Триллионы микроорганизмов, населяющих кишечник человека, несут в себе набор генов, в количественном отношении значительно превосходящий геном хозяина. Многие из этих генов кодируют белковые катализаторы или ферменты, которые позволяют кишечным микробам осуществлять широкий спектр химических реакций, расширяя метаболические возможности человеческого организма. Отличительной чертой кишечного микробного метаболизма является его изменчивость. Так же, как состав микробиоты варьирует от человека к человеку, отличны и ее метаболические возможности. По мере того, как мы продолжаем открывать связи между микробиотой кишечника, состоянием здоровья и исходами болезней, становится все более важным охарактеризовать микробный метаболизм на молекулярном уровне.

Одним из важных свойств микробиоты кишечника является ее способность химически модифицировать структуру низкомолекулярных препаратов [1]. Те препараты, которые принимаются внутрь, сталкиваются с кишечными микробами либо до всасывания в тонкой кишке, либо, если имеют плохую биодоступность, в толстой кишке. Перорально или парентерально вводимые препараты или их метаболиты также достигают микробиоты при выведении с желчью в кишечник. Поскольку фармакологическая активность лекарств напрямую связана с их химической структурой, микробный метаболизм может оказывать на нее большое влияние.

ВЛИЯНИЕ КИШЕЧНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ НА МЕТАБОЛИЗМ ПРЕПАРАТОВ

Превращения лекарственных препаратов под действием микробов кишечника могут сильно влиять на эффективность (рис. 1). Препараты содержащие азогруппу представляют собой пример, когда для получения активного фармакологического соединения может потребоваться микробный метаболизм «пролекарств» (неактивных предшественников). Эти знания позволили разработать препараты, высвобождающиеся в толстой кишке в ходе метаболической активности микроорганизмов. Метаболизм, опосредованный микробиотой кишечника, также может негативно влиять на активность лекарств, нарушая их взаимодействие с мишенями. Одним из примеров является препарат натурального происхождения дигоксин, применяемый для лечения сердечных заболеваний. У 5-10% пациентов микробиота кишечника восстанавливает а,b-ненасыщенное лактоновое кольцо дигоксина с образованием дигидродигоксина. Эта незначительная модификация, которую выполняет кишечная бактерия Eggerthella lenta, значительно снижает прочность связывания дигоксина с его мишенью — Na+/K+-АТФ-азой, что ведет к потере эффективности [2]. Другой яркий пример — терапия первой линии болезни Паркинсона с помощью L-допа. Превращение L-допа в дофамин под действием ферментов в головном мозге имеет решающее значение для облегчения симптомов. В ходе микробного метаболизма L-допа в кишечнике также образуется дофамин [3,4]. Поскольку дофамин, образующийся на периферии, не может преодолеть гематоэнцефалический барьер, эта может снизить количество L-допа, попадающее в головной мозг.

Наконец, помимо снижения активности, химические модификации препаратов под действием кишечных микробов могут вызывать нежелательную токсичность. Например, микробный метаболизм в кишечнике обуславливает летальность при совместном применении противовирусного препарата соривудина с фторпиримидиновыми химиотерапевтическими средствами. Этот результат связан с микробным метаболизмом соривудина в кишечнике с образованием бромовинилурацила. Этот метаболит ингибирует ключевой фермент организма, участвующий в детоксикации 5-фторурацила, что повышает его концентрацию до летального уровня.

Важной характеристикой метаболизма кишечных микробов является его вариабельность у разных пациентов, что связано с изменчивостью микробиоты кишечника. Хотя некоторые виды метаболической активности обнаруживаются у многих организмов, другие осуществляются небольшой, малочисленной группой кишечного сообщества. Метаболизм может варьироваться между отдельными штаммами одного и того же вида, поскольку даже близкородственные бактерии могут иметь большие различия в геномах. Поэтому неудивительно, что состав микробного сообщества часто является плохим показателем метаболизма, а спектр метаболических превращений отдельных препаратов может быть обширным у одних и отсутствовать у других. Эти различия, вероятно, имеют важные, но не совсем понятные последствия для пациентов, получающих различные низкомолекулярные препараты.

ПОНИМАНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА МОЛЕКУЛЯРНОМ УРОВНЕ

Чтобы полностью понять метаболизм лекарственных препаратов под действием микроорганизмов в кишечнике, необходимо связать отдельные реакции с конкретными микробами, генами и ферментами. Выявление конкретных микробов, метаболизирующих лекарственные препараты, как правило, необходимо для проведения последующих исследований механизмов их действия. Этого можно достичь путем скрининга микробных изолятов кишечника или выделения метаболизирующих организмов непосредственно из сложных образцов микробиоты кишечника. Следующим важным шагом является соотнесение конкретных метаболических реакций с генами и ферментами. Это имеет решающее значение для изучения метаболизма в сложных кишечных сообществах, поскольку гены, кодирующие метаболические ферменты, позволяют обнаруживать и прогнозировать индивидуальные особенности метаболизма препаратов, изучая микробные геномы и данные секвенирования микробиома. Связывание метаболических реакций с микробными генами может быть выполнено несколькими способами, включая рациональный поиск ферментов с необходимыми каталитическими свойствами в геномах, использование секвенирования РНК для идентификации генов, которые специфически активируются при наличии в среде препарата, а также использование сравнительной геномики для связывания генов с метаболическими реакциями.

ВЫЯВЛЕНИЕ НОВЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПУТЕЙ

До 2019 г. было известно около 60 примеров микробного метаболизма лекарственных препаратов в кишечнике. В двух недавних исследованиях с помощью методов высокопроизводительного скрининга и других экспериментальных техник был проведен крупномасштабный анализ метаболических реакций, осуществляемых кишечными микроорганизмами, что значительно расширило наши знания в этой сфере. Goodman и соавт. проанализировали 76 изолятов бактерий, обитающих в кишечнике человека, на способность метаболизировать 271 низкомолекулярный лекарственный препарат и обнаружили, что 2/3 препаратов метаболизирировались как минимум одним микроорганизмом [8]. Другая группа провела аналогичный анализ 575 препаратов с использованием образца микробиома кишечника пациента ex vivo и обнаружила 45 новых реакций [6]. Полученные данные позволяют предположить, что количество лекарств, метаболизирующихся таким образом, может быть еще больше. Однако подавляющее большинство этих недавно описанных реакций еще не удалось наблюдать in vivo, поэтому их реальное клиническое значение неизвестно.

СПОСОБЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА КИШЕЧНЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ, МЕТАБОЛИЗИРУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

После обнаружения способности микробиоты кишечника метаболизировать низкомолекулярные лекарственные препараты, естественно, возник вопрос, как можно контролировать эту активность, что важно для оценки влияния такого метаболизма на эффективность препаратов и коррекции лечения в необходимых случаях. Для достижения этой цели используются различные методы. С помощью модели гнотобиотических животных (стерильные животные, кишечник которых колонизируется определенной микробиотой по выбору исследователя) можно сравнить сообщества, содержащие в кишечнике штаммы микроорганизмов, метаболизирующие лекарственные препараты, или их мутантные формы, не обладающие соответствующей метаболизирующей активностью. Полезность такого подхода была хорошо проиллюстрирована исследованиями бривудина в лаборатории Goodman (Goodman lab) [5].

Однако генетические манипуляции in vivo являются сложной задачей и часто требуют альтернативных подходов. Одна из возможных стратегий — использовать знания о физиологии кишечных бактерий для управления микробиотой с помощью диеты. Например, было отмечено, что присутствие L-аргинина уменьшает метаболизм дигоксина за счет деятельности E. lenta [2]. Далее авторы показали, что скармливание богатого белками рациона мышам-гнотобиотам, колонизированным E. lenta, ведет к снижению интенсивности процессов инактивации лекарственных препаратов in vivo.

Еще одна интересная стратегия — поиск низкомолекулярных соединений, подавляющих активность ферментов кишечных микробов, метаболизирующих лекарственные препараты, как это было впервые сделано в лаборатории Рединбо при изучении метаболизма иринотекана. Иринотекан — пролекарство, которое метаболизируется в клетках организма до активного ингибитора топоизомеразы SN-38. SN-38 метаболизируется в клетках организма посредством глюкуронизации, в результате чего образуется неактивный конъюгат (SN-38G), который выводится в кишечник, где глюкуроновая группа удаляется β-глюкоронидазой (GUS) кишечных бактерий. Эта реактивация оказывает дозолимитирующее токсическое действие на желудочно-кишечный тракт. Группа Redinbo использовала методы высокопроизводительного скрининга на мышиной модели для выявления селективных ингибиторов GUS кишечных бактерий и обнаружила, что они предотвращают тяжелые побочные эффекты иринотекана [9]. Последующая работа показала, что эти соединения увеличивают эффективность и ограничивают токсичность иринотекана [10]. В целом эти данные представляют собой убедительное доказательство правильности концепции терапевтического воздействия на метаболизм кишечных бактерий и открывают широкие возможности поиска новых ингибиторов.

ПЛАНЫ НА БУДУЩЕЕ

Успехи в разработке ингибиторов GUS в качестве потенциальных лекарственных препаратов явно говорят о том, что понимание метаболизма кишечных микроорганизмов на молекулярном уровне в итоге может принести пользу пациентам. Еще одна область, которую можно изменить с помощью этих знаний, — это прецизионная медицина. Понимая, как определенные препараты метаболизируются кишечными микробами, врачи рано или поздно смогут использовать данные секвенирования микробиома или результаты диагностического анализа микробиоты для принятия решения о том, следует ли назначать пациенту определенные препараты и каким образом это делать.

Растущее понимание кишечного микробного метаболизма лекарственных препаратов также может повлиять на сам процесс создания лекарств. Зная о связи некоторых функциональных групп, которые, как известно, метаболизируются кишечными бактериями, с токсичностью и побочными эффектами, медицинские химики обычно избегают их включения в состав препаратов. Можно представить себе выявление новых, непредвиденных метаболических превращений на ранних стадиях разработки препаратов с помощью отдельных кишечных микробов или их сложных сообществ в анализах ex vivo, аналогично тому, как потенциальные препараты обычно изучают с помощью ферментов человека. Различия в составе и функциях кишечной микробиоты у животных и человека следует учитывать в доклинических и клинических исследованиях. Наконец, может быть целесообразно включить сбор образцов микробиома и анализ метаболизма лекарственных препаратов в клинические исследования. Анализ связи между особенностями метаболизма и различиями в токсичности или эффективности может помочь в интерпретации результатов таких исследований и определении целевых групп пациентов.

Рецензия на оригинальную публикацию Kang et al. (Sci Rep 2019) [1]

ЧТО НАМ УЖЕ ИЗВЕСТНО ПО ЭТОЙ ТЕМЕ?

Известно, что дети с расстройствами аутистического спектра страдают от различных проблем со стороны ЖКТ, включая запоры, диарею и вздутие живота. У этих детей также имеются дисбиотические изменения микробиоты кишеч- ника, характеризующиеся повышенным соотноше- нием фирмикутов и бактероидов в связи с низким относительным содержанием бактероидов. Этот дисбиоз изменяет связь «кишечник — головной мозг», усугубляя проблемы со стороны ЖКТ и способствуя усилению характерного аутистического поведения. Терапия методом трансплантации кишечной микробиоты заключается в начальной подготовке ЖКТ с помощью 14-дневного курса ванкомицина и очищении кишечника на 15-й день с последую- щей трансплантацией фекальной микробиоты с использованием высокой начальной дозы стандар- тизированной микробиоты кишечника человека (пероральным или ректальным путем), а затем низкой поддерживающей дозы в течение 7–8 недель, одновременно с ингибитором протонной помпы начиная с 12-го дня. Kang et al. ранее сообщали, что в 8-не- дельном наблюдении использование этого метода лечения в дополнение к модификации кишечной микробиоты приводило к снижению симптоматики со стороны ЖКТ на 80% и менее выраженному снижению поведенческих симптомов у детей с рас- стройствами аутистического спектра (РАС) [2].

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ ЭТОГО ИССЛЕДОВАНИЯ?

В этой статье представлены результаты контрольного обследования 18 детей с аутичным поведением через два года после первоначальной терапии методом трансплантации кишечной микробиоты. Снижение симптоматики со стороны ЖКТ, оцениваемое с помощью шкалы оценки выраженности симптомов со стороны ЖКТ, сохранялось и составляло 58% (рисунок 1). Наблюдалось снижение выраженности всех желудочно-кишечных симптомов (боли в животе, диспепсия, диарея и запор). Улучшение кишечного транзита сохранялось, доля дней с наличием патологического стула снизилась на 26%.

Семьи сообщали об устойчивом снижении проявлений аутизма. Степень тяжести РАС была на 47% ниже, чем исходный уровень по оценочной шкале аутизма у детей (Childhood Autism Rating Scale) (рисунок 2). В Контрольном перечне аберрантного поведения (Aberrant Behavior Checklist) показатели продолжали улучшаться: если через 8 недель наблюдений они составили 24%, то спустя 2 года достигли отметки 35%. Микробиоту кишечника анализировали у 16 из 18 детей путем исследования гена 16S RNA. Разнообразие бактериальной флоры через два года было более выраженным, чем после 8 недель наблюдения (рисунок 3). Более высокое относительное содержание бифи- добактерий (Bifidobacterium) и превотелл (Prevotella) сохранялось в течение 2-летнего периода наблю- дения, в то время как относительное содержание бактерий Desulfobivrio оставалось незначительным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Эти данные указывают на то, что терапия методом трансплантации микробиоты оказывает стойкое долгосрочное влияние на микробиом кишечника. Кроме того, она вызывает значительное и стойкое снижение симптомов со стороны ЖКТ и поведенческих расстройств аутистического спектра. В настоящее время необходимо проведение рандомизированных контролируемых двойных слепых исследований с участием детей с РАС, у которых имеются проблемы со стороны ЖКТ, и детей с отсутствием этих проблем. Действительно, дисбактериоз может присутствовать и влиять на связь «кишечник — головной мозг» даже при отсутствии симптомов со стороны ЖКТ. Перед применением этого метода в клинической практике результаты этого исследования должны быть дополнительно подтверждены.

Рецензия на оригинальную публикацию Clooney et al. (Cell Host & Microbe 2019) [1]

ЧТО НАМ УЖЕ ИЗВЕСТНО ПО ЭТОЙ ТЕМЕ?

основных элементов, формирующих человеческий кишечный микробиом, но он также может являться наименее изученным его компонентом. Виром состоит в основном из бактериофагов (фагов), которые играют ключевую роль во многих микробных экосистемах, способствуя разнообразию их состава, восполнению запасов питательных веществ и горизонтальному переносу генов. Понимание роли бактериофагов в составе микробных сообществ будет иметь важное значение, если мы хотим изучить и контролировать изменения в человеческом кишечном микробиоме, связанные с различными заболеваниями. Культивирование многих кишечных бактерий (и потенциальных хозяев фагов) в лаборатории является трудной задачей, а это означает, что изучение вирома в значительной степени зависит от метагеномного секвенирования и биоинформационных подходов.

Однако у фагов отсутствуют универсальные маркерные гены (например, ген 16S rRNA, обнаруженный в бактериях), их система классификации и необходимые базы данных еще недостаточно разработаны, что означает необходимость ис- пользовать подходы, не зависящие от баз данных. Первые метагеномные исследования выявили разнообразие вирома кишечника человека, но позволили классифицировать только очень небольшую часть (2%) секвенированной ДНК [2]. Прогресс в развитии технологий высокопроизводительного секвенирования теперь позволяет анализировать виром с беспрецедентной точностью. Было подтверждено, что виром невероятно разнообразен, что большая его часть не совпадает с какими-либо эталонными вирусными последовательностями, представленными в базах данных (так называемая темная материя вирусов), и что состав вирома уникален для каждого человека.

Хотя этиология ВЗК часто остается неясной, эти заболевания имеют многофакторную природу и связаны с изменениями микробиома кишечника. Полученные в последнее время данные указывают на то, что виром кишечника при ВЗК изменяется [3], увеличивается общее разнообразие и повыша- ется относительная численность представителей порядка Caudovirales. Однако почти все результаты были основаны на изменениях в составе иден- тифицируемой фракции вирома, которая может составлять всего 15% объема данных [3]. Это ограничивает наше общее понимание вирома и затрудняет идентификацию потенциальных биомаркеров заболевания. Если мы хотим полностью охарактеризовать изменения вирома кишечника, нам следует прибегать к аналитическим методам, независимым от баз данных.

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ ЭТОГО ИССЛЕДОВАНИЯ?

Daвторы этого исследования провели повторный анализ ряда опубликованных основных данных [3], полученных в группе пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом и в контрольной группе здоровых лиц. Проблема высокой индивидуальной изменчивости была преодолена с помощью использования белков-гомологов и специального алгоритма (алгоритма кластеризации Маркова) для группировки вирусных последовательностей в предполагаемые таксономические ранги. Это позволило описать изменения в составе всего вирома за пределами идентифицируемого меньшинства. Авторы предполагают, что в отличие от основного вирома у здоровых субъектов, состоящего из вирулентных фагов, виром участников исследования с ВЗК изменен, менее стабилен, и в нем преобладают умеренные фаги. Они показали, что изменения в вироме отражают изменения в бактериальной микробиоте и что использование состава бактериальной микробиоты и вирома позволило более эффективно дифференцировать пациентов с ВЗК от здоровых участников исследования (рисунок 1). Результаты были подтверждены в продольном исследовании в когорте пациентов с язвенным колитом. Этот метод, независимый от базы данных, может быть использован с целью лучшего понимания «темной материи» вирусов на основании многих опубликованных исследований.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты исследования подтверждают, что ви- ром кишечника человека изменяется при ВЗК и что это может быть связано с бактериальной микробиотой; это можно использовать в качестве диагностического или даже прогностического биомаркера. Кроме того, наблюдаемые измене- ния дают основания полагать, что виром может частично отвечать за изменения в бактериальной микробиоте, наблюдаемые при ВЗК. В связи с этим виром кишечника может быть будущей мишенью или будущим терапевтическим инструментом при ВЗК.

ВЛИЯНИЕ МАССОВОГО ПРИМЕНЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ

Согласно отчету ВОЗ за 2018 г. [2], общий объем антибиотиков, применяемых у человека, значительно превышает 6500 тонн в год (данные для 65 стран, без учета Китая и США). В среднем 18 из каждых 1000 человек ежедневно принимают определенную дозу антибиотика; это означает, что ежегодно люди принимают 139 миллионов доз. Это значение в африканских странах ниже (в среднем 12 на 1000 человек), чем в Европе (17,8) или Америке (18,2), при этом инфекции обусловливают до 36,6% всех случаев смерти в Африке и только 2,7% в Европе и 4,5% в Америке. В странах с низким доходом все еще наблюдается высокая смертность от инфекционных заболеваний при низкой частоте применения антибиотиков. Ограниченный доступ, ошибки в применении лекарственных средств или неправильные схемы лечения могут способствовать развитию в этих странах таких резистентных инфекций как, например, туберкулез. В развитых странах до половины всех назначений антибиотиков можно считать ненадлежащими [2].

Ненужный прием антибиотиков ускоряет развитие резистентности и вызывает рост доли штаммов Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus и т. д. с множественной лекарственной резистентностью [2].

ВЫЗЫВАЕМЫЙ АНТИБИОТИКАМИ ДИСБАКТЕРИОЗ

Хотя большинство схем применения антибиотиков не вызывают немедленных и явных побочных эффектов, многих специалистов беспокоит косвенный вред, выражающийся в нарушении состава и функций кишечной микробиоты [3]. Самым частым осложнением применения антибиотиков является вызываемая ими диарея, которая развивается у 15–25% пациентов. Большинство случаев вызванной антибиотиками диареи имеют легкое течение и проходят самостоятельно. Однако развивается все больше тяжелых форм заболевания, включая диарею, вызванную Clostridioides difficile. Вызываемые антибиотиками нарушения состава микробиоты способствуют созреванию спор C. difficile в кишечнике, избыточному росту вегетативных форм и продукции токсина, что приводит к повреждению эпителия и колиту. Клинические проявления колеблются от самоограничивающейся диареи до токсического мегаколона, фульми- нантного колита и смерти [4].

В первые 3 года после рождения у детей наблюдается быстрое увеличение разнообразия кишечной микробиоты, после чего она стабилизируется в состоянии, в котором существует у взрослых. По- сле этого основной состав микробиоты остается стабильным, однако может происходить колебание содержания бактерий в ответ на воздействие внешних факторов (диеты, лекарств, путешествий и т. д.). Исследования показали, что применение антибиотиков приводит к очень сильному сдвигу относительного содержания различных бактерий. У пациентов, принимавших β-лактамы или хинолоны, количество видов основных бактерий уменьшилось с 29 до 12, общее количество имеющихся видов бактерий уменьшилось на 25% и наблюдалась смена доминантного рода с Faecalibacterium на Bacteroides [5]

Прием анти- биотиков приводил к уменьшению разнообразия бактерий (обеднению экосистемы кишечника) и избыточному росту резистентных видов, что сопровождалось общим ростом микробной нагрузки, то есть увеличением количества бактерий в 1 г кала [5]. После внутривенного введения цефтриаксона описаны случаи исключительно сильного избыточного роста бактерий с монодоминированием одного штамма, относительное содержание в кале которого могло достигать 92% [6]. (рисунок 1).

У здоровых добровольцев 4-дневное применение антибиотиков приводило к разрастанию энтеробактерий и других патогенных микроорганизмов (Enterococcus faecalis, Fusobacterium nucleatum) и снижению содержания видов Bifidobacterium и продуцентов бутирата [7]. Восстановление кишечной микробиоты до состояния, близкого к исходному, происходило только через 1,5 месяца, и даже через 180 дней в составе кала не удалось обнаружить 9 распространенных видов бактерий, которые имелись у всех участников до начала лечения (рисунки 2 и 3).

Дисбактериоз — это изменение состава и функций микробиоты, которое нарушает экосистему кишечника до такой степени, что снижаются ее защитные и адаптивные возможности [8]. Влияние антибиотиков на функции продуцентов короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), в частности бутирата, может иметь долгосрочные последствия из-за нарушения симбиотического баланса между микробиотой и организмом хозяина. Неспособность синтезировать бутират усиливает поступление кислорода в слизистую оболочку и нарушает микроэкосистему. Это повышает выживаемость устойчивых к кислороду бактерий (энтеробактерий) и затрудняет восстановление продуцентов бутирата, например Faecalibacterium, которые являются строгими анаэробами [9]. Такие изменения критически влияют на способность экосистемы к адаптации и способствуют переходу дисбаланса в хроническую форму.

РЕЗИСТОМ

Резистом — это совокупность всех генов бактерий, прямо или опосредованно вносящих вклад в резистентность к антибиотикам. Гены резистентности, по-видимому, не подвергаются селекции в ответ на кратковременное воздействие антибиотика. Анти- биотики синтезируются уже сотни миллионов лет, и столько же лет существует резистентность к ним, но количество генов в резистоме отражает непрерывную совместную эволюцию продуцентов антибиотиков и организмов-мишеней.

Состав резистома и распространенность генов резистентности у бактерий человека адаптируются к действию факторов селекции, связанных с поведением человека. Виды, имеющие гены резистентности к β-лактамам, подвергаются положительной селекции во время и после применения антибиотиков [7]. Аналогичным образом наличие генов резистентности к аминогликозидам тоже повышает риск колонизации de novo. Носительство генов резистентности к антибиотикам влияет на процесс восстановления после применения антибиотиков [7].

Микробиота кишечника человека содержит разнообразные гены резистентности к антибиотикам, которые можно изучить с помощью методов молекулярного секвенирования [10]. Исследование 252 образцов кала, полученных у людей из разных стран, показало, что самыми распространенными генами резистентности в микробиоте являются гены резистентности к антибиотикам, которые также применяются у животных, и к антибиотикам, применяемым уже достаточно долгое время (рисунок 4) [11]. Данные о применении антибиотиков у людей и животных в разных странах соответствуют различиям распространенности генов резистентности в этих странах. В совокупности эти данные позволяют предположить положительную корреляцию между уровнем применения антибиотиков и распространенностью генов резистентности к ним.

Некоторые гены резистентности к антибиотикам легко переходят от одних бактерий к другим при горизонтальной передаче генов. Исследования показали, что в условиях вызванного антибиотиками стресса рост оппортунистических бактерий приводит к распространению генов резистентности среди сообщества микроорганизмов. Долгосрочное исследование микробиоты кишечника финских детей показало, что прием антибиотиков способствует распространению генов резистентности к антибиотикам в кишечнике из-за избыточного роста бактерий, несущих эти гены, и усиления переноса генов резистентности посредством плазмид [12]. Максимальная распространенность генов резистентности к антибиотикам, переносимых хромосомами бактерий, достигает пика после приема антибиотика, после чего наблюдается резкий спад, в то время как распространенность генов резистентности, переносимых мобильными элементами, сохраняется длительное время после завершения антибактериальной терапии. Это можно объяснить тем, что эписомальные гены могут широко циркулировать между видами бактерий по механизму горизонтального переноса генов.

Микробиота кишечника человека может быть самым доступным для патогенов резервуаром генов резистентности. Применение антибиотиков в раннем возрасте сопровождается уменьшением разнообразия микробиоты и повышением риска развития резистентности к антибиотикам.

АНТИБИОТИКИ И РИСК ЗАБОЛЕВАНИЯ

Нарушение экосистемы микробиоты кишечника в раннем возрасте в сочетании с генетической предрасположенностью может оказывать долгосрочное влияние на иммунную систему, вызывая заболевания или предрасположенность к ним в более старшем возрасте. Действительно, было показано, что воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), метаболические расстройства (сахарный диабет 2-го типа, ожирение) и атопические заболевания связаны с изменением состава микробиоты кишечника.

Ведущая гипотеза о патогенезе воспалительных заболеваний заключается в том, что воспаление запускается изменением состава микробиоты кишечника на фоне повторяющегося воздействия антибиотиков. Риск развития ВЗК у детей, получавших антибиотики в течение первого года жизни, в 5,5 раза выше, чем у детей, не получавших антибио- тиков [13]. Аналогично, применение антибиотиков в первые 2 года жизни, когда в организме ребенка развивается популяция адипоцитов, ассоциируется с последующим развитием детского ожирения [14]. Обеднение микробиоты кишечника сопровождается усилением накопления жира, резистентностью к инсулину и лептину и более выраженным воспалительным фенотипом.

Термин «кахексия» вызывает в воображении образы голодающих людей или пациентов в последние дни жизни. Это состояние крайней усталости, истощения и признак тяжелого недоедания или терминальной фазы некоторых заболеваний, таких как рак желудочно-пищеводного перехода. Известно, что микробиота кишечника играет важную роль в регуляции аппетита, который обычно теряют раковые больные. Это навело исследователей на мысль ввести своим пациентам кишечную флору здоровых доноров, страдающих ожирением, поскольку некоторые из их микроорганизмов (sidenote: Микроорганизмы очень мелкие живые организмы, неразличимые невооруженным глазом. К ним относятся бактерии, вирусы, грибы, археи и простейшие, обычно называемые «микробами». What is microbiology? Microbiology Society. ) могут влиять на увеличение массы тела.

Трансплантация не привела к улучшению аппетита, но оказала положительный эффект на прогрессирование опухоли

В исследовании приняли участие 24 пациента с кахексией на фоне злокачественных новообразований органов желудочно-кишечного тракта, получавших паллиативную химиотерапию. Половина пациентов получили микрофлору от здоровых доноров с избыточным весом или ожирением, остальные 12 получили свою собственную микробиоту (контрольная группа). Пациенты не знали, к какой группе исследования они относятся, чтобы эта информация не повлияла на результаты. Вопреки ожиданиям исследователей, аллогенная ТФМ от здорового донора с ожирением не влияла на чувство насыщения или кахексию реципиента до химиотерапии. Тем не менее, микробиота оказала благоприятное влияние на прогрессирование заболевания. По сравнению с контрольной группой, которая получила свою собственную микрофлору, у 12 пациентов, которым вводили микробиоту доноров с ожирением, отмечалось улучшение контроля заболевания. Их выживаемость также улучшилась

Бактерии кишечника влияют на эффективность химиотерапии?  

Анализ новой фекальной микробиоты пациентов подтвердил успешность пересадки, несмотря на последующую химиотерапию. Однако на данном этапе исследователям не удалось установить, способны ли определенные виды бактерий кишечника повысить эффективность химиотерапии. Для этого нужны более масштабные исследования. Следите за результатами новых исследований, публикуемых Институтом микробиоты, и, главное, ни при каких обстоятельствах не пытайтесь самостоятельно экспериментировать с составом микрофлоры кишечника.

Замедление роста, долгосрочные последствия для метаболизма, иммунитета и умственного развития... Недоедание у детей все еще является глобальной проблемой здравоохранения. При этом существующие терапевтические и диетические подходы к ее решению часто не дают желаемого результата или даже оказываются неэффективными. Ученые пришли к выводу, что кишечная микробиота таких детей остается незрелой и, по-видимому, содержит недостаточно развитые микробные сообщества по сравнению с микробиотой здоровых детей. Задача этого несколько необычного исследования заключалась в направленном воздействии на кишечную микробиоту с целью повлиять на процессы роста детей, и посмотреть, позволит ли пищевая добавка, влияющая на микробиоту кишечника (MDCF-2), улучшить рост 118 детей из Бангладеш, страдающих от недоедания, по сравнению с доступным на рынке готовым к употреблению дополнительным питанием (RUSF).

Дети, которые быстрее растут и набирают вес

Хотя RUSF содержит больше калорий, дети, получавшие MDCF-2, быстрее росли и набирали вес. Кроме того, у детей, получавших MDCF-2, наблюдался более высокий уровень белковых маркеров роста костей и неврологического развития. Неожиданным результатом стало обнаружение 21 разновидности бактерий, наличие которых положительно коррелировало с ростом.

Надежда для миллионов детей?

На сегодняшний день более 30 миллионов детей в возрасте до 5 лет во всем мире по-прежнему страдают от недоедания. Это исследование показывает, что нормальные процессы роста детей самым тесным образом связаны с правильным развитием кишечных микробных сообществ после рождения. Более масштабные исследования, проводимые в различных географических регионах, позволят доказать преимущества диетотерапии, нацеленной на стимулирование микробиоты кишечника, по сравнению с традиционными подходами. Подтверждение этих предположений станет крупным успехом в борьбе с последствиями недоедания у детей. 

^{Источник:}

^{Chen RY, Mostafa I, Hibberd MC, et al. A Microbiota-Directed Food Intervention for Undernourished Children. N Engl J Med. 2021;384(16):1517-1528.} 

Всем известно, что овощи полезны, если речь идет о питании, пищеварении, поддержании водного баланса в организме и снижении стресса, но с этим новым открытием их польза покажется и вовсе безграничной: ученые выяснили выигрышное сочетание нитратов и их благотворное влияние на бактерии в нашей полости рта. Как и многие другие овощи, свекла богата неорганическими нитратами, которые преобразуются пероральными бактериями в нитриты, а затем в оксид азота (NO). NO полезен для здоровья наших артерий и клеток серого вещества головного мозга. Единственная проблема заключается в том, что выработка NO уменьшается с возрастом. Поможет ли стакан богатого нитратами свекольного сока замедлить наступление старости?

Всего 10 дней употребления богатого нитратами свекольного сока приведут микробиоту полости рта в оптимальную форму

Употребление сока быстро приносит пользу: исследование показало, что пить свекольный сок в течение 10 дней достаточно, чтобы значительно изменить микробиоту полости рта у 30 исландцев в возрасте 70–80 лет. Питье богатого нитратами сока влияло на количество бактериальных групп в микробиоте их полости рта. В частности, уменьшалось содержание некоторых бактерий, связанных с воспалительными процессами (Prevotella и Veillonella), и, что самое важное, — Clostridium difficile, способного инфицировать кишечник и вызывать диарею. И наоборот, стало относительно больше таких бактерий, как Neisseria и Haemophilus, ассоциированных со здоровым пародонтом, более молодым возрастом, сниженным ИМТ и воздержанием от курения.

Снижение артериального давления, острое внимание и отличное настроение

Потребление нитратов в составе свекольного сока снижало среднее артериальное давление у участников исследования. Высокое артериальное давление — фактор риска ослабления умственных способностей. В этом исследовании с началом употребления сока отмечено снижение артериального давления одновременно с увеличением содержания некоторых бактерий (Streptococcus и Rothia). Более того, богатый нитратами свекольный сок также оказался полезным для здоровья головного мозга. Однако следует оговориться, что участники исследования были активными и здоровыми пожилыми людьми с вполне нормальным артериальным давлением. Поэтому неясно, получится ли воспроизвести этот положительный эффект в других возрастных группах и среди людей с более слабым здоровьем. Тем не менее нам всем следует включить как можно больше овощей в наши блюда и смузи!

Источники:

^{Vanhatalo A, L'Heureux JE, Kelly J et al. Network analysis of nitrate-sensitive oral microbiome reveals interactions with cognitive function and cardiovascular health across dietary interventions. Redox Biol. 2021 Mar 5;41:101933.}

Женщины знают, что гормональные колебания во время менструального цикла влияют на микрофлору влагалища и моторику кишечника. Так могут ли женские контрацептивы, особенно гормональные, изменять микробиоту влагалища и кишечника?

Пероральные контрацептивы стимулируют микрофлору влагалища...

Микробиота влагалища уникальна тем, что для нее характерно низкое видовое разнообразие, в ее составе преобладают лактобактерии. Микробиота других локализаций, в том числе кишечника, напротив, достигает сбалансированного состояния в условиях высокого видового разнообразия. Преобладание лактобактерий защищает влагалище от инфекций, поскольку эти микроорганизмы выделяют молочную кислоту, которая тормозит размножение патогенов. При дисбиозе, когда доминирующие лактобактерии заменяются другими видами и влагалищная микрофлора теряет свое равновесие, может возникнуть риск развития бактериального вагиноза. Однако гормональные контрацептивы, как пероральные, так и вагинальные, по-видимому, снижают риск развития этого заболевания.1 Как? Стимулируя размножение лактобактерий! Эстрогены, содержащиеся в этих контрацептивах, способствуют накоплению большого количества гликогена на стенках влагалища. Гликоген является основным источником питания лактобактерий, он позволяет им размножаться и производить больше молочной кислоты. А что насчет других видов контрацепции? Хотя исследований в этой области по-прежнему очень мало, известно, что вагинальные кольца не вызывают существенных изменений со стороны микрофлоры влагалища, а ВМУ, как медные, так и гормональные, по-видимому, вообще не влияют на микрофлору.1

...при этом отрицательно сказываясь на микробиоте кишечника

В отличие от микробиоты влагалища, здоровая флора кишечника должна быть разнообразной. Но пероральные контрацептивы искусственно поддерживают постоянный уровень эстрогена и прогестерона в крови, приводя к нарушению микробиоты кишечника. В недавнем исследовании с участием 16 здоровых женщин в пременопаузе2 пероральные контрацептивы ассоциировались с незначительным снижением разнообразия микробиоты кишечника и различиями в преобладании нескольких бактериальных таксонов. Пока неизвестно, оказывают ли пероральные гормональные контрацептивы прямое влияние на микробиоту кишечника или действуют опосредованно через другие физиологические процессы, которые влияют на бактерии в кишечнике. Тем не менее, эти предварительные результаты говорят о том, что пероральные гормональные контрацептивы могут негативно сказываться на здоровье женщин. Чтобы получить более полное представление о влиянии этих препаратов на микробиоту кишечника, нужны дальнейшие исследования.