ЧТО НАМ УЖЕ ИЗВЕСТНО?

Целиакия — аутоиммунное заболевание, которое возникает у генетически предрасположенных людей с генотипом HLA DQ2 и/или DQ8 и характеризуется атрофией ворсинок и инфильтрацией эпителия тонкой кишки лимфоцитами. Глютен, присутствующий в рационе, вызывает аутоиммунный ответ, направленный против тканевой трансглутаминазы. Появление антител к трансглутаминазе указывает на наличие целиакии.

Рост числа аутоиммунных заболеваний вызывает подозрение, что факторы окружающей среды могут играть роль в их патогенезе. Данные наблюдательных исследований показывают, что вирусные инфекции могут вызывать потерю толерантности к глютену пищи и развитию целиакии.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Это исследование случай-контроль внутри когортного исследования TEDDY (средовые детерминанты сахарного диабета у детей) включало 8676 детей в возрасте до 4,5 месяцев, которых наблюдали до возраста 15 лет. Основная цель исследования состояла в определении генетических и средовых факторов, связанных с развитием сахарного диабета 1 типа и целиакии. После формирования пар, подобранных по семейному анамнезу сахарного диабета 1 типа, полу и месту включения в исследование, в окончательный анализ вошли 83 пары (ребенок с предрасположенностью (случай) и контроль), для которых были доступны данные по составу фекального вирома после включения в рацион глютена. Из этих пар 16 имели семейный анамнез сахарного диабета 1 типа. В ходе последующего наблюдения у 28 детей с аутоиммунным статусом развилась целиакия.

У детей в возрасте от 3 месяцев до 2 лет каждый месяц собирали образцы стула и проводили тесты на наличие энтеровируса, аденовируса, астровируса, норовируса, реовируса и ротавируса. Каждые 3 месяца родители детей заполняли опросник по питанию, использовавшийся для сбора информации о грудном вскармливании и возрасте введения в рацион продуктов, содержащих глютен. Ведение дневника приема пищи позволило рассчитать количество глютена, потребленного за 6, 9, 12, 18 и 24 месяца.

Доля образцов кала, содержащих любой из вирусов, колебалась от 22 до 50% без каких-либо возрастных пиков. Для энтеровирусов этот показатель составлял от 0 до 21% через 6 месяцев. В период от 1 до 2 лет энтеровирусы были обнаружены у 31 ребенка по сравнению с 16 в группе контроля (табл. 1). Суммарное количество образцов кала, содержащих какой-либо вирус, ассоциировалось с повышенным риском целиакии (ОШ 1,60; р = 0,01), причем для энтеровирусов эта ассоциация была наиболее сильной (ОШ 2,56; p = 0,02).

Риск целиакии не увеличивался при вирусных инфекциях, развившихся после возраста введения в рацион глютена, если грудное вскармливание все еще продолжалось. Напротив, после прекращения кормления грудью в образцах стула, собранных в возрасте от 1 до 2 лет после введения глютена, и суммарное число обнаруженных вирусов (ОШ 1,41; р = 0,05) и количество энтеровирусов (ОШ 2,47; р = 0,03) ассоциировались с риском целиакии. Между обнаружением энтеровируса в период между 1 и 2 годами и количеством глютена, потребленного до возраста 2 лет, существует значимая связь с риском развития целиакии (p = 0,03). Предполагается, что этот показатель растет по мере увеличения потребления глютена (Рисунок 1).

ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ НА ПРАКТИКЕ?

Результаты этого исследования указывают на важность профилактики целиакии у детей из группы риска. Этого можно достичь путем тщательного контроля количества потребляемого глютена, в особенности, если ребенок перенес энтеровирусную инфекцию в период, когда он больше не находится на грудном вскармливании.

ЧТО НАМ УЖЕ ИЗВЕСТНО?

Старческая астения, сопровождающая старение, связана с нарушением ряда физиологических систем и хронической активацией врожденного воспалительного иммунного ответа. При старческой астении могут развиваться хронические воспалительные процессы слабой степени активности, нарушение когнитивной функции, саркопения и хронические заболевания, например, сахарный диабет и атеросклероз. Изменение режима питания, например, соблюдение средиземноморской диеты, было предложено в качестве ключевой терапевтической стратегии борьбы со старческой астенией [2].

Средиземноморская диета подразумевает потребление большего количества овощей, бобовых, фруктов, орехов, оливкового масла, рыбы и меньшего количества красного мяса, молочных продуктов и насыщенных жиров. Соблюдение этого типа диеты связано со снижением смертности и повышением антиоксидантной активности, а также со снижением частоты возникновения некоторых заболеваний и воспалительных состояний. Результаты ряда исследований показали, что соблюдение этой диеты позволяет уменьшить проявления старческой астении. Помимо благотворного влияния на здоровье, соблюдение средиземноморской диеты ассоциируется с положительными изменениями в составе микробиоты кишечника: снижается численность протеобактерий, увеличивается производство короткоцепочечных жирных кислот [КЦЖК].

Однако, как правило, мало пожилых людей придерживается этого типа диеты, многие страдают из-за ограниченного рациона, который приводит к снижению разнообразия кишечной микробиоты. Изменить эту ситуацию непросто. Особенно остро проблема касается людей, живущих в домах престарелых. В предыдущих исследованиях авторы использовали биоинформатический анализ для определения конкретных таксонов микробов, которые постепенно исчезают при переходе от здоровой высоковариабельной микробиоты к низковариабельной микробиоте астенизированных лиц. В недавнем 6-месячном исследовании различных подходов к диете с участием пожилых людей, получавших 5 пребиотиков (до 20 г/сутки), отмечали изменения со стороны нескольких таксонов микробов, но не общего разнообразия микробиоты или маркеров воспаления. Таким образом авторы пришли к выводу о необходимости более радикального изменения диеты. Целью исследования NU-AGE являлось изучение эффекта соблюдения персонализированной средиземноморской диеты в течение 12 месяцев в когорте из более чем 1200 человек в возрасте от 65 до 79 лет в 5 европейских странах. Наблюдалась значимая связь между повышением приверженности средиземноморской диете и глобальными когнитивными способностями с улучшением эпизодической памяти [3].

Более того, было показано, что более строгая приверженность снижала скорость потери костной массы у лиц с остеопорозом и улучшала функционирование врожденного иммунитета, артериальное давление и податливость артерий [4-6]. В указанном исследовании авторы анализировали микробиоту кишечника в подгруппе испытуемых.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего было проанализировано 612 участников: 289 в группе контроля — 145 мужчин и 144 женщины, и 323 участника на средиземноморской диете — 141 мужчина и 182 женщины. На момент включения в исследование между участниками разных стран наблюдались различия по соблюдаемой диете и характеру микробиоты. Была выявлена связь между соблюдением средиземноморской диеты и особенностями микробиоты кишечника. Среди таксонов, изменяющихся при соблюдении средиземноморской диеты, мы обнаружили очень много таких видов, как Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium и Roseburia, большинство из которых ассоциируются с хорошим здоровьем (включая производство КЦЖК и противовоспалительное действие). И наоборот, при соблюдении этой диеты часть таксонов истощается, при этом некоторые из них ассоциированы с сахарным диабетом 2 типа, колоректальным раком, циррозом или хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. Взятые вместе, эти результаты показывают, что соблюдение средиземноморской диеты может изменить микробиоту и положительно отразиться на здоровье.

И наконец, авторы заметили, что количество таксонов, изменяющихся под действием диеты, отрицательно коррелировало с некоторыми воспалительными маркерами (высокочувствительный СРБ (вчСРБ) и ИЛ-17), а также с клиническими показателями, связанными со старческой астенией (оценка по Fried, время быстрой ходьбы). Напротив, численность этих таксонов положительно коррелировала с улучшением когнитивной функции (конструктивный праксис, тест BabCock), снижением астении (сила хвата кисти) и двумя противовоспалительными маркерами (адипонектин и sGP130). Для таксонов, не изменяющихся под действием диеты, отмечалась противоположная тенденция (Рисунок 1). Результаты анализа предполагаемых профилей микробных метаболитов показали, что изменение микробиоты в зависимости от диеты ассоциировалось с увеличением производства короткоцепочечных/разветвленных жирных кислот и снижением производства вторичных желчных кислот, пара-крезолов, этанола и диоксида углерода.

ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ НА ПРАКТИКЕ?

Эти результаты подтверждают, что диета является эффективным средством улучшения здоровья за счет изменения микробиоты кишечника. Конечно, мы можем рекомендовать пожилым людям придерживаться средиземноморской диеты, но осуществимость этого в долгосрочной перспективе сомнительна. В исследовании были выявлены бактерии, связанные с положительным влиянием средиземноморской диеты, в результате оно послужило основой для последующего использования этих бактерий в форме пробиотиков нового поколения. Этот подход еще предстоит исследовать более полно.

Pекомендовано нашим сообществом

Clostridioides difficile (C. difficile, ранее известный как Clostridium difficile) представляет собой грамположительный спорообразующий облигатно анаэробный микроорганизм. Споры позволяют C. difficile сохраняться в окружающей среде и передаваться от одного инфицированного организма к другому. При определенных обстоятельствах, таких как дисбиоз, вызванный антибиотиками, споры прорастают в толстой кишке и превращаются в вегетативные формы, что приводит к клиническим проявлениям инфекции, вызванной Clostridium difficile (CDI). В фазе инфекции C. difficile продуцирует два токсина, энтеротоксин A и цитотоксин B, которые вызывают повреждение колоноцитов и запускают воспалительную реакцию, приводящую к разнообразным клиническим проявлениям, от легкого колита до псевдомембранозного колита и токсического мегаколона [1].

В последние годы CDI стал серьезной проблемой для здравоохранения и экономики большинства стран. Исследования, проведенные в США, показывают, что в 2011 г. заболеваемость CDI составила около 453 000 случаев, из которых 29 000 завершились летальным исходом. В Европе на заболеваемость и смертность приходится 124 000 и 3700 случаев соответственно. Рост заболеваемости, продолжительности госпитализации и смертности усугубляет значительное экономическое бремя CDI, на которое приходилось почти 5 миллиардов долларов в 2011 году в США и почти 3,7 миллиарда евро в 2013 году в Европе [2, 3]. Эти цифры показывают, что заболеваемость CDI выросла во всем мире. Причин несколько. Во-первых, более частое использование антибиотиков. Это известный фактор риска развития CDI. Далее, распространение определенных риботипов — в основном вирулентного риботипа 027, но также 017 в Азии, 018 в Италии, 17,621 в странах Восточной Европы, 24,422 в Океании — способствовало отдельным вспышкам CDI. Кроме того, увеличилось количество диагностированных случаев, что можно связать с разработкой высокочувствительных диагностических тестов, таких как ПЦР, и повышением осведомленности о CDI среди медицинских работников. В целом, основной причиной общего роста заболеваемости CDI является увеличение частоты рецидивов. С 2001 по 2012 год ежегодная частота рецидивов CDI увеличилась почти на 189%, в то время как увеличение общей заболеваемости CDI за тот же период составило почти 43% [2]. Поскольку эффективность антибиотикотерапии рецидивирующей инфекции менее вероятна, чем впервые возникшей, это также ведет к более длительной госпитализации, росту частоты осложнений и смертности.

Несмотря на это увеличение числа диагностированных случаев, большое значение имеет неправильное установление диагноза и гиподиагностика CDI, как это было показано в исследовании EUCLID

Это предполагает, что значительное число случаев CDI останутся недиагностированными, что увеличит риск распространения болезни.

Нозокомиальная и внебольничная CDI по-видимому различаются по нескольким характеристикам. Во-первых, пациенты с нозокомиальным заболеванием с большей вероятностью будут иметь тяжелую клиническую картину, в то время как внебольничные пациенты могут переносить болезнь без симптомов, что увеличивает риск распространения CDI. Кроме того, известно, что внебольничная CDI распространяется и среди пациентов, не имеющих стандартных факторов риска.

ФАКТОРЫ РИСКА CDI

Хотя точные патогенетические механизмы развития CDI еще до конца не известны, выявлено несколько факторов риска [4], знание о которых крайне важно, поскольку управление модифицируемыми факторами риска является мерой профилактики CDI. К наиболее значимым факторам риска относятся пожилой возраст, использование антибиотиков, ингибиторов протонной помпы и некоторые другие. (рис. 1).

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ CDI

ТРАДИЦИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ CDI

Традиционно в качестве препаратов первого ряда для лечения CDI применяют метронидазол и ванкомицин, в то время как для лечения рецидивирующего заболевания рекомендован только ванкомицин, в режиме постепенного снижения дозы или пульсовой терапии [8].

В последние годы лечение CDI стало более сложным. В частности, было показано, что метронидазол обеспечивает более низкую частоту излечения, чем ванкомицин, поэтому последний предпочтительнее метронидазола также при первичной инфекции. Ванкомицин также со временем теряет свою эффективность, что приводит к увеличению частоты рецидивов заболевания. Кроме того, появились гипервирулентные штаммы C. difficile, особенно риботип 027, который менее чувствителен к стандартной антибактериальной терапии и ассоциируется с более тяжелым клиническим течением [8].

В последние годы было показано, что фидаксомицин, антибиотик узкого спектра действия, превосходит ванкомицин в лечении рецидивирующей CDI. Однако его высокая стоимость и недавно показанная меньшая эффективность по сравнению с трансплантацией фекальной микробиоты (ТФМ) в лечении рецидивирующей CDI являются потенциальным препятствием к его широкому использованию [9].

ПРОБИОТИКИ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ФЕКАЛЬНОЙ МИКРОБИОТЫ

В целом пробиотики считаются надежным средством восстановления здоровой микробиоты кишечника после дисбиотического события, например, антибиотикотерапии. Известно, что некоторые пробиотики эффективны при антибиотикоассоциированной диарее (ААД), которая является частым нежелательным явлением при применении антибиотиков [10-12]. По данным метаанализа 21 рандомизированного исследования, Saccharomyces boulardii значимо снижал риск развития ААД (отношение рисков: 0,47) [11].

Так как CDI в основном является разновидностью ААД, было проведено исследование эффективности пробиотиков в предотвращении CDI. Недавно в Кокрановской базе данных систематических обзоров появились результаты метаанализа 23 исследований, сообщающие, что пробиотики являются безопасным и эффективным средством предотвращения CDI [13]. В то же время лишь некоторые пробиотики оказались эффективными в плане предотвращения первичной CDI после антибиотикотерапии. В их числе Saccharomyces boulardii, Lactobacillus casei, смесь L. acidophilus и Bifidobacterium bifidum и смесь L. acidophilus, L. casei и L. rhamnosus. В частности, S. boulardii эффективно предотвращал CDI в когорте госпитализированных пациентов пожилого возраста, в том числе позволяя снизить затраты на медицинское обслуживание этих пациентов. Действительно, результаты исследования, проводимого в Канаде, показали, что профилактическое использование пробиотиков позволило сэкономить 518 долларов на пациента по сравнению с обычным лечением и снизить риск развития CDI [11]. Однако необходимы дальнейшие более масштабные исследования, чтобы подтвердить роль конкретных пробиотиков в профилактике CDI.

Основываясь на этих впечатляющих результатах, научные сообщества включили ТФМ в число вариантов лечения рецидивирующей CDI [14, 15]. Также известно, что ТФМ увеличивает общую выживаемость и сокращает продолжительность госпитализации у пациентов с рецидивирующей CDI [16].

Хотя подходы к ТФМ со временем все больше стандартизируются, этот метод все еще недостаточно распространен. Будущие подходы на основе использования микробиоты, которые будут гарантировать широкое распространение ТФМ, включают использование инкапсулированных форм ФМ и препараты на основе микробиоты.

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ ПО ЭТОЙ ТЕМЕ?

Холестерин — важнейшая биомолекула, которая является структурным компонентом мембран всех клеток животных, а также предшественником стероидных гормонов, витамина D и желчных кислот. Считается, что на его концентрацию в сыворотке крови влияют два основных источника: эндогенный холестерин, синтезируемый в печени, и экзогенный холестерин, получаемый из пищи животного происхождения (рис. 1). Холестерин, синтезируемый в гепатоцитах, транспортируется в желчный пузырь и затем секретируется в тонкую кишку вместе с другими солями желчных кислот. В кишечнике билиарный холестерин (~1-2 г/сут) смешивается с пищевым холестерином (~0,2-0,4 г/сут), а затем они опять поступают в энтероциты, где упаковываются в липопротеиновые частицы и секретируются в плазму. Гиперхолестеринемия является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые обуславливают 1/4 всех смертей в промышленно развитых странах.

Снижение транспорта холестерина в кишечнике – клинически доказанная стратегия снижения уровня холестерина в сыворотке. Некоторые микроорганизмы метаболизируют и модифицируют пищевые и эндогенные молекулы в тонком кишечнике. Поскольку холестерин из обоих источников холестерина проходит через кишечник, его микробиота может влиять на уровень холестерина в сыворотке. Действительно, при переносе микробиоты от людей с повышенным уровнем холестерина в сыворотке мышам, у последних также может возникать гиперхолестеринемия [2, 3]. В других исследованиях показано, что перенос определенных видов бактерий может приводить к снижению уровня холестерина [4]. Однако точные механизмы, лежащие в основе этих наблюдений, в настоящее время неизвестны. Микробиота кишечника может оказывать понижающее действие на уровень холестерина за счет метаболизма кишечного холестерина до копростанола (рис.1), что ведет к снижению всасывания холестерина из кишечника.

Трансформирующая способность микробиоты известна еще с начала 1900-х. Кишечные бактерии со сходными физическими и биохимическими характеристиками, образующие копростанол, обнаружены у крыс, бабуинов и человека. Однако большинство этих штаммов в настоящее время недоступны, а их генетический материал никогда не секвенировался. Первые работы показали, что образование копростанола этой группой кишечных бактерий происходит по непрямому восстановительному пути, включающему начальное окисление холестерина (1) до холестенона (2) с последующим восстановлением двойной связи d4,5 с образованием копростанона (3), и последующее повторное восстановление кетона с образованием копростанола (4) (рис. 1). Бактериальные ферменты, ответственные за этот метаболизм, никогда не были идентифицированы. Недавно появились работы, где говорится об участии в этом процессе других, филогенетически более далеких, микроорганизмов [5]. Хотя попытки выяснить, как микробный метаболизм холестерина в кишечнике влияет на его уровень в сыворотке крови человека, продолжаются уже более 100 лет, раскрыть все молекулярные механизмы этого процесса еще не удалось в связи с ограниченностью знаний о кишечных микробах, их генах и ферментах, ответственных за образование копростанола.

КАКОВА ЦЕННОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ЭТОГО ИССЛЕДОВАНИЯ?

Авторы использовали разнообразные подходы для обнаружения бактериальных ферментов в кишечнике. Их стратегия, основанная на корреляциях между метагеномическими и метаболомическими данными, полученными в разных группах людей, позволила идентифицировать и охарактеризовать большое семейство ферментов холестериндегидрогеназы в группе некультивируемых кишечных бактерий, превращающих холестерин в копростанол. Во-первых, фермент, ответственный за первый этап превращения холестерина, называемый ismA, был обнаружен в Eubacterium coprostanoligenes, которая уже известная этой функцией. Затем данные секвенирования генома этих бактерий, полученных от различных когорт людей, позволили выявить гомологичные ферменты в группе некультивируемых анаэробных бактерий.

Присутствие генов ismA в микробиоме ассоциировалось с наличием копростанола и более низким содержанием холестерина в кале. Наконец, чтобы доказать способность этих бактерий, метаболизирующих холестерин, влиять на здоровье человека, авторы показали, что присутствие генов ismA в метагеномах человека сопряжено со снижением концентрации общего холестерина в сыворотке крови, что соответствует эффектам некоторых генов человека, участвующих в липидном гомеостазе.

КАКОВА ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ЭТИХ РЕЗУЛЬТАТОВ?

В целом, эти результаты подтверждают роль бактериального метаболизма в регулировании уровня холестерина в кишечнике и, что более важно, в крови. Эта работа открывает пути к использованию микробиоты кишечника в качестве биомаркера, позволяющего прогнозировать уровень холестерина (и его повышение), и созданию лекарственных препаратов, влияющих на микробиоту.

Триллионы микроорганизмов, населяющих кишечник человека, несут в себе набор генов, в количественном отношении значительно превосходящий геном хозяина. Многие из этих генов кодируют белковые катализаторы или ферменты, которые позволяют кишечным микробам осуществлять широкий спектр химических реакций, расширяя метаболические возможности человеческого организма. Отличительной чертой кишечного микробного метаболизма является его изменчивость. Так же, как состав микробиоты варьирует от человека к человеку, отличны и ее метаболические возможности. По мере того, как мы продолжаем открывать связи между микробиотой кишечника, состоянием здоровья и исходами болезней, становится все более важным охарактеризовать микробный метаболизм на молекулярном уровне.

Одним из важных свойств микробиоты кишечника является ее способность химически модифицировать структуру низкомолекулярных препаратов [1]. Те препараты, которые принимаются внутрь, сталкиваются с кишечными микробами либо до всасывания в тонкой кишке, либо, если имеют плохую биодоступность, в толстой кишке. Перорально или парентерально вводимые препараты или их метаболиты также достигают микробиоты при выведении с желчью в кишечник. Поскольку фармакологическая активность лекарств напрямую связана с их химической структурой, микробный метаболизм может оказывать на нее большое влияние.

ВЛИЯНИЕ КИШЕЧНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ НА МЕТАБОЛИЗМ ПРЕПАРАТОВ

Превращения лекарственных препаратов под действием микробов кишечника могут сильно влиять на эффективность (рис. 1). Препараты содержащие азогруппу представляют собой пример, когда для получения активного фармакологического соединения может потребоваться микробный метаболизм «пролекарств» (неактивных предшественников). Эти знания позволили разработать препараты, высвобождающиеся в толстой кишке в ходе метаболической активности микроорганизмов. Метаболизм, опосредованный микробиотой кишечника, также может негативно влиять на активность лекарств, нарушая их взаимодействие с мишенями. Одним из примеров является препарат натурального происхождения дигоксин, применяемый для лечения сердечных заболеваний. У 5-10% пациентов микробиота кишечника восстанавливает а,b-ненасыщенное лактоновое кольцо дигоксина с образованием дигидродигоксина. Эта незначительная модификация, которую выполняет кишечная бактерия Eggerthella lenta, значительно снижает прочность связывания дигоксина с его мишенью — Na+/K+-АТФ-азой, что ведет к потере эффективности [2]. Другой яркий пример — терапия первой линии болезни Паркинсона с помощью L-допа. Превращение L-допа в дофамин под действием ферментов в головном мозге имеет решающее значение для облегчения симптомов. В ходе микробного метаболизма L-допа в кишечнике также образуется дофамин [3,4]. Поскольку дофамин, образующийся на периферии, не может преодолеть гематоэнцефалический барьер, эта может снизить количество L-допа, попадающее в головной мозг.

Наконец, помимо снижения активности, химические модификации препаратов под действием кишечных микробов могут вызывать нежелательную токсичность. Например, микробный метаболизм в кишечнике обуславливает летальность при совместном применении противовирусного препарата соривудина с фторпиримидиновыми химиотерапевтическими средствами. Этот результат связан с микробным метаболизмом соривудина в кишечнике с образованием бромовинилурацила. Этот метаболит ингибирует ключевой фермент организма, участвующий в детоксикации 5-фторурацила, что повышает его концентрацию до летального уровня.

Важной характеристикой метаболизма кишечных микробов является его вариабельность у разных пациентов, что связано с изменчивостью микробиоты кишечника. Хотя некоторые виды метаболической активности обнаруживаются у многих организмов, другие осуществляются небольшой, малочисленной группой кишечного сообщества. Метаболизм может варьироваться между отдельными штаммами одного и того же вида, поскольку даже близкородственные бактерии могут иметь большие различия в геномах. Поэтому неудивительно, что состав микробного сообщества часто является плохим показателем метаболизма, а спектр метаболических превращений отдельных препаратов может быть обширным у одних и отсутствовать у других. Эти различия, вероятно, имеют важные, но не совсем понятные последствия для пациентов, получающих различные низкомолекулярные препараты.

ПОНИМАНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА МОЛЕКУЛЯРНОМ УРОВНЕ

Чтобы полностью понять метаболизм лекарственных препаратов под действием микроорганизмов в кишечнике, необходимо связать отдельные реакции с конкретными микробами, генами и ферментами. Выявление конкретных микробов, метаболизирующих лекарственные препараты, как правило, необходимо для проведения последующих исследований механизмов их действия. Этого можно достичь путем скрининга микробных изолятов кишечника или выделения метаболизирующих организмов непосредственно из сложных образцов микробиоты кишечника. Следующим важным шагом является соотнесение конкретных метаболических реакций с генами и ферментами. Это имеет решающее значение для изучения метаболизма в сложных кишечных сообществах, поскольку гены, кодирующие метаболические ферменты, позволяют обнаруживать и прогнозировать индивидуальные особенности метаболизма препаратов, изучая микробные геномы и данные секвенирования микробиома. Связывание метаболических реакций с микробными генами может быть выполнено несколькими способами, включая рациональный поиск ферментов с необходимыми каталитическими свойствами в геномах, использование секвенирования РНК для идентификации генов, которые специфически активируются при наличии в среде препарата, а также использование сравнительной геномики для связывания генов с метаболическими реакциями.

ВЫЯВЛЕНИЕ НОВЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПУТЕЙ

До 2019 г. было известно около 60 примеров микробного метаболизма лекарственных препаратов в кишечнике. В двух недавних исследованиях с помощью методов высокопроизводительного скрининга и других экспериментальных техник был проведен крупномасштабный анализ метаболических реакций, осуществляемых кишечными микроорганизмами, что значительно расширило наши знания в этой сфере. Goodman и соавт. проанализировали 76 изолятов бактерий, обитающих в кишечнике человека, на способность метаболизировать 271 низкомолекулярный лекарственный препарат и обнаружили, что 2/3 препаратов метаболизирировались как минимум одним микроорганизмом [8]. Другая группа провела аналогичный анализ 575 препаратов с использованием образца микробиома кишечника пациента ex vivo и обнаружила 45 новых реакций [6]. Полученные данные позволяют предположить, что количество лекарств, метаболизирующихся таким образом, может быть еще больше. Однако подавляющее большинство этих недавно описанных реакций еще не удалось наблюдать in vivo, поэтому их реальное клиническое значение неизвестно.

СПОСОБЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА КИШЕЧНЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ, МЕТАБОЛИЗИРУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

После обнаружения способности микробиоты кишечника метаболизировать низкомолекулярные лекарственные препараты, естественно, возник вопрос, как можно контролировать эту активность, что важно для оценки влияния такого метаболизма на эффективность препаратов и коррекции лечения в необходимых случаях. Для достижения этой цели используются различные методы. С помощью модели гнотобиотических животных (стерильные животные, кишечник которых колонизируется определенной микробиотой по выбору исследователя) можно сравнить сообщества, содержащие в кишечнике штаммы микроорганизмов, метаболизирующие лекарственные препараты, или их мутантные формы, не обладающие соответствующей метаболизирующей активностью. Полезность такого подхода была хорошо проиллюстрирована исследованиями бривудина в лаборатории Goodman (Goodman lab) [5].

Однако генетические манипуляции in vivo являются сложной задачей и часто требуют альтернативных подходов. Одна из возможных стратегий — использовать знания о физиологии кишечных бактерий для управления микробиотой с помощью диеты. Например, было отмечено, что присутствие L-аргинина уменьшает метаболизм дигоксина за счет деятельности E. lenta [2]. Далее авторы показали, что скармливание богатого белками рациона мышам-гнотобиотам, колонизированным E. lenta, ведет к снижению интенсивности процессов инактивации лекарственных препаратов in vivo.

Еще одна интересная стратегия — поиск низкомолекулярных соединений, подавляющих активность ферментов кишечных микробов, метаболизирующих лекарственные препараты, как это было впервые сделано в лаборатории Рединбо при изучении метаболизма иринотекана. Иринотекан — пролекарство, которое метаболизируется в клетках организма до активного ингибитора топоизомеразы SN-38. SN-38 метаболизируется в клетках организма посредством глюкуронизации, в результате чего образуется неактивный конъюгат (SN-38G), который выводится в кишечник, где глюкуроновая группа удаляется β-глюкоронидазой (GUS) кишечных бактерий. Эта реактивация оказывает дозолимитирующее токсическое действие на желудочно-кишечный тракт. Группа Redinbo использовала методы высокопроизводительного скрининга на мышиной модели для выявления селективных ингибиторов GUS кишечных бактерий и обнаружила, что они предотвращают тяжелые побочные эффекты иринотекана [9]. Последующая работа показала, что эти соединения увеличивают эффективность и ограничивают токсичность иринотекана [10]. В целом эти данные представляют собой убедительное доказательство правильности концепции терапевтического воздействия на метаболизм кишечных бактерий и открывают широкие возможности поиска новых ингибиторов.

ПЛАНЫ НА БУДУЩЕЕ

Успехи в разработке ингибиторов GUS в качестве потенциальных лекарственных препаратов явно говорят о том, что понимание метаболизма кишечных микроорганизмов на молекулярном уровне в итоге может принести пользу пациентам. Еще одна область, которую можно изменить с помощью этих знаний, — это прецизионная медицина. Понимая, как определенные препараты метаболизируются кишечными микробами, врачи рано или поздно смогут использовать данные секвенирования микробиома или результаты диагностического анализа микробиоты для принятия решения о том, следует ли назначать пациенту определенные препараты и каким образом это делать.

Растущее понимание кишечного микробного метаболизма лекарственных препаратов также может повлиять на сам процесс создания лекарств. Зная о связи некоторых функциональных групп, которые, как известно, метаболизируются кишечными бактериями, с токсичностью и побочными эффектами, медицинские химики обычно избегают их включения в состав препаратов. Можно представить себе выявление новых, непредвиденных метаболических превращений на ранних стадиях разработки препаратов с помощью отдельных кишечных микробов или их сложных сообществ в анализах ex vivo, аналогично тому, как потенциальные препараты обычно изучают с помощью ферментов человека. Различия в составе и функциях кишечной микробиоты у животных и человека следует учитывать в доклинических и клинических исследованиях. Наконец, может быть целесообразно включить сбор образцов микробиома и анализ метаболизма лекарственных препаратов в клинические исследования. Анализ связи между особенностями метаболизма и различиями в токсичности или эффективности может помочь в интерпретации результатов таких исследований и определении целевых групп пациентов.

Рецензия на оригинальную публикацию Kang et al. (Sci Rep 2019) [1]

ЧТО НАМ УЖЕ ИЗВЕСТНО ПО ЭТОЙ ТЕМЕ?

Известно, что дети с расстройствами аутистического спектра страдают от различных проблем со стороны ЖКТ, включая запоры, диарею и вздутие живота. У этих детей также имеются дисбиотические изменения микробиоты кишеч- ника, характеризующиеся повышенным соотноше- нием фирмикутов и бактероидов в связи с низким относительным содержанием бактероидов. Этот дисбиоз изменяет связь «кишечник — головной мозг», усугубляя проблемы со стороны ЖКТ и способствуя усилению характерного аутистического поведения. Терапия методом трансплантации кишечной микробиоты заключается в начальной подготовке ЖКТ с помощью 14-дневного курса ванкомицина и очищении кишечника на 15-й день с последую- щей трансплантацией фекальной микробиоты с использованием высокой начальной дозы стандар- тизированной микробиоты кишечника человека (пероральным или ректальным путем), а затем низкой поддерживающей дозы в течение 7–8 недель, одновременно с ингибитором протонной помпы начиная с 12-го дня. Kang et al. ранее сообщали, что в 8-не- дельном наблюдении использование этого метода лечения в дополнение к модификации кишечной микробиоты приводило к снижению симптоматики со стороны ЖКТ на 80% и менее выраженному снижению поведенческих симптомов у детей с рас- стройствами аутистического спектра (РАС) [2].

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ ЭТОГО ИССЛЕДОВАНИЯ?

В этой статье представлены результаты контрольного обследования 18 детей с аутичным поведением через два года после первоначальной терапии методом трансплантации кишечной микробиоты. Снижение симптоматики со стороны ЖКТ, оцениваемое с помощью шкалы оценки выраженности симптомов со стороны ЖКТ, сохранялось и составляло 58% (рисунок 1). Наблюдалось снижение выраженности всех желудочно-кишечных симптомов (боли в животе, диспепсия, диарея и запор). Улучшение кишечного транзита сохранялось, доля дней с наличием патологического стула снизилась на 26%.

Семьи сообщали об устойчивом снижении проявлений аутизма. Степень тяжести РАС была на 47% ниже, чем исходный уровень по оценочной шкале аутизма у детей (Childhood Autism Rating Scale) (рисунок 2). В Контрольном перечне аберрантного поведения (Aberrant Behavior Checklist) показатели продолжали улучшаться: если через 8 недель наблюдений они составили 24%, то спустя 2 года достигли отметки 35%. Микробиоту кишечника анализировали у 16 из 18 детей путем исследования гена 16S RNA. Разнообразие бактериальной флоры через два года было более выраженным, чем после 8 недель наблюдения (рисунок 3). Более высокое относительное содержание бифи- добактерий (Bifidobacterium) и превотелл (Prevotella) сохранялось в течение 2-летнего периода наблю- дения, в то время как относительное содержание бактерий Desulfobivrio оставалось незначительным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Эти данные указывают на то, что терапия методом трансплантации микробиоты оказывает стойкое долгосрочное влияние на микробиом кишечника. Кроме того, она вызывает значительное и стойкое снижение симптомов со стороны ЖКТ и поведенческих расстройств аутистического спектра. В настоящее время необходимо проведение рандомизированных контролируемых двойных слепых исследований с участием детей с РАС, у которых имеются проблемы со стороны ЖКТ, и детей с отсутствием этих проблем. Действительно, дисбактериоз может присутствовать и влиять на связь «кишечник — головной мозг» даже при отсутствии симптомов со стороны ЖКТ. Перед применением этого метода в клинической практике результаты этого исследования должны быть дополнительно подтверждены.

Рецензия на оригинальную публикацию Clooney et al. (Cell Host & Microbe 2019) [1]

ЧТО НАМ УЖЕ ИЗВЕСТНО ПО ЭТОЙ ТЕМЕ?

основных элементов, формирующих человеческий кишечный микробиом, но он также может являться наименее изученным его компонентом. Виром состоит в основном из бактериофагов (фагов), которые играют ключевую роль во многих микробных экосистемах, способствуя разнообразию их состава, восполнению запасов питательных веществ и горизонтальному переносу генов. Понимание роли бактериофагов в составе микробных сообществ будет иметь важное значение, если мы хотим изучить и контролировать изменения в человеческом кишечном микробиоме, связанные с различными заболеваниями. Культивирование многих кишечных бактерий (и потенциальных хозяев фагов) в лаборатории является трудной задачей, а это означает, что изучение вирома в значительной степени зависит от метагеномного секвенирования и биоинформационных подходов.

Однако у фагов отсутствуют универсальные маркерные гены (например, ген 16S rRNA, обнаруженный в бактериях), их система классификации и необходимые базы данных еще недостаточно разработаны, что означает необходимость ис- пользовать подходы, не зависящие от баз данных. Первые метагеномные исследования выявили разнообразие вирома кишечника человека, но позволили классифицировать только очень небольшую часть (2%) секвенированной ДНК [2]. Прогресс в развитии технологий высокопроизводительного секвенирования теперь позволяет анализировать виром с беспрецедентной точностью. Было подтверждено, что виром невероятно разнообразен, что большая его часть не совпадает с какими-либо эталонными вирусными последовательностями, представленными в базах данных (так называемая темная материя вирусов), и что состав вирома уникален для каждого человека.

Хотя этиология ВЗК часто остается неясной, эти заболевания имеют многофакторную природу и связаны с изменениями микробиома кишечника. Полученные в последнее время данные указывают на то, что виром кишечника при ВЗК изменяется [3], увеличивается общее разнообразие и повыша- ется относительная численность представителей порядка Caudovirales. Однако почти все результаты были основаны на изменениях в составе иден- тифицируемой фракции вирома, которая может составлять всего 15% объема данных [3]. Это ограничивает наше общее понимание вирома и затрудняет идентификацию потенциальных биомаркеров заболевания. Если мы хотим полностью охарактеризовать изменения вирома кишечника, нам следует прибегать к аналитическим методам, независимым от баз данных.

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ ЭТОГО ИССЛЕДОВАНИЯ?

Daвторы этого исследования провели повторный анализ ряда опубликованных основных данных [3], полученных в группе пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом и в контрольной группе здоровых лиц. Проблема высокой индивидуальной изменчивости была преодолена с помощью использования белков-гомологов и специального алгоритма (алгоритма кластеризации Маркова) для группировки вирусных последовательностей в предполагаемые таксономические ранги. Это позволило описать изменения в составе всего вирома за пределами идентифицируемого меньшинства. Авторы предполагают, что в отличие от основного вирома у здоровых субъектов, состоящего из вирулентных фагов, виром участников исследования с ВЗК изменен, менее стабилен, и в нем преобладают умеренные фаги. Они показали, что изменения в вироме отражают изменения в бактериальной микробиоте и что использование состава бактериальной микробиоты и вирома позволило более эффективно дифференцировать пациентов с ВЗК от здоровых участников исследования (рисунок 1). Результаты были подтверждены в продольном исследовании в когорте пациентов с язвенным колитом. Этот метод, независимый от базы данных, может быть использован с целью лучшего понимания «темной материи» вирусов на основании многих опубликованных исследований.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты исследования подтверждают, что ви- ром кишечника человека изменяется при ВЗК и что это может быть связано с бактериальной микробиотой; это можно использовать в качестве диагностического или даже прогностического биомаркера. Кроме того, наблюдаемые измене- ния дают основания полагать, что виром может частично отвечать за изменения в бактериальной микробиоте, наблюдаемые при ВЗК. В связи с этим виром кишечника может быть будущей мишенью или будущим терапевтическим инструментом при ВЗК.

ВЛИЯНИЕ МАССОВОГО ПРИМЕНЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ

Согласно отчету ВОЗ за 2018 г. [2], общий объем антибиотиков, применяемых у человека, значительно превышает 6500 тонн в год (данные для 65 стран, без учета Китая и США). В среднем 18 из каждых 1000 человек ежедневно принимают определенную дозу антибиотика; это означает, что ежегодно люди принимают 139 миллионов доз. Это значение в африканских странах ниже (в среднем 12 на 1000 человек), чем в Европе (17,8) или Америке (18,2), при этом инфекции обусловливают до 36,6% всех случаев смерти в Африке и только 2,7% в Европе и 4,5% в Америке. В странах с низким доходом все еще наблюдается высокая смертность от инфекционных заболеваний при низкой частоте применения антибиотиков. Ограниченный доступ, ошибки в применении лекарственных средств или неправильные схемы лечения могут способствовать развитию в этих странах таких резистентных инфекций как, например, туберкулез. В развитых странах до половины всех назначений антибиотиков можно считать ненадлежащими [2].

Ненужный прием антибиотиков ускоряет развитие резистентности и вызывает рост доли штаммов Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus и т. д. с множественной лекарственной резистентностью [2].

ВЫЗЫВАЕМЫЙ АНТИБИОТИКАМИ ДИСБАКТЕРИОЗ

Хотя большинство схем применения антибиотиков не вызывают немедленных и явных побочных эффектов, многих специалистов беспокоит косвенный вред, выражающийся в нарушении состава и функций кишечной микробиоты [3]. Самым частым осложнением применения антибиотиков является вызываемая ими диарея, которая развивается у 15–25% пациентов. Большинство случаев вызванной антибиотиками диареи имеют легкое течение и проходят самостоятельно. Однако развивается все больше тяжелых форм заболевания, включая диарею, вызванную Clostridioides difficile. Вызываемые антибиотиками нарушения состава микробиоты способствуют созреванию спор C. difficile в кишечнике, избыточному росту вегетативных форм и продукции токсина, что приводит к повреждению эпителия и колиту. Клинические проявления колеблются от самоограничивающейся диареи до токсического мегаколона, фульми- нантного колита и смерти [4].

В первые 3 года после рождения у детей наблюдается быстрое увеличение разнообразия кишечной микробиоты, после чего она стабилизируется в состоянии, в котором существует у взрослых. По- сле этого основной состав микробиоты остается стабильным, однако может происходить колебание содержания бактерий в ответ на воздействие внешних факторов (диеты, лекарств, путешествий и т. д.). Исследования показали, что применение антибиотиков приводит к очень сильному сдвигу относительного содержания различных бактерий. У пациентов, принимавших β-лактамы или хинолоны, количество видов основных бактерий уменьшилось с 29 до 12, общее количество имеющихся видов бактерий уменьшилось на 25% и наблюдалась смена доминантного рода с Faecalibacterium на Bacteroides [5]

Прием анти- биотиков приводил к уменьшению разнообразия бактерий (обеднению экосистемы кишечника) и избыточному росту резистентных видов, что сопровождалось общим ростом микробной нагрузки, то есть увеличением количества бактерий в 1 г кала [5]. После внутривенного введения цефтриаксона описаны случаи исключительно сильного избыточного роста бактерий с монодоминированием одного штамма, относительное содержание в кале которого могло достигать 92% [6]. (рисунок 1).

У здоровых добровольцев 4-дневное применение антибиотиков приводило к разрастанию энтеробактерий и других патогенных микроорганизмов (Enterococcus faecalis, Fusobacterium nucleatum) и снижению содержания видов Bifidobacterium и продуцентов бутирата [7]. Восстановление кишечной микробиоты до состояния, близкого к исходному, происходило только через 1,5 месяца, и даже через 180 дней в составе кала не удалось обнаружить 9 распространенных видов бактерий, которые имелись у всех участников до начала лечения (рисунки 2 и 3).

Дисбактериоз — это изменение состава и функций микробиоты, которое нарушает экосистему кишечника до такой степени, что снижаются ее защитные и адаптивные возможности [8]. Влияние антибиотиков на функции продуцентов короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), в частности бутирата, может иметь долгосрочные последствия из-за нарушения симбиотического баланса между микробиотой и организмом хозяина. Неспособность синтезировать бутират усиливает поступление кислорода в слизистую оболочку и нарушает микроэкосистему. Это повышает выживаемость устойчивых к кислороду бактерий (энтеробактерий) и затрудняет восстановление продуцентов бутирата, например Faecalibacterium, которые являются строгими анаэробами [9]. Такие изменения критически влияют на способность экосистемы к адаптации и способствуют переходу дисбаланса в хроническую форму.

РЕЗИСТОМ

Резистом — это совокупность всех генов бактерий, прямо или опосредованно вносящих вклад в резистентность к антибиотикам. Гены резистентности, по-видимому, не подвергаются селекции в ответ на кратковременное воздействие антибиотика. Анти- биотики синтезируются уже сотни миллионов лет, и столько же лет существует резистентность к ним, но количество генов в резистоме отражает непрерывную совместную эволюцию продуцентов антибиотиков и организмов-мишеней.

Состав резистома и распространенность генов резистентности у бактерий человека адаптируются к действию факторов селекции, связанных с поведением человека. Виды, имеющие гены резистентности к β-лактамам, подвергаются положительной селекции во время и после применения антибиотиков [7]. Аналогичным образом наличие генов резистентности к аминогликозидам тоже повышает риск колонизации de novo. Носительство генов резистентности к антибиотикам влияет на процесс восстановления после применения антибиотиков [7].

Микробиота кишечника человека содержит разнообразные гены резистентности к антибиотикам, которые можно изучить с помощью методов молекулярного секвенирования [10]. Исследование 252 образцов кала, полученных у людей из разных стран, показало, что самыми распространенными генами резистентности в микробиоте являются гены резистентности к антибиотикам, которые также применяются у животных, и к антибиотикам, применяемым уже достаточно долгое время (рисунок 4) [11]. Данные о применении антибиотиков у людей и животных в разных странах соответствуют различиям распространенности генов резистентности в этих странах. В совокупности эти данные позволяют предположить положительную корреляцию между уровнем применения антибиотиков и распространенностью генов резистентности к ним.

Некоторые гены резистентности к антибиотикам легко переходят от одних бактерий к другим при горизонтальной передаче генов. Исследования показали, что в условиях вызванного антибиотиками стресса рост оппортунистических бактерий приводит к распространению генов резистентности среди сообщества микроорганизмов. Долгосрочное исследование микробиоты кишечника финских детей показало, что прием антибиотиков способствует распространению генов резистентности к антибиотикам в кишечнике из-за избыточного роста бактерий, несущих эти гены, и усиления переноса генов резистентности посредством плазмид [12]. Максимальная распространенность генов резистентности к антибиотикам, переносимых хромосомами бактерий, достигает пика после приема антибиотика, после чего наблюдается резкий спад, в то время как распространенность генов резистентности, переносимых мобильными элементами, сохраняется длительное время после завершения антибактериальной терапии. Это можно объяснить тем, что эписомальные гены могут широко циркулировать между видами бактерий по механизму горизонтального переноса генов.

Микробиота кишечника человека может быть самым доступным для патогенов резервуаром генов резистентности. Применение антибиотиков в раннем возрасте сопровождается уменьшением разнообразия микробиоты и повышением риска развития резистентности к антибиотикам.

АНТИБИОТИКИ И РИСК ЗАБОЛЕВАНИЯ

Нарушение экосистемы микробиоты кишечника в раннем возрасте в сочетании с генетической предрасположенностью может оказывать долгосрочное влияние на иммунную систему, вызывая заболевания или предрасположенность к ним в более старшем возрасте. Действительно, было показано, что воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), метаболические расстройства (сахарный диабет 2-го типа, ожирение) и атопические заболевания связаны с изменением состава микробиоты кишечника.

Ведущая гипотеза о патогенезе воспалительных заболеваний заключается в том, что воспаление запускается изменением состава микробиоты кишечника на фоне повторяющегося воздействия антибиотиков. Риск развития ВЗК у детей, получавших антибиотики в течение первого года жизни, в 5,5 раза выше, чем у детей, не получавших антибио- тиков [13]. Аналогично, применение антибиотиков в первые 2 года жизни, когда в организме ребенка развивается популяция адипоцитов, ассоциируется с последующим развитием детского ожирения [14]. Обеднение микробиоты кишечника сопровождается усилением накопления жира, резистентностью к инсулину и лептину и более выраженным воспалительным фенотипом.

Термин «кахексия» вызывает в воображении образы голодающих людей или пациентов в последние дни жизни. Это состояние крайней усталости, истощения и признак тяжелого недоедания или терминальной фазы некоторых заболеваний, таких как рак желудочно-пищеводного перехода. Известно, что микробиота кишечника играет важную роль в регуляции аппетита, который обычно теряют раковые больные. Это навело исследователей на мысль ввести своим пациентам кишечную флору здоровых доноров, страдающих ожирением, поскольку некоторые из их микроорганизмов (sidenote: Микроорганизмы очень мелкие живые организмы, неразличимые невооруженным глазом. К ним относятся бактерии, вирусы, грибы, археи и простейшие, обычно называемые «микробами». What is microbiology? Microbiology Society. ) могут влиять на увеличение массы тела.

Трансплантация не привела к улучшению аппетита, но оказала положительный эффект на прогрессирование опухоли

В исследовании приняли участие 24 пациента с кахексией на фоне злокачественных новообразований органов желудочно-кишечного тракта, получавших паллиативную химиотерапию. Половина пациентов получили микрофлору от здоровых доноров с избыточным весом или ожирением, остальные 12 получили свою собственную микробиоту (контрольная группа). Пациенты не знали, к какой группе исследования они относятся, чтобы эта информация не повлияла на результаты. Вопреки ожиданиям исследователей, аллогенная ТФМ от здорового донора с ожирением не влияла на чувство насыщения или кахексию реципиента до химиотерапии. Тем не менее, микробиота оказала благоприятное влияние на прогрессирование заболевания. По сравнению с контрольной группой, которая получила свою собственную микрофлору, у 12 пациентов, которым вводили микробиоту доноров с ожирением, отмечалось улучшение контроля заболевания. Их выживаемость также улучшилась

Бактерии кишечника влияют на эффективность химиотерапии?  

Анализ новой фекальной микробиоты пациентов подтвердил успешность пересадки, несмотря на последующую химиотерапию. Однако на данном этапе исследователям не удалось установить, способны ли определенные виды бактерий кишечника повысить эффективность химиотерапии. Для этого нужны более масштабные исследования. Следите за результатами новых исследований, публикуемых Институтом микробиоты, и, главное, ни при каких обстоятельствах не пытайтесь самостоятельно экспериментировать с составом микрофлоры кишечника.