliwił krajowy grant? 

Mój projekt obejmuje wyizolowanie i scharakteryzowanie szczepów Fusobacterium z biopsji raka jelita grubego. Jest to projekt o ogromnym potencjale translacyjnym, który przemawia do mnie jako lekarza-naukowca, ponieważ pozwala mi pracować z próbami pacjentów w celu zbadania ważnej obserwacji, zgodnie z którą bytujący w jamie ustnej mikroorganizm Fusobacterium nucleatum występuje w większej ilości w mikrobiomie wielu pacjentów chorych na raka jelita grubego. Miałam pewne ciekawe dane pilotażowe, ale potrzebowałam środków na dodatkowe badania i wsparcie techniczne, żeby rozbudować projekt. Grant umożliwił nam dokończenie sekwencjonowania 16S rRNA naszej kohorty poddanej chirurgicznej biopsji raka jelita grubego, co pozwoliło nam szerzej spojrzeć na bakteryjny skład mikrobiomu guza. Teraz analizujemy te dane w kontekście charakterystyki konkretnych pacjentów (tzn. stadium rozwoju guza, jego lokalizacji i danych demograficznych pacjenta). Jednocześnie izolujemy indywidualne szczepy Fusobacterium, sekwencjonujemy cały genom i testujemy te szczepy na modelach mysich, co dostarcza nam danych mechanistycznych dotyczących tego, jak organizmy te mogą się przyczyniać do chorób jelita grubego. Otrzymane przez nas wstępne dane wskazują na genomowe zróżnicowanie F. nucleatum i specyficzne dla szczepów fenotypy w modelach mysich raka jelita grubego (dane te zostały niedawno przedstawione w mBio¹). Dysponujemy też ciekawymi danymi wstępnymi wskazującymi na potencjalnie nowe, sprzyjające wystąpieniu raka działanie innych gatunków Fusobacterium.

Co z tego wynika dla pacjenta?

Nasza dogłębna analiza tej kohorty z rakiem jelita grubego dostarczy dokładniejszych danych dotyczących mikrobiomu guza, ponieważ łączymy sekwencjonowanie, posiew i modele in vivo w celu badania organizmów komensalnych do poziomu podgatunku i szczepu w sposób, którego nigdy wcześniej nie zastosowano wobec Fusobacterium nucleatum. Mamy nadzieję, że lepsze poznanie mikrobioty związanej z rakiem umożliwi opracowanie nowatorskich interwencji prewencyjnych i terapeutycznych, a także bardziej spersonalizowane podejście do leczenia.

BMI 22.30

Dieta ta jest obecnie jednomyślnie zalecana przez międzynarodowe towarzystwa naukowe kardiologii i diabetologii.^2,3,4 Badania epidemiologiczne wykazują, że dieta śródziemnomorska wiąże się z lepszym ogólnym stanem zdrowia i znacznym zmniejszeniem ryzyka kardiometabolicznego.  Najnowsze badania idą dalej i sugerują, że zmniejszenie ilości białek i tłuszczów zwierzęcych na rzecz ich roślinnych odpowiedników (orzechów, nasion, oliwy z oliwek itp.) w diecie śródziemnomorskiej przynosi dodatkowe korzyści w zakresie umieralności.

Green-Med - dieta oparta na roślinach i ich polifenolach

Naukowcy przeprowadzili badanie, które potwierdziło te wyniki, a jednocześnie pozwoliło lepiej zrozumieć rolę mikrobioty w tych efektach. Randomizowano 294 uczestników z kohorty DIRECT-PLUS⁵ w wieku powyżej 30 lat (88% mężczyzn) z otyłością brzuszną i/lub dyslipidemią do trzech grup: standardowe zalecenia dotyczące zdrowej diety, dieta śródziemnomorska i "Green-Med" - "zoptymalizowana" dieta śródziemnomorska. Green-Med zawiera kaczeniec Mankai (100 g dziennie), azjatycką roślinę bogatą w błonnik i białko roślinne, która zmniejsza udział mięsa, oraz zieloną herbatę (3 do 4 filiżanek dziennie). Autorzy zwrócili uwagę na wysoką zawartość polifenoli w tych produktach, które są w stanie modyfikować strukturę taksonomiczną mikrobioty jelitowej i wpływać na metabolizm tłuszczów⁶. Obie diety były uzupełnione orzechami (28 g dziennie), obie były izokaloryczne i restrykcyjne (1500-1800 kcal dla mężczyzn i 1200-1400 kcal dla kobiet). Wszystkie trzy grupy łączyły dietę z umiarkowaną aktywnością fizyczną.

Zmiany w strukturze mikrobioty i aktywności enzymatycznej

Od uczestników pobrano próbki kału i poddano je analizie sekwencjonowania na początku i po 6 miesiącach. U wszystkich uczestników badania stwierdzono zmiany w strukturze mikrobioty jelitowej. Green-Med doprowadził do jeszcze większych zmian, głównie w gatunkach rzadkich (<50%), specyficznych dla danego osobnika i zależnych od diety. W szczególności doprowadziło to do zwiększenia liczby bakterii Prevotella, co wskazuje na przestrzeganie diety "wegetariańskiej", oraz zmniejszenia liczby bakterii Bifidobacteria, o których wiadomo, że poprawiają indeks glikemiczny diety i ułatwiają utratę masy ciała. Badacze stwierdzili również zmniejszenie biosyntezy aminokwasów rozgałęzionych, metabolitów związanych z otyłością i insulinoopornością.

Superior results on weight and cardiometabolic markers

The Green-Med was more effective in terms of weight loss (-6.5% vs -5.4% for the Mediterranean diet and -1.58% for the standard diet). In addition, improvements following a similar trend were observed on markers of cardiovascular risk, with a decrease in Framingham score, waist circumference, mean blood pressure, insulin resistance and plasma leptin levels.

Lepsze wyniki w zakresie masy ciała i markerów kardiometabolicznych

Green-Med był skuteczniejszy pod względem utraty masy ciała (-6,5% w porównaniu z -5,4% w przypadku diety śródziemnomorskiej i -1,58% w przypadku diety standardowej). Ponadto zaobserwowano podobną poprawę w zakresie markerów ryzyka sercowo-naczyniowego, z obniżeniem wyniku w skali Framingham, obwodu talii, średniego ciśnienia tętniczego, insulinooporności i stężenia leptyny w osoczu.

Zgodnie z modelowaniem przeprowadzonym przez badaczy korzyści te są częściowo związane z wpływem zmian w mikrobiocie wywołanych przez Green-Med, które przyczyniły się na przykład do 12% utraty masy ciała i 18% zmniejszenia wyniku w skali Framingham.

Jakie odkrycia w obszarze Pani badań nad mikrobiotą umożliwił krajowy grant? 

Odkryliśmy, że u myszy, których jelita zostały skolonizowane bakteriami ze stolca wcześniaka, odpowiedzi interferonowe i w postaci przeciwciał na RSV są słabsze, a do płuc przedostaje się więcej neutrofilów, co może pogłębić uszkodzenia tkanek.

Co z tego wynika dla pacjenta?

Nasze dane sugerują, że mikrobiom przyczynia się do wzrostu ryzyka wystąpienia ostrej postaci zakażenia RSV u wcześniaków poprzez rozregulowanie odpowiedzi immunologicznej. Obecnie staramy się zidentyfikować konkretne bakterie lub metabolity odpowiedzialne za to działanie, co może potencjalnie doprowadzić do opracowania strategii terapeutycznych poprawiających funkcjonowanie układu odpornościowego wcześniaków poprzez manipulację mikrobiomem.

BMI 22.29

Jakie odkrycia w obszarze Pani badań nad mikrobiotą umożliwił krajowy grant?

Przy użyciu zwierzęcego modelu stresu na wczesnym etapie życia u „skażonych” zwierząt zapewniających bardziej adekwatne translacyjnie podejście do badania osi mikrobiota-jelita-mózg mogliśmy ustalić, że transplantacja fekalna u dorosłych zwierząt odwraca behawioralne, metaboliczne i neuroendokrynne konsekwencje stresu doświadczonego w dzieciństwie.

Co z tego wynika dla pacjenta?  

Z tego, co wiemy, jest to pierwsze badanie, którego celem jest stworzenie opartych na mikrobiocie terapii dla dorosłych dotkniętych chorobami psychicznymi, metabolicznymi i neuroendokrynnymi wynikającymi ze stresu doświadczonego w dzieciństwie. Wprawdzie znaczenie procedur prewencyjnych, takich jak podawanie dzieciom probiotyków, jest niezaprzeczalne, ale działania te nie pomogą krajom rozwijającym się, które już borykają się z katastrofalnymi skutkami wydarzeń, które u wielu ich mieszkańców nastąpiły przed dziesięcioleciami, na wczesnym etapie życia. Najnowsze wyniki otrzymane w naszym laboratorium dowodzą, że 90% populacji Meksyku w wieku od 35 do 65 lat korzystającej z opieki medycznej w placówkach publicznych zgłasza traumatyczne przeżycia z dzieciństwa. Mają one związek z wysoką częstotliwością depresji i chorób metabolicznych obserwowaną w naszym otoczeniu klinicznym. Ocena skuteczności transplantacji fekalnej w adekwatnych klinicznie modelach zwierzęcych, takich jak „skażone” zwierzęta, pozwoli nam zidentyfikować i udoskonalić strategie o potencjalnym zastosowaniu w leczeniu depresji i chorób metabolicznych u dorosłych.  

BMI 22.24 

Co Pana zdaniem stanowi największy przełom w kwestii mikrobioty w ciągu ostatnich lat? 

Moim zdaniem najważniejszym przełomem w badaniach nad mikrobiotą w ostatnich latach było poznanie wpływu naszej mikrobioty jelitowej na różne aspekty naszego zdrowia, w tym psychicznego. Zrozumienie, że równowaga lub nierównowaga mikrobioty decyduje o zdrowiu lub chorobie całego organizmu, a nie tylko jelit, to ważne odkrycie współczesnej nauki.

Czy uważa Pan, że zainteresowanie mikrobiotą w ostatnim czasie rośnie?  

Zdecydowanie tak. Mikrobiota ludzka i badania nad nią to tematy zyskujące wielką popularność zarówno wśród szerokiej publiczności, jak i wśród naukowców. 

Czy może Pan podpowiedzieć, jak dbać o mikrobiotę? 

Sposób, o którym chciałbym powiedzieć, to utrzymywanie równowagi i różnorodności mikrobioty poprzez regularne spożywanie produktów sfermentowanych, czyli, między innymi, jogurtów, wina, piwa, kombuczy i kiszonek.   

BMI 22.23 

Jakie odkrycia w obszarze Pani badań nad mikrobiotą umożliwił krajowy grant? 

Grant Fundacji Biocodex (2020) pozwolił nam zainicjować wielodyscyplinarne badanie, którego celem jest poznanie interakcji między mikrobiotą jelitową a zaburzeniami funkcji poznawczych u kobiet.

Istnieją dowody naukowe na to, że u pacjentów dotkniętych chorobą Alzheimera dysbioza jelit zaostrza się w miarę postępów choroby. Wstępne dane otrzymane w naszych laboratoriach wskazują, że transgenicznym samicom myszy chorym na chorobę Alzheimera brakuje specyficznych bakterii jelitowych związanych z metabolizmem estrogenów. Estrogeny to hormony płciowe związane z dobrym działaniem funkcji poznawczych. Po menopauzie gwałtowny spadek poziomu estrogenów jest skorelowany z zaburzeniami funkcji poznawczych i demencją. Opracowaliśmy zatem hipotezę, że dysbioza jelit może zwiększać ryzyko wystąpienia demencji u kobiet z powodu braku bakterii związanych z estrogenem. 

Zaplanowaliśmy przekrojowe badanie kliniczne z udziałem kobiet chorych na chorobę Alzheimera i zdrowej grupy kontrolnej we współpracy z Państwowym Instytutem Neurochirurgii i Neurologii (INNN). W ramach podejścia translacyjnego prowadzimy w CINVESTAV badanie przedkliniczne na transgenicznych samicach myszy i zwierzętach typu dzikiego z tego samego miotu w celu ustalenia odtwarzalności danych pochodzących od ludzi. Obecnie eksperymenty są w końcowym stadium. 

Co z tego wynika dla pacjenta? 

Płeć żeńska jest czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera – dwie trzecie przypadków na świecie to kobiety. Postawiona została hipoteza, że brak estrogenów po menopauzie prowadzi do zaburzeń funkcji poznawczych i demencji. Hormonalne terapie zastępcze nie dały jednoznacznych wyników z powodu optymalnego poziomu estrogenów i wąskiego okna terapeutycznego. 

Obecnie chorobę Alzheimera stwierdzono u ponad 50 mln osób. Ponad 33 mln to kobiety. Jeżeli nasza hipoteza robocza zostanie udowodniona, możemy zaprojektować interwencje terapeutyczne zwiększające obfitość bakterii związanych z estrogenami, aby zapobiegać zaburzeniom funkcji poznawczych i demencji po menopauzie u kobiet. Podejście to istotnie wpłynie na życie kobiet przez dziesięciolecia następujące po menopauzie.

BMI 22.22