ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ 

Респираторные вирусные инфекции попрежнему вызывают серьезную озабоченность во всем мире, поскольку являются серьезной социально-экономической и медицинской проблемой. Несмотря на кампании по вакцинации и арсенал противовирусных препаратов, грипп продолжает оставаться наиболее опасным с точки зрения числа инфицирований (5- 10% мирового населения) и смертей (>600 000 в год). Наряду с ежегодными эпидемиями, каждые 10-20 лет грипп также вызывает пандемии, самой известной из которых является «испанка» 1918-1919 гг (50 миллионов смертей), а самой последней – пандемия гриппа H1N1 в 2009 г (400 000 дополнительных смертей) [1]. Как мы видим на примере COVID-19, пандемии не ограничиваются гриппом [2]. Что больше всего настораживает – это учащение пандемий за последние несколько десятилетий. Это частично можно объяснить изменениями климата и деятельностью человека в целом.

КИШЕЧНАЯ МИКРОБИОТА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

Микробиота кишечника играет важную роль в поддержании здоровья человека и имеет решающее значение в борьбе с (респираторными) инфекциями [3, 4]. Различные факторы могут изменить разнообразие и состав микробиоты кишечника, что ведет к дисбиозу. Среди них заболевания, такие как инфекции, хронические воспалительные процессы или нарушения обмена веществ могут вызвать глубокое изменение состава и функции кишечной микробиоты. Изменения кишечных бактериальных сообществ могут влиять на исход заболеваний даже в отдаленных органах (включая легкие) [3, 4], что подтверждено в экспериментах по переносу дисбиотической микробиоты. Ниже мы суммируем влияние острых респираторных вирусных инфекций на микробиоту кишечника

РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ, ПРИВОДЯЩИЕ К ДИСБИОЗУ КИШЕЧНИКА

Данные клинических наблюдений указывают на развитие дисбиоза кишечной микробиоты при гриппе. При этом у больных гриппом H1N1 уменьшается содержание обычно многочисленных Actinobacteria, Erysipelotrichea, Clostridia и полезных продуцентов бутирата (Lachnospiraceae и Ruminococcaceae). С другой стороны, повышается содержание условно-патогенных микроорганизмов, таких как Escherichia-Shigella и Prevotella [5]. В экспериментальных (мышиных) моделях преходящий дисбиоз кишечника также обычно развивается через 5-7 дней после заражения [6-9]. Изменения происходят на таксономическом уровне без изменения альфа-разнообразия. Инфекция подавляет рост полезных бактерий, таких как Lactobacilli, Bifidobacteria и сегментированные нитчатые бактерии. Также поражаются многие виды, способные ферментировать пищевые волокна в короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК). Соответственно, при гриппе резко снижается продукция КЦЖК [9]. Подавление роста полезных комменсалов сочетается с чрезмерным ростом вредных бактерий, включая Gammaproteobacteria (Escherichia coli) и бактерии, разрушающие слизь, такие как Verrucomicrobia (Akkermansia) и Ruminococcus. Инфекция SARS-CoV-2 также вызывает изменения микробиоты кишечника у пациентов, в том числе уменьшение количества продуцентов бутирата, таких как Ruminococcaceae и Lachnospiraceae (Roseburia) [5, 10]. С другой стороны, у них отмечается увеличение относительной численности условно-патогенных бактерий, включая Streptococcus (класс Bacilli), Rothia и Actinomyces, и грибков (Aspergillus и Candida) [11]. В совокупности респираторные вирусные инфекции приводят к обеднению микробиоты полезными комменсалами и обогащению условно-патогенными микробами. Предполагают, что изменения в структуре, составе и функциональной активности кишечной микробиоты могут служить биомаркерами тяжести заболевания.

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ДИСБИОЗА КИШЕЧНИКА

Вероятно, существует несколько причин развития дисбиоза кишечника при респираторных вирусных инфекциях, которые могут включать высвобождение воспалительных цитокинов и снижение потребления пищи (рис. 1). Заболевание вызывает значительную потерю массы тела из-за утраты аппетита. Эксперименты с парным кормлением мышей показывают, что быстрое снижение потребления пищи вызывает изменения микробиоты кишечника, почти идентичные наблюдаемым при гриппе [8]. Недавно установлена роль, которую играет TNFа при дисбиозе, связанном с отсутствием аппетита при вирусной инфекции [12]. Интерфероны I и II, необходимые для противовирусного ответа организма, также играют роль в развитии дисбиоза кишечника [5,6].

Гипоксия (один из симптомов острой респираторной вирусной инфекции), нарушение работы нервной системы кишечника и местного иммунитета также могут участвовать в развитии дисбиоза кишечника [13] (рис. 1). В случае COVID-19, наряду с этими механизмами, местная репликация вируса также, вероятно, играет роль в дисбактериозе кишечника. Ангиотензинпревращающий фермент II (АПФ2), являющийся рецептором SARSCoV-2, играет важную роль в поддержании микробной экологии кишечника. Можно ожидать, что отсутствие доступного АПФ2 во время инфекции SARS-CoV-2 способно повлиять на состав и функции микробиоты кишечника [13].

ВЛИЯНИЕ ДИСБИОЗА КИШЕЧНИКА НА ИСХОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Дисбиоз кишечника при респираторной вирусной инфекции может иметь местные и отдаленные последствия, а также повлиять на тяжесть заболевания и способствовать летальному исходу (рис. 2). У пациентов с респираторной вирусной инфекцией могут развиться симптомы как при гастроэнтерите, такие как боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Эти нарушения можно объяснить изменениями микробиоты кишечника. Также нельзя исключить, что эти изменения, включая появление патобионтов и бактерий, разрушающих слизь, играет роль в развитии воспаления в кишечнике и нарушении целостности кишечного барьера [6]. В свою очередь, последний фактор ведет к увеличению концентрации эндотоксинов в крови, что в конечном итоге вызывает воспаление, перепроизводство цитокинов и дисфункцию легких [14]. Острые вирусные респираторные инфекции могут привести к вторичным кишечным инфекциям и сепсису. Важную роль в этом играют дисбиоз кишечника (и снижение продукции КЦЖК). Действительно, КЦЖК играют ключевую роль в поддержании гомеостаза кишечника, целостности кишечной стенки и контроле кишечных патогенов [15]. Согласно последним данным, наряду с местными нарушениями дисбиоз кишечника может отдаленно влиять на защитные иммунные реакции в легких [9] (рис. 2). Микробиота кишечника здорового человека дистанционно защищает легкие от бактериальной инфекции, частично за счет усиления бактерицидной активности легочных макрофагов [16].

При гриппе функционирование этой оси нарушается и условно-патогенные бактерии проникают в легкие, вызывая бактериальную суперинфекцию, которая является основной причиной смерти во время эпидемий и пандемий гриппа [1]. Нам удалось показать, что снижение продукции ацетата (основы КЦЖК) кишечной микробиотой частично отвечает за этот эффект [9]. В целом дисбактериоз может влиять на желудочно-кишечные и легочные симптомы, а также общую смертность при вирусных респираторных инфекциях. Можем ли мы использовать ось «кишечник-легкие» в качестве основы для более эффективного контроля над тяжестью симптомов и смертностью от вирусных респираторных инфекций?

ВОЗМОЖНОСТИ ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Микробиота кишечника жизненно важна для защиты легких от респираторных инфекций, поэтому разработка вмешательств, нацеленных на кишечных комменсалов, которые бы позволили заранее защитить легкие от вирусных патогенов, а микробиоту – от нарушений, связанных с вирусными инфекциями, представляет большой интерес (рис. 3). Это особенно важно для людей с общими нарушениями микробиоты кишечника, особенно пожилых и страдающих сопутствующей патологией, которые, как известно, более восприимчивы к инфекциям.

Представляют интерес такие подходы, как использование (i) компонентов диеты, предназначенных для питания наших полезных микроорганизмов (например, пребиотических волокон) и (ii) эндемичных бактерий (известных как пробиотики), восполняющих микрофлору нашего кишечника недостающими полезными представителями и, соответственно, их метаболическими функциями. Эти стратегии, особенно персонализированные (т.е. основанные на анализе микробиоты кишечника в группе риска), могут улучшить клинические исходы и ускорить выздоровление пациентов с острыми респираторными вирусными инфекциями. Пробиотики, в том числе Bifidobacteria и Lactobacillus spp, могут снизить степень тяжести гриппа с помощью еще не выясненных механизмов [17]. Согласно недавно полученным данным, пероральная бактериотерапия в дополнение к стандартной лекарственной терапии COVID-19 дала многообещающие результаты [18]

Gut microbiome fermentation determines the efficacy of exercise for diabetes prevention

^{Liu Y, Wang Y, Ni Y, et al. Gut microbiome fermentation determines the efficacy of exercise for diabetes prevention. Cell Metabolism. 2020 Jan 7;31(1):77-91.e5.} 

^{[Способность кишечного микробиома к фермен- тации определяет эффективность физической активности как способа профилактики сахарного диабета]}

Влияние физической нагрузки на кишечную микробиоту изучали у мужчин с предиабетом. Реакция на физическую нагрузку характеризовалась снижением уровня инсулина натощак и снижением инсулинорезистентности (HOMA-IR), тогда как в случае отсутствия такой реакции соответствующие показатели оставались неизменными или даже ухудшались. Физическая нагрузка приводила к преобладанию представителей родов Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria. Изменение состава микробиома кишечника коррелировало с уменьшением HOMA-IR. Синтез ДНК, метаболизм аминокислот (АК), синтез КЦЖК усиливались у тех, кто отвечал на действие физической нагрузки. В случае отсутствия такого ответа наблюдалось переключение с ферментации АК на продукцию кишечных газов и вредных соединений, что способствовало усилению инсулинорезистентности. Увеличение содержания КЦЖК в сыворотке крови, уменьшение содержания АК с разветвленной цепью и ароматических АК были обнаружены только при наличии ответа. КЦЖК играют благоприятную роль в обмене энергии и глюкозы, в то время как увеличение количества АК с разветвленной цепью коррелирует с поддержанием инсулинорезистентности. В заключение следует отметить, что при наличии ответа на физическую нагрузку микробиом кишечника начинал активно продуцировать КЦЖК при одновременном усилении расщепления АК с разветвленной цепью, в то время как в отсутствие подобной реакции отмечалось образование метаболически вредных соединений.

Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease

^{Duan Y, Llorente C, Lang S, et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease. Nature. 2019 Nov;575(7783):505-511.}

^{[Таргетное применение бактериофага уменьшает симптомы алкоголь- ной болезни печени]}

У пациентов с алкогольным гепатитом отмечается повышенный уровень Enterococcus faecalis (EF) в кале, при этом EF выявляется у 80% пациентов с данной патологией. Безмикробным мышам, находящимся на этанольной диете, вводили цитолизин-положительную (CL+) фекальную микробиоту с EF, полученную от пациентов с алкогольным гепатитом. У этих мышей, развивалось более тя- желое этанол-ассоциированное поражение печени. Мышам, получавшим этанольную диету, и у которых отмечался повышенный рост кишечных энтерококков, давали бактериофаги, лизирующие CL + EF. У них поражение печени было выражено в меньшей степени. Таким образом, терапия бактериофагами может замедлить прогрессирование алкогольной болезни печени, вызванной CL + EF, а также улучшает прогноз при тяжелом алкогольном гепатите.

Microbe-host interplay in atopic dermatitis and psoriasis

^{Fyhrqvist N, Muihead G, Prat-Nielsen S, et al. Microbe-host interplay in atopic dermatitis and psoriasis. Nat Commun. 2019 Oct 16;10(1):4703.} 

^{[Взаимодействие микроорганизма и организма-хозяина при атопическом дерматите и псориазе]}

Авторы сравнили микробиоту при атопическом дерматите (АД) и псориазе (ПСО) с микробиотой здоровых добровольцев. Авторы выявили 26 и 24 микроорганизма, свойственных для АД и ПСО соответственно. Наиболее значимыми таксонами для АД были представители рода Staphylococcus, а для ПСО — Corynebacterium simulans, Neisseriaceae g. spp., C. kroppenstedtii, Lactobacillus spp. и L. iners. АД характеризуется преобладанием S. aureus. При ПСО может быть задействовано большое количес- тво различных бактерий, таких как Corynebacterium. Уменьшение количества Lactobacillus характерно для обоих заболеваний. При АД часто отмечается утрата облигатно анаэробных бактерий с уменьшением выработки молочной кислоты и КЦЖК, что приводит к повышению рН кожи. Взаимодействие между микроорганизмом и организмом хозяина играет важную роль как в поддержании гомеостаза кожи, так и в патогенезе заболеваний.

Staphylococcus epidermidis: a potential new player in the physiopathology of acne?

^{Claudel JP, Affret N, Leccia MT, et al. Staphylococcus epidermidis: a potential new player in the physiopathology of acne? Dermatology; 2019;235(4):287-294.} 

^{[Staphylococcus epidermidis: новый игрок в патогенезе акне?]}

Чтобы различить комменсальные и оппортунистические бактерии, необходимо понимать связь между микробиотой кожи и самой кожей. В период полового созревания чрезмерная колонизация пилосебационных (фолликуло-сальных) единиц Cutibacterium acnes (CUA) может приводить к развитию акне. Некоторые штаммы S. epidermidis модулируют врожденные иммунные реакции хозяина, а некоторые изоляты обладают антимикробной активностью в отношении CUA. И наоборот, некоторые штаммы CUA обладают антимикробной активностью в отношении S. epidermidis, который также может контролировать CUA посредством образования янтарной кислоты. Применение местных антибиотиков может привести к развитию устойчивых к антибиотикам штаммов CUA и S. epidermidis. Устранение только CUA может привести к пролиферации S. aureus и S. epidermidis и увеличению риска инфекций. Лактобациллы (Lactobacillus) могут быть эффективны при акне и других воспалительных заболеваниях кожи. По мнению авторов, регулярное пероральное или местное поддержание микробиоты кожи может быть способом лечения акне.

Gardnerella and vaginal health: the truth is out there

^{Rosca AS, Castro J, Sousa LGV, et al. Gardnerella and vaginal health: the truth is out there. FEMS Microbiol Rev. 2020 Jan 1;44(1):73-105.} 

 ^{[Gardnerella и здоровье влагалища: истина где-то рядом]}

Микробиота влагалища включает пять основных разновидностей микроорганизмов (микробных сообществ). Четыре из них представлены лактобактериями (Lactobacillus sp.). Врожденная вагинальная иммунная система, эпителиальные клетки, toll-подобные рецепторы и природные антимикробные пептиды являются компонентами защиты организма от различных возбудителей. Род Lactobacillus играет главную роль в реализации защитных механизмов влагалища, вырабатывая молочную кислоту и бактериоцины, а также предотвращая адгезию патогенных бактерий. Бактери- альный вагиноз (БВ) характеризуется избыточным ростом патогенных микроорганизмов и развитием полимикробной биопленки, которая плотно прилегает к эпителию влагалища. Gardnerella spp. — основной вид, представленный в данной биопленке, который отличается наибольшей вирулентностью. Для лечения БВ используют метронидазол, клиндамицин или тинидазол.

UМногие изоляты, содержащие Gardnerella spp., и другие возбудители устойчивы к действию метронидазола. Адъювантная терапия пробиотиками на основе лактобактерий (Lactobacillus) способствует улучшению эффективности метронидазола. Исследования, направленные на изучение полимикробных взаимодействий между вагинальными патогенами, могут привести к созданию экологически обоснованных методов лечения.

Associations between the vaginal microbiome and Candida colonization in women of reproductive age

^{Tortelli BA, Lewis WG, Allsworth JE, et al. Associations between the vaginal microbiome and Candida colonization in women of reproductive age. Am J Obstet Gynecol; 2020 May;222(5):471.e1-471.e9.} 

[Связь между вагинальным микробиомом и колонизацией грибами рода Candida у женщин репродуктивного возраста]

Candida albicans (CA) обнаруживается в составе вагинального микробиома у примерно 30% женщин. Колонизация грибами рода CA была выявлена у 42 (16%) из 255 небеременных женщин репродуктивного возраста. Были установлены самые распространенные вагинальные микробиомы: с преимущественным содержанием Lactobacillus crispatus (20%), с преимущественным содержанием L. iners (39%), а также смешанного характера (38%). CA чаще обнаруживается у женщин негроидной расы и с высоким уровнем L.iners по сравнению со здоровыми белыми женщинами и женщинами с преобладанием L. crispatus. В условиях in vitro, L. crispatus продуцирует больше лактата и ингибирует рН-зависимый рост СА. Основным результатом стало то, что виды Lactobacillus по-разному взаимодействуют с СА, а L. crispatus может предотвратить колонизацию бактерий более эффективно, чем L. iners, вследствие более высокого уровня продукции лактата..

КИШЕЧНАЯ МИКРОБИОТА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

Первый симпозиум начался с детального обзора, представленного доктором Хольтманом из Австралии. Он подчеркнул, что большое количество комменсальных бактерий, обычно обитающих в кишечнике человека, намного превышает количество клеток в человеческом организме, и обратил внимание на ключевую роль микроорганизмов в поддержании здоровья человека.

Кишечные микроорганизмы относятся к трем таксономическим классам: бактерии, археи и эукариоты. Хотя большинство из них трудно вырастить, они выполняют важнейшие функции переваривания пищи (особенно клетчатки), производства и поглощения витаминов, поглощения питательных веществ, защиты слизистой оболочки от колонизации патогенами, регуляции иммунной системы хозяина и перистальтики кишечника.

По мнению доктора Хольтмана, хотя микробиота, полученная из кала (люминальные микроорганизмы), является наиболее изученной, ученые теперь признают существование «микробиоты, ассоциированной со слизистыми оболочками», которую более сложно выделить, охарактеризовать и вырастить, но которая, по-видимому, играет гораздо более значимую роль в регуляции здоровья кишечника и иммунной системы человека.

Появляется все большее количество данных, свидетельствующих о роли SIBO (синдрома усиленного бактериального роста в тонком кишечнике) и дисбиоза в развитии ряда заболеваний. Например, было показано, что люминальная антибактериальная терапия улучшает работу печени у пациентов с хроническими заболеваниями печени и первич- ным склерозирующим холангитом, а клиническая эффективность часто отмечается у пациентов с синдромом/болезнью раздраженного кишечника (СРК/БРК).

Автор подчеркнул наличие значимых корреляций между кишечной микробиотой и различными заболеваниями ЖКТ и заболеваниями другой локализации и продемонстрировал увеличивающийся объем данных, свидетельствующих о возможности излечения или достижения контроля неизлечимых на данный момент заболеваний при применении способов терапии, направленных на кишечную микробиоту.

КАК МОЖНО ИЗУЧАТЬ МИКРОБИОТУ КИШЕЧНИКА?

Чем больше мы понимаем работу кишечной микробиоты, тем больше методов мы можем использовать для ее изучения. Доктор Аиша Шах (Ayesha Shah) из Университета Квинсленда рассказала, как устаревают ранее применявшиеся методы (аспирация из тощей кишки, дыхательный тест) вследствие низкой специфичности, освобождая дорогу для новых, не связанных с выполнением посевов методов молекулярной диагностики, таких как определение плотности бактериальной культуры (qPCR) и определение профиля микробного сообщества с помощью секвенирования.

Профессор Питер Гибсон (Peter Gibson) из Мель- бурна, описывая роль модуляции микробиоты кишечника в процессе лечения, объяснил, что может стать идеальной тактикой. В самом начале необходимо определить наличие микробного или функционального дисбиоза у человека путем анализа микробиоты кала, биопсии слизистой оболочки или функционального анализа метаболитов. Это может помочь установить наличие желаемых изменений в микробиоте кишечника, таких как изменение конкретных сообществ или общего количества микробов. Впоследствии для достижения желаемых изменений можно использовать существующие методы лечения — например, использование антибиотиков, пробиотиков, диеты или трансплантацию фекальной микробиоты.

В качестве примера докладчик рассказал о методе, который позволяет увеличивать разнообразие кишечных бактерий при использовании различных подходов к питанию. Каждый продукт питания, особенно овощи и фрукты, по-видимому, способствует росту определенного вида бактерий из-за содержащихся в них пребиотиков; увеличение разнообразия овощей и фруктов в каждом приеме пищи может стать простым методом увеличения разнообразия микробиоты в кишечнике человека.

Пробиотики способствуют относительному преобладанию конкретных бактерий при определенных условиях. Среди изученных бактерий значимыми оказались такие виды, как Bifidobacteria, Faecalobacterium prausnitzii, а также некоторые представители рода Lactobacillus. С другой стороны, антибиотики, такие как рифаксимин, могут применяться для уменьшения количества ряда нежелательных бактерий, которые расщепляют сульфаты или белки и могут быть связаны с развитием заболевания.

СРК, наиболее частое заболевание ЖКТ, которое, как полагают, связано с пищей и, следовательно, может зависеть от состояния кишечной микробиоты, было предметом нескольких РКИ с использованием различных пробиотиков, таких как различные штаммы Lactobacillus, Bifidobacteria, Saccharomyces, и комбинированных препаратов. Несмотря на гете- рогенность СРК и невысокую вероятность достижения значимой эффективности, в РКИ было продемонстрировано улучшение состояния пациентов на фоне применения ряда пробиотиков. Наиболее значимые результаты были получены при использо- вании штамма Bifidobacterium infantis, который спсобствовал улучшению таких симптомов, как боль, вздутие живота и удовлетворенность степенью опорожнения кишечника более чем на 20% после 4–8 недель терапии. Положительное действие было также показано при применении отдельных штаммов B. animalis и L. plantarum.

АНТИБИОТИКИ И ИЗМЕНЕНИЕ СОСТАВА МИКРОБИОТЫ

Многие участники посетили интересный симпозиум «Антибиотики и изменение состава микробиоты», проходивший при поддержке компании Biocodex Pharma под председательством доктора Генри Коэ- на (Henry Cohen) (Уругвай) и доктора Кентаро Сугано (Kentaro Sugano) (Япония). Д-р К. Л. Гох (K. L. Goh) (Малайзия) описал количественные характеристики, разнообразие и роль кишечной микробиоты и отметил две сравнительные особенности: микробный геном имеет около 3 300 000 генов, а геном человека — 22 000, при этом межиндивидуальные различия составляют 80% у микроорганизмов и 0,01% у человеческих клеток!

Было показано, что нарушение состава этой чрезвычайно разнообразной кишечной микробиоты в результате приема антибиотиков ассоциировано с рядом патологических состояний. Помимо общеизвестной стимуляции инфекции, вызванной Clostridium difficile, часто развивается дисбиоз, который, в свою очередь, предрасполагает к развитию синдрома «дырявого кишечника» и активации иммунной системы.

Еще одной серьезной проблемой является развитие/передача устойчивости к антибиотикам путем горизонтального переноса генов. Нарушение состава врожденной микробиоты кишечника и появление в ней «патологических» микроорганизмов может предрасполагать к развитию различных нарушений, таких как ожирение и диабет.

Saccharomyces boulardii (Sb) продолжает играть ведущую роль в лечении антибиотик-ассоциированной диареи. Обнаруженный в 1920 году французским микробиологом Анри Буларом (Henri Boulard), этот вид продолжает доказывать свою эффективность в защите кишечника от нарушений, вызванных применением антибиотиков, и восстановлении его функций.

РАЗВИТИЕ И ВАРИАНТЫ НОРМАЛЬНОЙ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ

Микробиота представляет собой сложное мик- робное сообщество, созданное в индивидуально меняющихся экосистемах (например, в кишечнике человека). Поэтому ее формирование зависит от широкого спектра факторов и воздействий, о которых говорила Джорджина Холд (Georgina Hold) (Университет Южного Уэльса, Австралия). Триллионы микробов эволюционировали вместе с людьми и постоянно адаптируются к физиологии человека. Уже с момента рождения состав микробиоты варьирует в зависимости от таких факторов, как способ родоразрешения, особенности питания, географическая локализация, факторы, действующие на раннем этапе (загрязнение, ан- тибиотики), старение и генетические особенности организма-хозяина. Однако факторы окружающей среды, по-видимому, играют более важную роль в моделировании микробиоты, чем генетические особенности хозяина [1]. Ранняя микробиота является важным фактором, который определяет понимание механизма развития хронических за- болеваний, особенно у жителей городов, — бронхиальной астмы, аллергических заболеваний, экземы, воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), целиакии, ожирения.

Не существует одного определенного «нормального» паттерна микробиоты, поскольку ее метаболические и функциональные характеристики не зависят от вида микроорганизмов. Аналогичным образом в формировании микробиоты кишечника региональные факторы играют большую роль, чем межиндивидуальные особенности [2]. Результаты, опубликованные Cтю Мейникманом (Stijn Meijnikman) после исследования когорты HELIUS (Академический медицинский центр, Нидерланды), показали, что бактериальное разнообразие связано с этническим происхождением (вероятно, обусловливающим особенности питания и наследственные признаки). Считается, что на фоне западной диеты отмечается высокое соотношение бактероидов и превотелл, однако исследование функциональных возможностей микробиоты, как правило, приводит к противоречивым результатам. В результате термин «дисбиоз» является неточным, так как не определены понятия «здоровой», «нездоровой», «отличающейся» микробиоты.

МИКРОБИОТА И ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Взаимодействие между микробиотой и организмом хозяина — двустороннее, при этом липополисахарид (ЛПС) является важным медиатором, секретируемым грамотрицательными микроорганизмами, запускающими процесс воспаления в стенке кишки, наряду с пролиферацией адипоцитов и инсулинорезистентностью, объяснил Реми Бурслен (Remy Burcelin) (Университет Поля Сабатье, Франция). Бактериальная транслокация в жировую ткань также играет важную роль в развитии метаболического синдрома. Кроме того, высокие концентрации бактериальной ДНК в адипоцитах можно рассматривать в качестве молекулярных биомаркеров сахарного диабета 2-го типа.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — это комплексное заболевание, при котором отмечается патофизиологическое взаимодействие микробиоты и организма хозяина, как рассказал Магнус Симрен (Magnus Simrén) (Университетская больница Сальгренска, Швеция). У некоторых пациентов с СРК отсутствует четкая картина микробиоты при сравнении со здоровыми лицами. В то же время была обнаружена связь тяжести симптомов с некоторыми специфическими паттернами [3]. У пациентов с СРК можно снизить симптоматику за счет изменения структуры микробиоты (при применении пробиотиков или невсасывающихся антибиотиков).

ВЛИЯНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА МИКРОБИОТУ КИШЕЧНИКА

Применение лекарственных препаратов на- прямую связано с составом микробиоты кишечника, объясняет Ринз К. Веерсма (Rinse K. Weersma) (Университетский медицинский центр Гронинген, Нидерланды). Существуют три сценария: препарат воздействует на кишечную микробиоту, изменяя ее состав/функцию, микробиота метаболизирует препарат, активируя/инакти- вируя его; или микробиота оказывает косвен- ное влияние на эффективность препарата [4]. В первом случае применение ингибиторов протонной помпы приводило к увеличению количества потенциально вредоносных бактерий (Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus и Escherichia). На фоне применения других препаратов (метформин, слабительные, антидепрессанты и антибиотики) отмечалось значительное влияние на микробиоту кишечника. В рамках второго сценария наиболее часто изучают сульфасалазин (который активируется под действием микробиоты) и дигоксин (который инактивируется под действием определенных штаммов бактерий).

Косвенное влияние микробиоты кишечника на эффективность препаратов было продемонстрировано в отношении противоопухолевой иммунотерапии, о которой рассказал Гарри Сокол (Harry Sokol) (Больница Сент-Антуан, Франция). Эффек- тивность препаратов анти-PD-1 при иммунотерапии меланомы, немелкоклеточного рака легкого, рака почки и других опухолей напрямую меняется в результате применения антибиотиков. Кроме того, положительное действие ипилимумаба на течение меланомы непосредственно связано с наличием Faecalibacterium prausnitzii [5].

В недавнем обзоре изучалась роль микробиома пищевода при СБ и раке пищевода (3). Пищевод подвергается воздействию поступивших из полости рта микроорганизмов, а также микроорганизмов из содержимого желудка, поступившего в пищевод в результате рефлюкса. Микробиота пищевода не похожа ни на микробиоту полости рта, ни на микробиоту желудка. Первыми бактериями, обнаруженными в пищеводе, были Strectococcus viridans и Streptococcus группы D. Позднее были обнаружены шесть типов при секвенировании клона гена 16S рибосомальной ДНК широкого спектра, включая Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria и Streptococcus. СБ и дисплазия высокой степени были связаны с наибольшим количеством бактерий. У пациентов с эзофагитом и СБ количество Streptococcus уменьшилось, а количество грамотрицательных анаэробов и микроаэрофилов увеличилось.

СБ и аденокарцинома пищевода связаны с увеличением количества Escherichia coli. Другим грамотрицательным видом бактерий, обнаруженным у пациентов с раком пищевода, является Fusobacterium nucleatum. Кроме того, дисбиоз полости рта может быть связан с повышенным риском развития рака пищевода, в то время как желудочные бактерии Helicobacter pylori, по-видимому, защищают от развития рака пищевода. Дисбиоз желудка с увеличением численности бактерий Clostridiales и Erysipelotrichaceae связан с плоскоклеточной карциномой пищевода. Также грибы, например Candida albicans и C. glabrata, часто обнаруживаются во взятых из пищевода образцах у пациентов с аденокарциномой пищевода. Эпидемиологическое исследование показало дозозависимую связь между использованием пенициллина и повышенным риском развития рака пищевода. Также ингибиторы протонной помпы модифицируют микробиом желудка и пищевода.

Эти данные по микробиоте пищевода были получены у небольших, выбранных популяций пациентов с симптоматическим лечением в ходе кросс-секционных исследований. Таким образом, нельзя сделать никаких выводов о причинно-следственной связи между микробиотой пищевода и заболеваниями пищевода. Только у небольшой части пациентов с СБ развивается аденокарцинома, и необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы определить роль дисбиоза пищевода в патогенезе рака. Одной из тем для дальнейших исследований является влияние ингибиторов протонной помпы на микробиоту пищевода и на риск возникновения заболеваний пищевода [3].

Эозинофильный эзофагит (ЭЭ) является аллергиче- ским хроническим воспалительным заболеванием, которое является наиболее распространенной причиной дисфагии у детей и молодых людей в развитых странах. ЭЭ имеет общие с другими аллергическими заболеваниями признаки воспаления, и воздействие аллергена, вероятно, играет центральную роль в патогенезе ЭЭ. Капуцилли (Capucilli) и Хилл (Hill) рассмотрели эпидемиологию, патогенез и лечение ЭЭ [4]. Микробиота пищевода может быть вовлечена в патогенез ЭЭ. Пищевод колонизируется сотнями видов бактерий, наиболее распространенными из которых являются представители типа бактерий Firmicutes и Bacteroidetes [4]. У пациентов с ЭЭ в активной стадии количество бактерий рода Streptococcus и Atopobium уменьшается, тогда как количество Neisseria и Corynebacterium увеличивается. Другое исследование показало, что общее количество бактерий пищевода и представителей рода Haemophilus особенно увеличилось при ЭЭ. Ингибиторы протонной помпы, которые используются при лечении ЭЭ, вызывают увеличение количества бактерий типа Proteobacteria. Бактериальная обсемененность пи- щевода увеличивается у пациентов с ЭЭ независимо от лечения или степени тяжести эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода. Как и при других аллергических и аутоиммунных заболеваниях, повышенный риск развития ЭЭ связывают с лечением антибиотиками и родоразрешением путем кесарева сечения [4].

Профессор Фридман (Friedman) изучил такое програм- мирование развития [1]. Ожирение, диабет и диета «западного типа» матери оказывают влияние на стволовые клетки младенца, иммунную систему и микробиоту кишечника. Кишечник новорожденного сначала колонизируется аэробами и факультативными анаэробами, которые заменяются облигатными анаэробами. Это модифицирует сигналы врожденной иммунной системы, иммунный ответ Т-хелперов и толерантность к эндотоксинам. Ожирение матери может нарушить нормальную микробную колонизацию и повысить риск иммунологических и метаболических заболеваний в более позднем возрасте. Лечение антибиотиками во время беременности повышает риск детского ожирения. У детей, рожденных от матерей с ожирением, в кишечной микробиоте меньше численность двух семейств фекальных протеобактерий. Кроме того, материнская диета с высоким содержанием жиров приводит к уменьшению численности основных бактерий и снижению бактериального разнообразия фекальной микробиоты у младенца.

Диета отца также может оказать влияние на состояние здоровья следующих поколений. Чжан (Zhang) с соавторами изучили влияние нездорового питания на животной модели [2]. В их исследовании самцы крыс в двух последовательных поколениях (F0 и F1) получали питание с высоким содержанием жиров, сахарозы и соли. У контрольной группы диета соответствовала норме. Отмечена связь между диетой с высоким содержанием жиров, сахарозы и соли и повышенным уровнем аспартатаминотрансферазы в следующем поколении (F2). Также прослеживалась связь нездорового питания и высокой массой тела. У самок крыс поколения F2 индекс разнообразия Шеннона относительно микробиоты кишечника показал значительно более высокое разнообразие. Изменения в численности родов бактерий были связаны с нарушениями функции печени. Нездоровое питание в поколениях F0 и F1 было связано с повышением уровня холестерина и липопротеинов в сыворотке крови у самцов крыс поколения F2.

ДИЕТА И МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА

Диета является ключевым элементом для симбиотических взаимодействий между кишечными микроорганизмами и организмом человека, и она считается одним из основных факторов формирования микробиоты кишечника на протяжении всей жизни, по мнению Джека А. Гилберта (Jack A. Gilbert) (Калифорнийский университет, Сан-Диего), Сьюзан Девкота (Susan Devkota) (Медицинский центр Седарс-Синай, Лос-Анджелес) и Липпинг Чжао (Lipping Zhao) (Рутгерский университет, Нью-Джерси). С пищей поступают многочисленные субстраты для микробного метаболизма, а микробиом является химической фабрикой, которая синтезирует метаболиты, важные для здоровья человека. Содержащиеся в пище макрои микроэлементы влияют на структуру и функции микробной экосистемы кишечника таким образом, что питание является наиболее важным фактором, определяющим сходство микробного состава кишечника у людей [1].

Согласно данным о рационе, присланным участниками в проект American Gut [2], количество уникальных видов растительной пищи, потребляемых субъектом, связано с микробным разнообразием, а не с категориями для самостоятельной оценки, такими как «веган» или «всеядный». Большее микробное разнообразие и более высокая распространенность видов продуцентов короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) были обнаружены у людей, которые едят более 30 видов растительной пищи в неделю, по сравнению с теми, кто ест менее 10 видов растительной пищи в неделю. Фекальный метаболом также различался в обеих группах. Кроме того, люди, которые потребляют более 30 видов растительной пищи, имели значительно более низкое количество генов устойчивости бактерий к антибиотикам по сравнению с теми, кто потребляет 10 или меньше видов растительной пищи

Дисбиоз кишечного микробиома является поддающимся определению состоянием с механистическими осложнениями. Это не просто изменение микробного разнообразия, но и нарушение взаимного баланса между микробиотой и организмом, где несбалансированное питание играет пагубную роль. Во время гомеостаза метаболизм колоноцитов направлен на окислительное фосфорилирование, что приводит к высокому уровню потребления кислорода в эпители- альных клетках. Последующая гипоксия клеток эпителия помогает поддерживать микробное сообщество, в котором преобладают облигатные анаэробы, что дает преимущество за счет превращения клетчатки в продукты ферментации (КЦЖК), поглощаемые организмом. Условия, которые изменяют метаболизм эпителия, такие как диета с низким содержанием клетчатки, увеличивают оксигенацию эпителия, тем самым стимулируя развитие факультативных анаэробов, что является признаком дисбиоза толстой кишки [3]. Сдвиг в составе микробиоты толстой кишки от облигатных к факультативным анаэробам, связанный со многими хроническими заболеваниями человека, может иметь общую причину в дисфункции колоноцитов. Как подчеркнула Сьюзан Девкота (Susan Devkota), при выборе строгого или жесткого режима питания потребление волокон разных типов может поддерживать микробиом и предотвращать дефицит питательных веществ.

«ОСНОВНАЯ ГИЛЬДИЯ»

Липпинг Чжао (Lipping Zhao) отметил, что наши предки употребляли намного больше пищевых волокон, чем наши современники. Снижение потребления волокон с пищей и низкая распространенность бактерий, продуцирующих КЦЖК, могут лежать в основе многих хронических заболеваний, таких как диабет 2 типа. В рандомизированном контролируемом интервенционном исследовании с участием пациентов (китайцев по национальности) с диабетом 2 типа [4] высокое потребление разнообразных пищевых волокон (диета WTP) избирательно способствовало распространению в кишечнике группы штаммов-продуцентов уксусной и масляной кислот. Диета WTP основана на цельнозерновых продуктах, на продуктах традиционной китайской медицины и пребиотиках. Диета WTP улучшила гомеостаз глюкозы путем снижения уровня гликированного гемоглобина, уровня глюкозы в крови натощак и результата пробы на переносимость пищи.

Количество продуцентов КЦЖК в кале коррелировало с результатами метаболизма и уровнями глюкагоноподобного пептида-1 и пептида YY в крови, которые индуцируют секрецию инсулина. Кроме того, снижение значения рН кала с помощью продукции КЦЖК коррелировало с ингибированием вредных бактерий, которые способствуют развитию воспаления и подавляют продукцию глюкагоноподобного пептида-1. В дополнение к продуцированию важных для организма КЦЖК эта группа бактерий-продуцентов КЦЖК исполняла важные экологические функции в микробиоте кишечника. Липпинг Чжао (Lipping Zhao) предположил, что они работают в качестве «основной гильдии» для структурирования здоровой микробиоты кишечника. Он сказал, что, чтобы помочь пациентам восстановить здоровую микробиоту кишечника, «эта основная гильдия должна быть повторно посеяна и восстановлена».

FODMAP И СРК

Согласно обзору Магнуса Симрена (Magnus Simren) (Гетеборгский университет) в настоящее время 85 % врачей рекомендуют диету low-FODMAP (диета с низким содержанием ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов) пациентам для лечения функциональных заболеваний кишечника. Согласно клиническим испытаниям у некоторых пациентов наблюдается краткосрочный благоприятный ответ на диету low-FODMAP, но неизвестно, эффективнее ли эти диетические рекомендации, чем лечебное питание первой линии при СРК. Вызывает обеспокоенность, что кратковременное следование диете low-FODMAP было связано с потенциально неблагоприятными изменениями в составе микробиоты кишечника, включая сокращение численности ферментативных видов (Bifidobacterium, Faecalibacterium и Clostridium кластера XIVa) и повышение показателей дисбиотического индекса [5].

В рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали действие диеты low-FODMAP и пребиотика ГОС в отношении состава микробиоты кишечника [6]. Изменения в фекальной микробиоте различались в обеих группах по истечении 4-недельного периода лечения, особенно в отношении бифидобактерий (увеличение в группе пребиотика и уменьшение в группе low-FODMAP) и в отношении Bilophila wadsworthia (противоположная картина). Несмотря на отчетливое влияние на микробиоту, уменьшение симптоматики было очень сходным в обеих группах. Представляет интерес, что уменьшение выраженности симптомов сохранялось в течение 2-недельного периода наблюдения после прекращения приема пребиотика, при этом симптоматика вновь появилась сразу после отмены диеты low-FODMAP. Модуляция микробиоты кишечника в качестве стратегии лечения СРК кажется многообещающей, но необходимо учитывать долгосрочные аспекты безопасности. Диеты, которые уменьшают выраженность симптомов, но нарушают процесс пищеварения (и общее здоровье в отдаленной перспективе), не должны относиться к терапии первого выбора.

СИМБИОТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ СЕПСИСА У НОВОРОЖДЕННЫХ

Сепсис в грудном возрасте ежегодно приводит к миллиону смертей во всем мире, большинство из которых происходит в развивающихся странах. Пинаки Паниграхи (Pinaki Panigrahi) представил интервенционное исследование по профилактике сепсиса у младенцев грудного возраста в сельской Индии [7]. Пероральный симбиотический препарат (Lactobacillus plantarum плюс фруктоолигосахарид) значительно снижал заболеваемость сепсисом и смертность у новорожденных (отношение рисков 0,60, 95 % доверительный интервал 0,48–0,74).

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ФЕКАЛЬНОЙ МИКРОБИОТЫ

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) является терапевтической стратегией, которая используется в современной клинической практике только для лечения рецидивирующих инфекций Clostridium difficile [1]. Д-р Эймерик Шартран (Eymeric Chartrain) представил опыт применения ТФМ у пациентов с данной патологией, накопленный справочным центром Универси- тетской клиники Клермон-Ферран в период с 2014 г. по 2018 г. ТФМ была эффективной в 95 % случаев с незначительными побочными эффектами, которые возникли только у 16 % пациентов. Кроме того, пациенты сообщили о значительном улучшении качества жизни через 6 месяцев после ТФМ. Общая стоимость проведения ТФМ составляет около 3100 евро. Несмотря на высокую стоимость, ТФМ помогает снизить расходы на здравоохранение за счет снижения заболеваемости и смертности у этих пациентов и является рациональным и эффективным вариантом.

Роль ТФМ изучается при многих заболеваниях, связанных с состоянием МК, включая хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Профессор Гарри Сокол (Harry Sokol) представил результаты небольшого рандомизированного простого слепого плацебо-контролируемого пилотного исследования с участием 17 пациентов, которое оценивало роль ТФМ у взрослых с болезнью Крона толстой кишки или тонкой и толстой кишки во время обострения заболевания; пациенты получали лечение пероральными кортикостероидами. Первичная конечная точка – колонизация кишечника реципиента донорской микробиотой через 6 недель, когда состав МК реципиента через 6 недель более похож на состав МК донора (индекс сходства Серенсена ≥ 0,6), чем на состав собственной МК до ТФМ, – не была достигнута. Тем не менее среди вторичных конечных точек в группе с ТФМ наблюдалось снижение тяжести эндоскопического индекса, тогда как в контрольной группе отмечалось увеличение интенсивности воспаления. Колонизация кишечника донорской микробиотой была связана с устойчивой ремиссией, и у пациентов без колонизации кишечника донорской микробиотой заболевание рецидивирова- ло раньше. Кроме того, по составу МК можно было сделать предположения о достижении клинической ремиссии без стероидов. Несмотря на небольшой объем выборки, это исследование предполагает, что ТФМ может быть эффективной после индуцированной кортикостероидами клинической ремиссии у пациентов с болезнью Крона в активной стадии. В настоящее время продолжаются несколько более крупных исследований, в том числе одно из них проводится группой профессора Сокола (Sokol).

ЭНТЕРОБАКТЕРИИ (ENTEROBACTERIACEAE) МОДУЛИРУЮТ ДЕЙСТВИЕ ГРИБКОВ ПРИ КОЛИТЕ

В то время как роль бактериальной и грибковой МК известна при ВЗК, влияние взаимодействия бактерий и грибков на воспаление кишечника является менее изученным. Д-р Бруно Совран (Bruno Sovran) представил исследование, в котором были рассмотрены именно эти взаимодействия на модели колита у мышей. Авторы обнаружили, что введение Saccharomyces boulardii CNCM I-745 улучшало симптоматику при колите, тогда как введение Candida albicans приводило к ухудшению такой симптоматики. Однако предварительное лечение колистином, который убивает грамотрицательные бактерии (включая протеобактерии), привело к уменьшению влияния грибков. Введение устойчивой к колистину бактерии E. coli, которая восстанавливала энтеробактериальную популяцию у мышей, которых лечили колистином, также восстанавливало как благоприятное воздействие S. boulardii CNCM I-745, так и негативное воздействие C. albicans на степень тяжести колита. Эти наблюдения позволяют предположить, что бактерии Enterobacteriaceae необходимы для улучшения колонизации кишечника грибами и могут объяснить механизм действия некоторых пробиотиков при колите [2].

РОЛЬ ОСИ «КИШЕЧНИК – ГОЛОВНОЙ МОЗГ» ПРИ ОЖИРЕНИИ

В настоящее время хорошо известно, что МК играет роль в патофизиологии ожирения. МК также может модулировать когнитивные и психологические функции через ось «кишечник – головной мозг» [3]. Ожирение является фактором риска нарушения когнитивных функций независимо от других сопутствующих заболеваний, но механизмы такого влияния неясны. В ходе исследования MEMOB, представленного доктором Софи Камбос (Sophie Cambos), изучалось нарушение памяти у субъектов с ожирением и его взаимосвязь с МК. В этом проспективном, продольном, одноцентровом исследовании с участием субъектов с ожирением и с нормальной массой тела у страдающих ожирением до бариатрической операции субъектов имелись нарушения памяти по сравнению с контрольной группой. Анализ микробного профиля выявил связь между численностью бактерий Eggerthellales и функци- ями памяти: чем выше содержание Eggerthellales, тем хуже результаты проверки памяти. Эти данные свидетельствуют о том, что ожирение и, следовательно, связанные с ним изменения микробиоты могут ускорить снижение когнитивных функций по оси «кишечник – головной мозг».

МИКРОБИОТА И ПЕЧЕНЬ

Во время этой конференции состоялся семинар «Биокодекс» под названием «Микробиота и печень: от механизмов к лечению». Профессор Габриэль Перлемутер (Gabriel Perlemuter) рассмотрел последние открытия, касающиеся роли микробиоты кишечника в развитии заболеваний печени. Среди наиболее выдающихся недавних исследований было обнаружено, что МК играет роль в предрасположенности к развитию алкогольной болезни печени и неалкогольной жировой дистрофии печени при применении ингибиторов протонной помпы. Эти препараты способствуют избыточному росту бактерий Enterococcus в МК, что приводит к большей транслокации в печень, где они вызывают воспаление [4]. В нескольких пилотных исследованиях также изучалась роль ТФМ при заболеваниях печени (гепатит B, печеночная энцефалопатия и стероидорезистентный острый алкогольный гепатит в тяжелой форме) и сообщалось о некоторой эффективности примене- ния по этим показаниям.

Д-р Анн-Мари Кассар (Anne-Marie Cassard) рассмотрела возможность модулирования МК при заболеваниях печени. Она представила данные своей группы, демонстрирующие, что низкие уровни Bacteroides связаны с развитием алкогольного поражения печени. Устранение этого дисбаланса МК путем введения пектина, растворимого волокна, предотвращало возникновение и улучшало состояние вызванных алкоголем очаговых поражений печени [5].