To już wiadomo: leki wpływają na mikrobiotę jelitową. Ale czy wiesz, że interakcje zachodzą również w drugą stronę? A w związku z tym mają pozytywny lub negatywny wpływ na skuteczność leków. Przykładowo lowastatyna i sulfasalazyna są przekształcane chemicznie przez bakterie jelitowe do aktywnej formy, a digoksyna pod wpływem metabolizmu bakterii staje się nieaktywna. W ostatnim czasie zgłoszono ponad 100 molekuł podatnych na działanie mikrobioty jelitowej. Jeśli wierzyć wynikom badaczy, zachodzące tu mechanizmy nie ograniczają się jedynie do biotransformacji...

Biotransformacja i przede wszystkim bioakumulacja

W przeprowadzonym badaniu poddano szczegółowej analizie interakcje pomiędzy 25. reprezentatywnymi szczepami bakterii jelitowych a 15. lekami (sidenote: 12 molekuł podawanych doustnie i 3 próbki kontrolne: digoksyna (interakcja wysoce specyficzna z Eggerthella lenta), metronidazol oraz sulfasalazyna, leki znane z tego, że są metabolizowane przez wiele bakterii jelitowych ) . Wyniki? Kultury in vitro 15 × 25 = 375 par „bakterie-leki” wykazują 70 interakcji między bakteriami i lekami, w tym 29 (18 gatunków, 7 leków) dotychczas nieznanych. A co ważniejsze, jedynie 12 z tych 29 nowych interakcji można wyjaśnić zjawiskami biotransformacji. Wszystkie pozostałe przypadki, czyli 17 interakcji (14 gatunków, 4 leki), opierają się na bioakumulacji: bakterie magazynują lek w swojej komórce, nie zmieniając go, i w większości przypadków bez wpływu na wzrost bakterii. Wśród leków wyłącznie bioakumulowanych wyróżniamy duloksetynę (sidenote: Duloksetynę Lek przeciwdepresyjny, inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny ) oraz lek przeciwcukrzycowy rozyglitazon. Jednakże nie zawsze dochodzi do bioakumulacji: niektóre molekuły (montelukast, roflumilast) mogą być bioakumulowane przez niektóre gatunki bakterii, a przez inne poddawane biodegradacji.

Przypadek duloksetyny

Przykładowo zespół przyjrzał się bliżej bioakumulacji duloksetyny. Wiąże się ona z wieloma enzymami bakterii i zmienia wytwarzanie metabolitów przez te bakterie. W trakcie jej testowania w zbiorowisku mikrobiologicznym 4 gatunków bakterii (sidenote: 4 gatunków bakterii Bacteroides thetaiotaomicron, Eubacterium rectale, Lactobacillus gasseri, Ruminococcus ) , zawierającym zarówno bakterie akumulujące jak i nieakumulujące, duloksetyna zmienia znacząco skład zbiorowiska. W istocie jej bioakumulacja skutkuje nie tylko sekwestracją tego leku, szkodliwego dla niektórych bakterii, ale i wytworzeniem przez pewne gatunki (Streptococcus salivarius) metabolitów, które posłużą innym (Eubacterium rectale) za pożywny substrat, co znacznie zwiększy ich liczebność. W ten sposób, leki przeznaczone dla człowieka wydają się być w stanie modulować zbiorowiska mikrobiologiczne jelit nie tylko poprzez bezpośrednią inhibicję, ale również poprzez tworzenie synergii żywienia krzyżowego. Wyniki zostały potwierdzone na modelu Caenorhabditis elegans: bakterie bioakumulujące ograniczają wpływ duloksetyny na ruch owego robaka.

Wyniki tego badania wskazują, że bioakumulacja leków przez bakterie jelitowe może zmieniać ich dostępność oraz ich metabolizm. Może to skutkować indywidualnymi następstwami w obrębie składu mikrobioty jelitowej, jak również w zakresie farmakokinetyki i reakcji na leki. Autorzy sugerują, aby regularnie prowadzić badania nad dwustronnymi interakcjami między bakteriami i lekami w celu dokładnego określenia efektów ubocznych.

Cukrzyca jest główną przyczyną ślepoty, niewydolności nerek, zawałów serca i amputacji¹. Jest to poważna choroba, która pojawia się, gdy trzustka nie jest w stanie wytwarzać wystarczającej ilości insuliny (cukrzyca typu 1²) lub, w większości przypadków, gdy organizm wytwarza oporność na ten hormon (cukrzyca typu 2³). W związku z czterokrotnym w ciągu ostatnich 40 lat wzrostem liczby zachorowań na cukrzycę, która dotyka ponad 420 milionów ludzi na całym świecie¹, rządy i organizacje międzynarodowe pracują nad poprawą dostępu do opieki zdrowotnej. Od 1991 roku każdego 14 listopada obchodzony jest Światowy Dzień Walki z Cukrzycą, którego celem jest podniesienie świadomości na temat tej choroby.

Niezwykła mikrobiota w przypadku cukrzycy typu 2…

Obecnie naukowcy starają się zidentyfikować zarówno te czynniki, które mają wpływ na rozwój choroby, jak i te, które mogą jej zapobiec. Wśród tych czynników coraz większą uwagę poświęca się mikrobiocie jelitowej. Nie bez powodu, ponieważ w wielu badaniach jej skład został powiązany z ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 2. W najnowszym badaniu naukowcy poważnie zabrali się do pracy i udało im się zebrać ponad 2000 uczestników (w porównaniu do kilkuset w poprzednich badaniach), aby porównać mikrobiotę osób dotkniętych chorobą z mikrobiotą osób zdrowych.

…jest zmieniona już we wczesnym stadium

Wyniki badań są obiecujące: mniej przypadków cukrzycy typu 2 obserwuje się u osób, których mikrobiota jest zróżnicowana i bogata w niektóre bakterie, zdolne do produkcji konkretnego krótkołańcuchowego kwasu tłuszczowego, maślanu (sidenote: Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe są źródłem energii (paliwa) dla komórek organizmu. Współdziałają one z układem odpornościowym i są zaangażowane w komunikację między jelitami a mózgiem. Źródła:
Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) – związku o korzystnym wpływie na metabolizm i aktywności komórek oraz o właściwościach przeciwzapalnych. Naukowcy poszli o krok dalej, po raz pierwszy pokazując, że osoby te są również w mniejszym stopniu dotknięte insulinoopornością (sidenote: Insulinooporność Insulinooporność, będąca zmienioną reakcją komórek na działanie insuliny (hormonu, który pomaga organizmowi wykorzystywać cukier do produkcji energii), powoduje słabą regulację poziomu cukru we krwi. Źródła:
Inserm. La résistance à l’insuline, une histoire de communication. 2018. 
Centers for disease control and prevention. Diabetes - Resources and Publications -Glossary  ) , zjawiskiem, które pojawia się bardzo wcześnie w rozwoju cukrzycy typu 2. Ściślej rzecz biorąc, mikrobiota wykazuje specyficzne cechy już we wczesnych stadiach rozwoju choroby.

Te wyjątkowo obiecujące wyniki badań przyczyniają się do lepszego zrozumienia czynników biorących udział w rozwoju choroby. Co więcej, mogą utorować drogę dla nowych, ukierunkowanych metod leczenia dla coraz większej liczby pacjentów.

Chociaż badania wykazały już związek pomiędzy mikrobiotą jelitową a cukrzycą typu 2, dotyczyły one jedynie ograniczonej liczby próbek, a związane z nimi taksony wciąż pozostają przedmiotem dyskusji (wyniki nie zawsze były zgodne, brak kompetencji itd.). Dlatego też naukowcy podjęli badanie na szeroką skalę, w którym wzięło udział 2166 osób z 2 holenderskich kohort, dotyczące związku między składem mikrobioty jelitowej – analizowanym poprzez amplifikację i sekwencjonowanie bakteryjnego 16s RNA obecnego w kale – a cukrzycą typu 2 – przypadkami określonymi przez 2 lekarzy na podstawie kryteriów WHO (glikemia, przyjmowanie leków przeciwcukrzycowych itp.).

Mimo że analizy miały charakter przekrojowy (tzn. dane dotyczące mikrobioty i cukrzycy typu 2 były zebrane w tym samym czasie), były one dostosowane do wielu czynników nieobiektywnych: spożycia energii, wskaźnika masy ciała, poziomu wykształcenia itp. Kolejnym mocnym i innowacyjnym aspektem badania jest pomiar związków między mikrobiotą a insulinoopornością ustaloną na podstawie stężenia glukozy we krwi i poziomu insuliny na czczo, subklinicznego markera oznaczającego wczesny etap patogenezy cukrzycy typu 2.

Czy różnorodność mikrobioty jest czynnikiem ochronnym?

Kilka wskaźników mierzących α-różnorodność (sidenote: Zróżnicowanie α Miara wskazująca różnorodność pojedynczej próbki, tj. liczba różnych gatunków obecnych w jednostce. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010;4:17-27. https://www.nature.com/articles/ismej200997 ) mikrobioty wiązało się z niższą insulinoopornością i zmniejszoną częstością występowania cukrzycy typu 2. Z kolei β-różnorodność (sidenote: różnorodności β na Miara wskazująca na różnorodność gatunkową pomiędzy próbkami, pozwala na ocenę zmienności różnorodności mikrobioty pomiędzy badanymi. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010;4:17-27. https://www.nature.com/articles/ismej20099 ) była związana z insulinoopornością. Wreszcie liczebność 7 taksonów – należących do rodzin Christensenellaceae i Ruminococcaceae lub do rodzaju Marvinbryantia – wiązała się ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia insulinooporności, a liczebność 5 innych taksonów - z rodziny Clostridiaceae, Peptostreptococcaceae lub rodzajów Clostridium w ścisłym znaczeniu, Intestinibacter i Romboutsia – z niższym ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 2.

Taksony produkujące maślan, które zmniejszają ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2

Te 12 taksonów, z których 10 po raz pierwszy związane jest z obniżonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 2 lub insulinooporności, znane jest z produkcji maślanu, krótkołańcuchowego kwasu tłuszczowego powstałego z rozkładu błonnika pokarmowego przez bakterie. Mechanizmy, które tłumaczą jego działanie, to zwiększona aktywność mitochondriów, poprawa metabolizmu energetycznego, zmniejszona endotoksemia i stan zapalny. Jednak jego rola w metabolizmie glukozy i zapobieganiu cukrzycy pozostaje do potwierdzenia w badaniach prowadzonych doraźne.

Tak więc związek między różnorodnością mikrobioty i liczebnością bakterii produkujących maślan a mniejszym ryzykiem wystąpienia insulinooporności i cukrzycy typu 2 rzuca nowe światło na etiologię, patogenezę i leczenie cukrzycy typu 2.

Gdy zanurzamy się w mikrokosmos żyjący w naszym organizmie, na myśl zawsze zaczynają przychodzić terminy niekoniecznie jasno zdefiniowane... albo poprawnie stosowane. Trzeba zatem ustalić kilka definicji.

Od dawnej mikroflory...

Termin „mikroflora” jest bez wątpienia najstarszy. Niegdyś dotyczył on ogólnie układu pokarmowego (mówiło się o mikroflorze jelitowej) i, zgodnie ze słownikiem medycznym Larousse’a, oznaczał „ogół drobnoustrojów, których obecność w jelicie jest normą”. W tamtych czasach uważano, że mikroflora ta składa się przede wszystkim z bakterii¹. Kiedy zatem pisano „mikroflora”, chodziło na ogół o populację bakterii zasiedlających nasze wnętrzności.

...do współczesnej mikrobioty

Wraz z postępem nauki ta wizja „mikroflory” okazała się o wiele za bardzo uproszczona. Z jednej strony, w układzie pokarmowym bytują bynajmniej nie tylko bakterie – żyją w nim również wirusy, grzyby (w tym drożdże), pasożyty²….

(nie, mocz nie jest sterylny!), by wymienić tylko niektóre. Każdy z tych narządów ma własną „mikroflorę¨³.

Powoli zatem zaczęto używać innego terminu: „mikrobiota”, oznaczającego bez wprowadzania niejasności wszystkie społeczności mikroorganizmów, a nie tylko bakterie. Zawsze dodaje się do tego słowa przymiotnik określający lokalizację (mikrobiota skórna, ustna itp.) Bo, oczywiście, każdą z tych mikrobiot cechuje inny skład obecnych w niej mikroorganizmów. 

A mikrobiom?

Czasem dwie rzeczy różnią się o włos, a czasem o dwie litery. Bo tylko dwie litery różnią mikrobiotę od mikrobiomu. Ale te dwa słowa to fałszywi przyjaciele. Pierwsze z nich oznacza populację zasiedlającą określoną strefę naszego organizmu (bakterie, wirusy itp.), a drugi dotyczy czegoś zupełnie innego, mianowicie materiału genetycznego tej społeczności rozpatrywanego jako całość, czyli tego, co te mikroorganizmy potrafią (wytwarzać takie i takie cząsteczki, tworzyć takie i takie rodzaje błon). To trochę tak jakby wrzucić wszystkie organizmy tworzące mikrobiotę do miksera, żeby przestały nie mieć więcej do czynienia z poszczególnymi osobnikami, tylko z materiałem genetycznym zawartym w zupie z mikroorganizmów. Gdybyśmy mieli porównać tę sytuację z miastem, mikrobiota byłaby wykazem wszystkich mieszkańców, a mikrobiom – wykazem ich kwalifikacji zawodowych (pieczenie chleba, budowa domów itp.).

Dysbioza skóry i jelit, a także rozregulowanie układu odpornościowego, zostały zaobserwowane w przebiegu atopowego zapalenia skóry – złożonej choroby o wielu przyczynach.⁸

Dwukierunkowa oś komunikacji między jelitami a płucami zwana „osią jelito-płuca” wpływa na stan odporności obu tych narządów.

Mikrobioty płuc i jelit wpływają na siebie wzajemnie. Mogą też mieć wpływ na choroby układu oddechowego.⁴

Mikrobiota gra krytyczną rolę w rozwoju i dojrzewaniu składników układu odpornościowego wrodzonego i adaptacyjnego gospodarza, natomiast układ odpornościowy koordynuje utrzymywanie kluczowych funkcji symbiozy gospodarza i jego mikroorganizmów. Utrzymywanie homeostazy między mikrobiotą jelit a układem odpornościowym ma zasadnicze znaczenie. Czynniki zakłócające tworzenie mikrobioty jelitowej noworodka (takie jak antybiotyki) mogą mieć niekorzystne dla zdrowia skutki.¹

jakie czynniki powodują nawroty choroby? 

Powstawanie ognisk zapalnych może wynikać z różnych czynników, takich jak stres, zanieczyszczenie, zimno, wilgoć, niektóre alergeny (pyłki roślin), niektóre leki, wełniana odzież oraz niektóre kosmetyki zawierające rośliny lub olejki eteryczne.

Co wiemy o związkach między atopowym zapaleniem skóry, mikrobiotą a odpornością?

Pod względem patofizjologicznym AZS charakteryzuje się naruszeniem bariery skórnej, dysbiozą skóry i jelit oraz rozregulowaniem układu odpornościowego z pobudzeniem limfocytów Th2. To rozregulowanie układu odpornościowego prowadzi do pojawienia się dużej ilości cytokin, co z kolei powoduje reakcje zapalne.²

Naruszenie bariery skórnej jest początkiem dysbiozy mikrobioty skóry charakteryzującej się zmniejszeniem różnorodności bakterii i proliferacją Staphylococcus aureus. Penetracja alergenu prowadzi do pobudzenia keratynocytów i wytwarzania interleukin (IL-33, IL-25, TSLP), co powoduje różnicowanie limfocytów Th2. One z kolei wydzielają cytokiny prozapalne (IL-4, IL-5 i IL-13) charakterystyczne dla stanu zapalnego typu 2 (rys. 9). Cytokiny te bezpośrednio pobudzają nerwy czuciowe, co wywołuje swędzenie

Przewlekłe ubytki powodują, że bariera skórna odtwarza się w małym stopniu i staje się grubsza, ponieważ jest dotknięta przewlekłym stanem zapalnym. Występuje również stopniowy wzrost ilości cytokin i komórek Th (Th1, Th2, Th22) wydzielających cytokiny, które przyczyniają się do niszczenia keratynocytów. Dysbioza jelit również może grać rolę w patofizjologicznym mechanizmie choroby.³

RYSUNEK 9: Patogeneza, główne mechanizmy i patofizjologia atopowego zapalenia skóry.

Adaptacja na podstawie Sugita K et al, 2020⁴

Czego się pani nauczyła z ostatnich odkryć dotyczących mikrobioty? Czy wpłynęły one na pani praktykę?

Dzięki najnowszym odkryciom w zakresie mikrobioty lepiej rozumiem znaczenie utrzymywania i odtwarzana bariery skórnej w celu kontroli stanu zapalnego. Jako leczenie ogólnoustrojowe zalecam moim pacjentom stosowanie żelu do mycia chroniącego pH skóry (pH ~5, unikanie produktów o zasadowym pH), produktu nawilżającego oraz specjalnie dla nich przeznaczonych kosmetyków. Ustalenia te pomagają nam również lepiej poznać układ odpornościowy skóry i dowiedzieć się, jak chronić jej mikrobiotę.

Co pani myśli o stosowaniu probiotyków w leczeniu azs lub zapobieganiu nawrotom?

W przypadku AZS jest wiele sposobów równoważenia mikrobioty skóry (probiotyki, prebiotyki, symbiotyki itp.)⁵, ale najciekawsze wydają mi się postbiotyki. Postbiotyki to preparaty z organizmów nieożywionych i/lub ich składników korzystnie działające na gospodarza.⁶ Mogą one odtworzyć barierę skórną poprzez działanie przeciwzapalne umożliwiające bakteriom rekolonizację, mają zatem długofalowy wpływ na mikrobiotę. Probiotyki lub prebiotyki doustne to kolejna interesująca metoda regulacji układu jelitowego, który pełni ogólną funkcję immunomodulacyjną
w układzie odpornościowym.⁷

Od początku pandemii COVID-19 zapotrzebowanie na solidną, długotrwałą odporność wywołaną przez szczepionki jest wyraźniej widoczne niż kiedykolwiek wcześniej.20 Jednak odpowiedzi immunologiczne wywołane przez szczepionki bardzo się różnią u różnych osób. Wskazano wiele czynników, które mogą wpływać na wywołanie reakcji immunologicznej i skuteczność szczepionek.²¹ (rys. 8). Lepsze poznanie czynników sterujących wahaniami skuteczności szczepionek ma zatem krytyczne znaczenie.

Jednym z czynników, od których zależy skuteczność szczepionek, jest mikrobiota jelit.²¹ Co ciekawe, niektóre profile mikrobioty jelit (wykazujące większą obfitość Actinobacteria, Clostridium cluster XI i Proteobacteria) mają związek z silniejszą reakcją na szczepionki przeciw innym infekcjom wirusowym, takim jak HIV i rotawirus.^22-26 Co więcej, przeprowadzone niedawno badanie wykazało, że wywołana przez antybiotyk dysbioza jelitowa prowadzi do słabszej reakcji na szczepionkę przeciw grypie, na przykład do słabszej neutralizacji wirusa przez przeciwciała, a także mniejszego stężenia przeciwciał wytwarzanych w odpowiedzi na szczepienie.²⁷ To i inne podobne badania dostarczają dowodów ważnej roli mikrobioty
w skuteczności szczepionek.^23,28

RYSUNEK 8: Czynniki przypuszczalnie wpływające na wytwarzanie odporności i/lub skuteczność szczepionek, między innymi wewnętrzne czynniki związane z gospodarzem oraz czynniki behawioralne, środowiskowe, dietetyczne i okołoporodowe.

Wykazano wpływ większości tych czynników na skład mikrobioty jelit i odporność wrodzoną. Zdolność szczepionki do wytwarzania odporności zależy również od czynników związanych ze szczepionką.

Adaptacja na podstawie Lynn DJ et al, 2021²⁰

Dotychczas żadne badanie nie analizowało wpływu mikrobioty jelit na skuteczność szczepionki przeciw SARS-CoV-2, ale wydaje się prawdopodobne, że osoby z dysbiozą jelitową mogą być bardziej zagrożone stosunkowo słabą odpowiedzią na szczepienie. Przyszłe badania analizujące, czy określone rodzaje mikrobioty jelit wpływają na skuteczność szczepionki przeciw SARS-CoV-2, będą zatem krytycznie ważne.

COVID-19, w wysokim stopniu zakaźna choroba dróg oddechowych spowodowana przez nowy wirus SARS-CoV-2 (koronawirus zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej 2), atakuje przede wszystkim drogi oddechowe, ale u niektórych pacjentów występują także objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, zaparcie, mdłości).¹⁴

W wyniku wstępnych badań ustalono, że u pacjentów z COVID-19 mikrobiota jelit jest zaburzona i że jej skład jest skorelowany z intensywnością infekcji, co sugeruje komunikację między mikrobiotą jelit a płucami w odpowiedzi na infekcję SARS-CoV-2.¹⁵

Należy zauważyć, że zmiany stylu życia wdrożone w celu opanowania pandemii COVID-19 również mogą mieć niekorzystny wpływ na mikrobiotę jelit osób niezakażonych.¹⁶

Te zmiany w zakresie higieny i związany z nim wzrost częstotliwości występowania kilku chorób autoimmunologicznych i alergicznych^18,19 dały początek hipotezie, że istnieje między nimi związek przyczynowo skutkowy (hipoteza higieniczna). Zwłaszcza zasady wdrożone w celu zapobiegania rozprzestrzenianiu się COVID-19, takie jak dystans fizyczny, częste mycie i odkażanie rąk, ograniczenie przemieszczania się i noszenie masek prawdopodobnie doprowadzą do dalszej utraty kluczowych mikroorganizmów jelitowych.¹⁶

Łącznie zasady prewencji wdrożone z powodu COVID-19 mogą mieć szkodliwe skutki uboczne dla mikrobioty jelit, a także długotrwałe konsekwencje zdrowotne, zwłaszcza dla dzieci urodzonych tuż przed pandemią lub w jej trakcie.¹⁶ Stosowanie metod znanych ze zwiększania różnorodności drobnoustrojów i sprzyjania zdrowej równowadze mikrobioty może zapobiec ujemnym skutkom zdrowotnym ściślejszych zasad higieny wprowadzonych w celu zapobiegania rozprzestrzeniania się COVID-19.