В недавнем обзоре изучалась роль микробиома пищевода при СБ и раке пищевода (3). Пищевод подвергается воздействию поступивших из полости рта микроорганизмов, а также микроорганизмов из содержимого желудка, поступившего в пищевод в результате рефлюкса. Микробиота пищевода не похожа ни на микробиоту полости рта, ни на микробиоту желудка. Первыми бактериями, обнаруженными в пищеводе, были Strectococcus viridans и Streptococcus группы D. Позднее были обнаружены шесть типов при секвенировании клона гена 16S рибосомальной ДНК широкого спектра, включая Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria и Streptococcus. СБ и дисплазия высокой степени были связаны с наибольшим количеством бактерий. У пациентов с эзофагитом и СБ количество Streptococcus уменьшилось, а количество грамотрицательных анаэробов и микроаэрофилов увеличилось.

СБ и аденокарцинома пищевода связаны с увеличением количества Escherichia coli. Другим грамотрицательным видом бактерий, обнаруженным у пациентов с раком пищевода, является Fusobacterium nucleatum. Кроме того, дисбиоз полости рта может быть связан с повышенным риском развития рака пищевода, в то время как желудочные бактерии Helicobacter pylori, по-видимому, защищают от развития рака пищевода. Дисбиоз желудка с увеличением численности бактерий Clostridiales и Erysipelotrichaceae связан с плоскоклеточной карциномой пищевода. Также грибы, например Candida albicans и C. glabrata, часто обнаруживаются во взятых из пищевода образцах у пациентов с аденокарциномой пищевода. Эпидемиологическое исследование показало дозозависимую связь между использованием пенициллина и повышенным риском развития рака пищевода. Также ингибиторы протонной помпы модифицируют микробиом желудка и пищевода.

Эти данные по микробиоте пищевода были получены у небольших, выбранных популяций пациентов с симптоматическим лечением в ходе кросс-секционных исследований. Таким образом, нельзя сделать никаких выводов о причинно-следственной связи между микробиотой пищевода и заболеваниями пищевода. Только у небольшой части пациентов с СБ развивается аденокарцинома, и необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы определить роль дисбиоза пищевода в патогенезе рака. Одной из тем для дальнейших исследований является влияние ингибиторов протонной помпы на микробиоту пищевода и на риск возникновения заболеваний пищевода [3].

Эозинофильный эзофагит (ЭЭ) является аллергиче- ским хроническим воспалительным заболеванием, которое является наиболее распространенной причиной дисфагии у детей и молодых людей в развитых странах. ЭЭ имеет общие с другими аллергическими заболеваниями признаки воспаления, и воздействие аллергена, вероятно, играет центральную роль в патогенезе ЭЭ. Капуцилли (Capucilli) и Хилл (Hill) рассмотрели эпидемиологию, патогенез и лечение ЭЭ [4]. Микробиота пищевода может быть вовлечена в патогенез ЭЭ. Пищевод колонизируется сотнями видов бактерий, наиболее распространенными из которых являются представители типа бактерий Firmicutes и Bacteroidetes [4]. У пациентов с ЭЭ в активной стадии количество бактерий рода Streptococcus и Atopobium уменьшается, тогда как количество Neisseria и Corynebacterium увеличивается. Другое исследование показало, что общее количество бактерий пищевода и представителей рода Haemophilus особенно увеличилось при ЭЭ. Ингибиторы протонной помпы, которые используются при лечении ЭЭ, вызывают увеличение количества бактерий типа Proteobacteria. Бактериальная обсемененность пи- щевода увеличивается у пациентов с ЭЭ независимо от лечения или степени тяжести эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода. Как и при других аллергических и аутоиммунных заболеваниях, повышенный риск развития ЭЭ связывают с лечением антибиотиками и родоразрешением путем кесарева сечения [4].

Профессор Фридман (Friedman) изучил такое програм- мирование развития [1]. Ожирение, диабет и диета «западного типа» матери оказывают влияние на стволовые клетки младенца, иммунную систему и микробиоту кишечника. Кишечник новорожденного сначала колонизируется аэробами и факультативными анаэробами, которые заменяются облигатными анаэробами. Это модифицирует сигналы врожденной иммунной системы, иммунный ответ Т-хелперов и толерантность к эндотоксинам. Ожирение матери может нарушить нормальную микробную колонизацию и повысить риск иммунологических и метаболических заболеваний в более позднем возрасте. Лечение антибиотиками во время беременности повышает риск детского ожирения. У детей, рожденных от матерей с ожирением, в кишечной микробиоте меньше численность двух семейств фекальных протеобактерий. Кроме того, материнская диета с высоким содержанием жиров приводит к уменьшению численности основных бактерий и снижению бактериального разнообразия фекальной микробиоты у младенца.

Диета отца также может оказать влияние на состояние здоровья следующих поколений. Чжан (Zhang) с соавторами изучили влияние нездорового питания на животной модели [2]. В их исследовании самцы крыс в двух последовательных поколениях (F0 и F1) получали питание с высоким содержанием жиров, сахарозы и соли. У контрольной группы диета соответствовала норме. Отмечена связь между диетой с высоким содержанием жиров, сахарозы и соли и повышенным уровнем аспартатаминотрансферазы в следующем поколении (F2). Также прослеживалась связь нездорового питания и высокой массой тела. У самок крыс поколения F2 индекс разнообразия Шеннона относительно микробиоты кишечника показал значительно более высокое разнообразие. Изменения в численности родов бактерий были связаны с нарушениями функции печени. Нездоровое питание в поколениях F0 и F1 было связано с повышением уровня холестерина и липопротеинов в сыворотке крови у самцов крыс поколения F2.

ДИЕТА И МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА

Диета является ключевым элементом для симбиотических взаимодействий между кишечными микроорганизмами и организмом человека, и она считается одним из основных факторов формирования микробиоты кишечника на протяжении всей жизни, по мнению Джека А. Гилберта (Jack A. Gilbert) (Калифорнийский университет, Сан-Диего), Сьюзан Девкота (Susan Devkota) (Медицинский центр Седарс-Синай, Лос-Анджелес) и Липпинг Чжао (Lipping Zhao) (Рутгерский университет, Нью-Джерси). С пищей поступают многочисленные субстраты для микробного метаболизма, а микробиом является химической фабрикой, которая синтезирует метаболиты, важные для здоровья человека. Содержащиеся в пище макрои микроэлементы влияют на структуру и функции микробной экосистемы кишечника таким образом, что питание является наиболее важным фактором, определяющим сходство микробного состава кишечника у людей [1].

Согласно данным о рационе, присланным участниками в проект American Gut [2], количество уникальных видов растительной пищи, потребляемых субъектом, связано с микробным разнообразием, а не с категориями для самостоятельной оценки, такими как «веган» или «всеядный». Большее микробное разнообразие и более высокая распространенность видов продуцентов короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) были обнаружены у людей, которые едят более 30 видов растительной пищи в неделю, по сравнению с теми, кто ест менее 10 видов растительной пищи в неделю. Фекальный метаболом также различался в обеих группах. Кроме того, люди, которые потребляют более 30 видов растительной пищи, имели значительно более низкое количество генов устойчивости бактерий к антибиотикам по сравнению с теми, кто потребляет 10 или меньше видов растительной пищи

Дисбиоз кишечного микробиома является поддающимся определению состоянием с механистическими осложнениями. Это не просто изменение микробного разнообразия, но и нарушение взаимного баланса между микробиотой и организмом, где несбалансированное питание играет пагубную роль. Во время гомеостаза метаболизм колоноцитов направлен на окислительное фосфорилирование, что приводит к высокому уровню потребления кислорода в эпители- альных клетках. Последующая гипоксия клеток эпителия помогает поддерживать микробное сообщество, в котором преобладают облигатные анаэробы, что дает преимущество за счет превращения клетчатки в продукты ферментации (КЦЖК), поглощаемые организмом. Условия, которые изменяют метаболизм эпителия, такие как диета с низким содержанием клетчатки, увеличивают оксигенацию эпителия, тем самым стимулируя развитие факультативных анаэробов, что является признаком дисбиоза толстой кишки [3]. Сдвиг в составе микробиоты толстой кишки от облигатных к факультативным анаэробам, связанный со многими хроническими заболеваниями человека, может иметь общую причину в дисфункции колоноцитов. Как подчеркнула Сьюзан Девкота (Susan Devkota), при выборе строгого или жесткого режима питания потребление волокон разных типов может поддерживать микробиом и предотвращать дефицит питательных веществ.

«ОСНОВНАЯ ГИЛЬДИЯ»

Липпинг Чжао (Lipping Zhao) отметил, что наши предки употребляли намного больше пищевых волокон, чем наши современники. Снижение потребления волокон с пищей и низкая распространенность бактерий, продуцирующих КЦЖК, могут лежать в основе многих хронических заболеваний, таких как диабет 2 типа. В рандомизированном контролируемом интервенционном исследовании с участием пациентов (китайцев по национальности) с диабетом 2 типа [4] высокое потребление разнообразных пищевых волокон (диета WTP) избирательно способствовало распространению в кишечнике группы штаммов-продуцентов уксусной и масляной кислот. Диета WTP основана на цельнозерновых продуктах, на продуктах традиционной китайской медицины и пребиотиках. Диета WTP улучшила гомеостаз глюкозы путем снижения уровня гликированного гемоглобина, уровня глюкозы в крови натощак и результата пробы на переносимость пищи.

Количество продуцентов КЦЖК в кале коррелировало с результатами метаболизма и уровнями глюкагоноподобного пептида-1 и пептида YY в крови, которые индуцируют секрецию инсулина. Кроме того, снижение значения рН кала с помощью продукции КЦЖК коррелировало с ингибированием вредных бактерий, которые способствуют развитию воспаления и подавляют продукцию глюкагоноподобного пептида-1. В дополнение к продуцированию важных для организма КЦЖК эта группа бактерий-продуцентов КЦЖК исполняла важные экологические функции в микробиоте кишечника. Липпинг Чжао (Lipping Zhao) предположил, что они работают в качестве «основной гильдии» для структурирования здоровой микробиоты кишечника. Он сказал, что, чтобы помочь пациентам восстановить здоровую микробиоту кишечника, «эта основная гильдия должна быть повторно посеяна и восстановлена».

FODMAP И СРК

Согласно обзору Магнуса Симрена (Magnus Simren) (Гетеборгский университет) в настоящее время 85 % врачей рекомендуют диету low-FODMAP (диета с низким содержанием ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов) пациентам для лечения функциональных заболеваний кишечника. Согласно клиническим испытаниям у некоторых пациентов наблюдается краткосрочный благоприятный ответ на диету low-FODMAP, но неизвестно, эффективнее ли эти диетические рекомендации, чем лечебное питание первой линии при СРК. Вызывает обеспокоенность, что кратковременное следование диете low-FODMAP было связано с потенциально неблагоприятными изменениями в составе микробиоты кишечника, включая сокращение численности ферментативных видов (Bifidobacterium, Faecalibacterium и Clostridium кластера XIVa) и повышение показателей дисбиотического индекса [5].

В рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали действие диеты low-FODMAP и пребиотика ГОС в отношении состава микробиоты кишечника [6]. Изменения в фекальной микробиоте различались в обеих группах по истечении 4-недельного периода лечения, особенно в отношении бифидобактерий (увеличение в группе пребиотика и уменьшение в группе low-FODMAP) и в отношении Bilophila wadsworthia (противоположная картина). Несмотря на отчетливое влияние на микробиоту, уменьшение симптоматики было очень сходным в обеих группах. Представляет интерес, что уменьшение выраженности симптомов сохранялось в течение 2-недельного периода наблюдения после прекращения приема пребиотика, при этом симптоматика вновь появилась сразу после отмены диеты low-FODMAP. Модуляция микробиоты кишечника в качестве стратегии лечения СРК кажется многообещающей, но необходимо учитывать долгосрочные аспекты безопасности. Диеты, которые уменьшают выраженность симптомов, но нарушают процесс пищеварения (и общее здоровье в отдаленной перспективе), не должны относиться к терапии первого выбора.

СИМБИОТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ СЕПСИСА У НОВОРОЖДЕННЫХ

Сепсис в грудном возрасте ежегодно приводит к миллиону смертей во всем мире, большинство из которых происходит в развивающихся странах. Пинаки Паниграхи (Pinaki Panigrahi) представил интервенционное исследование по профилактике сепсиса у младенцев грудного возраста в сельской Индии [7]. Пероральный симбиотический препарат (Lactobacillus plantarum плюс фруктоолигосахарид) значительно снижал заболеваемость сепсисом и смертность у новорожденных (отношение рисков 0,60, 95 % доверительный интервал 0,48–0,74).

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ФЕКАЛЬНОЙ МИКРОБИОТЫ

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) является терапевтической стратегией, которая используется в современной клинической практике только для лечения рецидивирующих инфекций Clostridium difficile [1]. Д-р Эймерик Шартран (Eymeric Chartrain) представил опыт применения ТФМ у пациентов с данной патологией, накопленный справочным центром Универси- тетской клиники Клермон-Ферран в период с 2014 г. по 2018 г. ТФМ была эффективной в 95 % случаев с незначительными побочными эффектами, которые возникли только у 16 % пациентов. Кроме того, пациенты сообщили о значительном улучшении качества жизни через 6 месяцев после ТФМ. Общая стоимость проведения ТФМ составляет около 3100 евро. Несмотря на высокую стоимость, ТФМ помогает снизить расходы на здравоохранение за счет снижения заболеваемости и смертности у этих пациентов и является рациональным и эффективным вариантом.

Роль ТФМ изучается при многих заболеваниях, связанных с состоянием МК, включая хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Профессор Гарри Сокол (Harry Sokol) представил результаты небольшого рандомизированного простого слепого плацебо-контролируемого пилотного исследования с участием 17 пациентов, которое оценивало роль ТФМ у взрослых с болезнью Крона толстой кишки или тонкой и толстой кишки во время обострения заболевания; пациенты получали лечение пероральными кортикостероидами. Первичная конечная точка – колонизация кишечника реципиента донорской микробиотой через 6 недель, когда состав МК реципиента через 6 недель более похож на состав МК донора (индекс сходства Серенсена ≥ 0,6), чем на состав собственной МК до ТФМ, – не была достигнута. Тем не менее среди вторичных конечных точек в группе с ТФМ наблюдалось снижение тяжести эндоскопического индекса, тогда как в контрольной группе отмечалось увеличение интенсивности воспаления. Колонизация кишечника донорской микробиотой была связана с устойчивой ремиссией, и у пациентов без колонизации кишечника донорской микробиотой заболевание рецидивирова- ло раньше. Кроме того, по составу МК можно было сделать предположения о достижении клинической ремиссии без стероидов. Несмотря на небольшой объем выборки, это исследование предполагает, что ТФМ может быть эффективной после индуцированной кортикостероидами клинической ремиссии у пациентов с болезнью Крона в активной стадии. В настоящее время продолжаются несколько более крупных исследований, в том числе одно из них проводится группой профессора Сокола (Sokol).

ЭНТЕРОБАКТЕРИИ (ENTEROBACTERIACEAE) МОДУЛИРУЮТ ДЕЙСТВИЕ ГРИБКОВ ПРИ КОЛИТЕ

В то время как роль бактериальной и грибковой МК известна при ВЗК, влияние взаимодействия бактерий и грибков на воспаление кишечника является менее изученным. Д-р Бруно Совран (Bruno Sovran) представил исследование, в котором были рассмотрены именно эти взаимодействия на модели колита у мышей. Авторы обнаружили, что введение Saccharomyces boulardii CNCM I-745 улучшало симптоматику при колите, тогда как введение Candida albicans приводило к ухудшению такой симптоматики. Однако предварительное лечение колистином, который убивает грамотрицательные бактерии (включая протеобактерии), привело к уменьшению влияния грибков. Введение устойчивой к колистину бактерии E. coli, которая восстанавливала энтеробактериальную популяцию у мышей, которых лечили колистином, также восстанавливало как благоприятное воздействие S. boulardii CNCM I-745, так и негативное воздействие C. albicans на степень тяжести колита. Эти наблюдения позволяют предположить, что бактерии Enterobacteriaceae необходимы для улучшения колонизации кишечника грибами и могут объяснить механизм действия некоторых пробиотиков при колите [2].

РОЛЬ ОСИ «КИШЕЧНИК – ГОЛОВНОЙ МОЗГ» ПРИ ОЖИРЕНИИ

В настоящее время хорошо известно, что МК играет роль в патофизиологии ожирения. МК также может модулировать когнитивные и психологические функции через ось «кишечник – головной мозг» [3]. Ожирение является фактором риска нарушения когнитивных функций независимо от других сопутствующих заболеваний, но механизмы такого влияния неясны. В ходе исследования MEMOB, представленного доктором Софи Камбос (Sophie Cambos), изучалось нарушение памяти у субъектов с ожирением и его взаимосвязь с МК. В этом проспективном, продольном, одноцентровом исследовании с участием субъектов с ожирением и с нормальной массой тела у страдающих ожирением до бариатрической операции субъектов имелись нарушения памяти по сравнению с контрольной группой. Анализ микробного профиля выявил связь между численностью бактерий Eggerthellales и функци- ями памяти: чем выше содержание Eggerthellales, тем хуже результаты проверки памяти. Эти данные свидетельствуют о том, что ожирение и, следовательно, связанные с ним изменения микробиоты могут ускорить снижение когнитивных функций по оси «кишечник – головной мозг».

МИКРОБИОТА И ПЕЧЕНЬ

Во время этой конференции состоялся семинар «Биокодекс» под названием «Микробиота и печень: от механизмов к лечению». Профессор Габриэль Перлемутер (Gabriel Perlemuter) рассмотрел последние открытия, касающиеся роли микробиоты кишечника в развитии заболеваний печени. Среди наиболее выдающихся недавних исследований было обнаружено, что МК играет роль в предрасположенности к развитию алкогольной болезни печени и неалкогольной жировой дистрофии печени при применении ингибиторов протонной помпы. Эти препараты способствуют избыточному росту бактерий Enterococcus в МК, что приводит к большей транслокации в печень, где они вызывают воспаление [4]. В нескольких пилотных исследованиях также изучалась роль ТФМ при заболеваниях печени (гепатит B, печеночная энцефалопатия и стероидорезистентный острый алкогольный гепатит в тяжелой форме) и сообщалось о некоторой эффективности примене- ния по этим показаниям.

Д-р Анн-Мари Кассар (Anne-Marie Cassard) рассмотрела возможность модулирования МК при заболеваниях печени. Она представила данные своей группы, демонстрирующие, что низкие уровни Bacteroides связаны с развитием алкогольного поражения печени. Устранение этого дисбаланса МК путем введения пектина, растворимого волокна, предотвращало возникновение и улучшало состояние вызванных алкоголем очаговых поражений печени [5].

ЧТО УЖЕ ИЗВЕСТНО ПО ДАННОЙ ТЕМЕ?

Исключительно жидкое энтеральное питание (ИЖЭП) является эффективным лечением болезни Крона с поражением подвздошной кишки, достигающим хороших результатов (заживление слизистой оболочки в 80 % случаев), которые превосходят результаты, полученные при кортикостероидной терапии. Тем не менее основным препятствием является переносимость введения жидкого энтерального питания в течение не менее 8 недель. ИЖЭП поступает через назогастральный зонд или, как в случае Modulen IBD®, пероральным путем. Механизм действия ИЖЭП до конца не изучен, но некоторые исследования предполагают, что оно действует путем модуляции микробиоты кишечника.

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЭТОГО ИССЛЕДОВАНИЯ?

Это исследование было направлено на то, чтобы определить, может ли быть эффективной при болезни Крона обычная диета (CD-TREAT), т. е. пероральный прием обычной пищи, основанный на составе питательных веществ, аналогичном составу Modulen IBD®. Доля углеводов была снижена, а доля белка увеличена. Таблетки с мультивитаминами содержали питательные микроэлементы из ИЖЭП.

Перекрестное исследование было проведено с участием 25 здоровых взрослых добровольцев, которые получали CD-TREAT или ИЖЭП в течение одной недели с периодом вымывания между ними. Диета CD-TREAT была более удобной для пациентов и более калорийной, чем ИЖЭП. Эти диеты не изменили богатство и альфа-разнообразие микробиоты. Однако относительная численность родов бактерий значительно изменилась после приема ИЖЭП и CD-TREAT: соответственно, 58 (49,3 %) и 38 (32,3 %), из которых 28 изменились в одном и том же направлении. Наблюдались изменения концентрации разных метаболитов (концентрации некоторых короткоцепочечных жирных кислот – ацетата, пропионата и бутирата – значительно снизились после приема ИЖЭП и CD-TREAT), а значение pH кала увеличилось примерно на 1 еди- ницу.

Эксперименты на животных проводили с участием 5 групп крыс, HLA B27 (с воспалением) и B7 (без воспаления): B27-ИЖЭП, B27-CD-TREAT, B27-CONTROL, B7-ИЖЭП и B7-CONTROL. В результате применения диеты ИЖЭП и CD-TREAT уменьшилось воспаление подвздошной кишки (рисунок 1А), экспрессия IL-6 была ниже в группе B27-CD-TREAT по сравнению с группой B27-CONTROL (p = 0,036). После 4-недельного вмешательства бактериальное разнообразие было выше в слепой кишке (рисунок 1B) и в фекалиях в группах B27-CD-TREAT и B27-ИЖЭП по сравнению с группой B27-CONTROL. В результате применения обеих диет наблюдались изменения концентрации некоторых короткоцепочечных жирных кислот в кале.

В заключение 5 детей с легкой и умеренной степенью тяжести болезни Крона (величина скорректированного педиатрического индекса активности БК (wPCDAI) 22,5–42,5) получали лечение CD-TREAT в течение 8 недель. Один ребенок прекратил участие в исследовании через 9 дней из-за обострения симптомов. Через 4 недели у 3 детей (60 %) наблюдался клинический ответ (изменение величины индекса wPCDAI > 17,5) и у 2 детей (40 %) наблюдалась клиническая ремиссия (величина индекса wPCDAI < 12,5). Через 8 недель у 80 % детей (у 4 из 5) наблюдался клинический ответ, а у 60 % (у 3 из 5) наблюдалась клиническая ремиссия. Средний базовый уровень кальпротектина в кале 1960 мг/кг снизился, соответственно, на 53 % и 55 % через 4 и 8 недель (рисунок 2). Количество кальпротектина снизилось до нормы только у одного ребенка.

КАКОЕ ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИМЕЮТ ЭТИ РЕЗУЛЬТАТЫ?

Настоящее исследование демонстрирует, что эта диета является более пригодной при пероральном введении и что она повторяет действие ИЖЭП с Modulen IBD® на микробиоту кишечника. Питание CD-TREAT также улучшает клинические симптомы и уменьшает воспаление кишечника

ЧТО УЖЕ ИЗВЕСТНО ПО ДАННОЙ ТЕМЕ?

Лечение антибиотиками повреждает микробиоту кишечника и повышает риск возникновения желудочно-кишечной инфекции. Несмотря на то, что этот эффект признавался в течение более 60 лет, восстановление истощенной антибиотиками микробиоты кишечника еще не стало стандартной клинической практикой. Пациентам, перенесшим аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), антибиотики обычно назначаются для лече- ния или снижения риска развития серьезной инфекции. Проспективные исследования пациентов с алло-ТГСК показали, что состав микробиоты кишечника заметно изменяется во время лечения, при этом наблюдается значительная потеря облигатных анаэробных бактерий, включая иммуномодулирующие виды бактерий, например класса Clostridia и Bacteroidetes phylum [2]. Клинические последствия этих изменений также очевидны при алло-ТГСК: нарушение баланса полезных облигатных анаэробов коррелирует с осложнениями, которые включают системную инфекцию устойчивыми к ванкомицину штаммами Enterococcus (УВЭ), инфекцию Clostridium difficile и реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [2, 3]. В целом у пациентов, у которых нарушается разнообразие микробиоты кишечника во время приживления гемопоэтических стволовых клеток, наблюдаются более высокие показатели смертности, связанной с трансплантацией [4].

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЭТОГО ИССЛЕДОВАНИЯ?

Пациенты, перенесшие алло-ТГСК, имеют ослабленный иммунитет в течение многих месяцев после приживления, и, несмотря на то, что пациенты с ослабленным иммунитетом, включая реципиентов алло-ТГСК, перенесли гетерологичную ТФМ без по-бочных эффектов [5], авторы пришли к выводу, что аутологичная ТФМ является более безопасной, поскольку сводит к минимуму риск воздействия потенциально патогенных микроорганизмов, ранее не встречавшихся у пациента. Авторы инициировали рандомизированное контролируемое клиническое исследование для определения пригодности ауто-ТФМ для восстановления микробиоты кишечника и уменьшения осложнений, связанных с алло-ТГСК. Здесь они представляют анализ изменения состава микробиоты кишечника у 25 включенных в исследование и рандомизированных пациентов, у которых образцы кала были отобраны в ходе продольного исследования.

Авторы впервые подтвердили в своей группе из 753 пациентов (3237 отобранных образцов кала в ходе продольного исследования), что алло-ТГСК и различные связанные с ними виды антибиотикотерапии вызывали заметное снижение разнообразия микробиоты кишечника, которое достигало самого низкого значения через 5 дней после проведения алло-ТГСК и сохранялось в течение не менее 6 недель, при этом разнообразие микробиоты у большинства пациентов не восстановилось через 100 дней после проведения алло-ТГСК.

В рамках рандомизированного исследования образцы кала пациентов, отобранные до проведения алло-ТГСК, заморозили при температуре -80 °C и хранили. Через 1–5 недель (в среднем через 13 дней) после алло-ТГСК после приживления (определяемого по восстановлению количества нейтрофилов до > 500/мм3) была выполнена повторная оценка состояния пациентов со взятием кала на анализ. Если бактерии Bacteroidetes были в недостаточном количестве, то пациентов рандомизировали. Представлены результаты анализов микробиоты первых 25 подлежащих оценке пациентов (14 пациентов из группы с ауто-ТФМ и 11 – из контрольной группы). Ауто-ТФМ была выполнена с помощью однократной удерживающей клизмы после подготовки толстой кишки с использованием полиэтиленгликоля аналогично приготовлению для колоноскопии. Авторы демонстрируют, что ауто-ТФМ не только восстанавливает разнообразие микробиоты кишечника, но также и ее состав до проведения алло-ТГСК.

КАКОЕ ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИМЕЮТ ЭТИ РЕЗУЛЬТАТЫ?

Несколько исследований демонстрируют, что микробиота кишечника и ее нарушения играют роль в развитии общих инфекционных и неинфекционных осложнений, встречающихся при проведении алло-ТГСК. Это первое исследование показывает, что отбор и хранение образцов кала пациента перед проведением алло-ТГСК для введения их после приживления являются пригодной и эффективной стратегией восстановления микробиоты. Пока еще неизвестно, наблюдаются ли у пациентов, перенесших ауто-ТФМ, лучшие результаты в отношении этих осложнений и лучшие показатели общей выживаемости. Если эффективность этой стратегии подтверждена, то ее также можно рассматривать в других ситуациях, когда предполагается значительное нарушение состава микробиоты, например в результате лечения антибиотиками широкого спектра действия или дли- тельной антибиотикотерапии или противораковой химиотерапии.

В таблице 1 представлена связь между некоторы- ми видами рака и дисбиозом, механизмы, с помощью которых кишечная микробиота может способствовать развитию рака у человека, и перечень диагностиче- ских и/или терапевтических биомаркеров, особенно в противоопухолевой иммунотерапии.

Как и в случае ожирения и диабета, важно идентифи- цировать бактериальные маркеры для диагностиче- ских целей, а также изучать бактериальные функции, чтобы лучше понять влияние окружающей среды на эти виды рака.

Например, у людей с ожирением несбалансированное питание с точки зрения количества и качества может быстро изменить микробиоту кишечника и функции составляющих ее бактерий [1]. Характеризуя микро- биоту кишечника у этих людей, можно определить специфический дисбиоз и таким образом оценить вероятность успеха или неудачи коррекционной дие- ты. Лечение многих эмерджентных заболеваний, таких как рак, претерпело аналогичные изменения, и новые направления патофизиологических исследований от- вечают его интересам.

ПИЩЕВОД – ЖЕЛУДОК

В физиологических условиях микробиота пищевода схожа с микробиотой ротовой полости: обилие бактерий рода Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria и Fusobacteria с преобладанием бактерий рода Streptococcus в пищеводе. При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и синдроме Барретта (СБ) (состояниях, которые способствуют возникновению предраковых изменений) состав микробиоты пищевода является близким к составу микробиоты желудка, с обилием бактерий рода Bacteroidetes, Proteobacteria и Fusobacterium. Парадоксальным образом Helicobacter pylori (желудочная бактерия, известная как кофактор развития новообразований желудка (рак и лимфома MALT-типа)), по-видимому, выполняет защитную роль относительно аденокарцином пищевода, заболеваемость которыми растет в западных странах. Фактически, помимо H. pylori, к развитию опухолей желудка причастны разные виды бактерий, например Pasteurella stomatis, Dialister pneumosintes, Slakia exigua, Parvimonas micra и Streptococcus anginosus. Согласно недавнему исследованию бактерии Enterobacteriaceae, особенно Ruminococcus, могут играть важную роль в ускользании аденокарцином желудка и пищевода от иммунологического надзора [2].

КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК (КРР) И МОДЕЛЬ УСКОЛЬЗАНИЯ ОПУХОЛИ ОТ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА

Со времени первых формулировок связи между дисбиозом толстой кишки и КРР [3, 4] гипотеза о том, что флора полости рта участвовала в развитии дисбиоза, причастного к развитию КРР, была обновлена в свете оригинальной работы, касающейся связи между переносом бактерий изо рта в кишечник и дисбио- зом толстой кишки [5]. Нарушение бактериального баланса часто происходит за счет таких полезных видов, как Bifidobacteria и Lactobacilli, которые помогают обеспечивать иммунный ответ [2]. Поскольку эти бактерии больше не могут служить противовесом провоспалительным бактериям, то в слизистой оболочке толстой кишки развивается бессимптомное хроническое воспаление, которое, как известно, способствует процессам канцерогенеза. Известно, что в настоящее время в современной «западной» диете (с высоким содержанием животного белка и сахара) преобладают провоспалительные бактерии в ущерб противовоспалительным бактериям. В противоположность сказанному «средиземноморская» диета (богатая растительной клетчаткой) ограничивает это разрушительное действие [6]. При недостаточном потреблении клетчатки бактерии, развившиеся в результате чрезмерного потребления животного белка и жира, разрушают слизистую оболочку, используя ее в качестве источника клетчатки, и подвергают эпителий кишечника воздействию потенциально вирулентных бактерий (рисунок 1). На клеточном уровне эта диета стимулирует основные биологические сигнальные пути, такие как Wnt и классический путь NF-kB (ядерный фактор каппа-В), соответственно ответственные за обновление клеток и повышенную продукцию провоспалительных цитокинов [6]. Это явление можно сравнить с изменением иммунного ответа в сторону толерантности из-за переизбытка других популяций бактерий, таких как Parvimonas micra и Streptococcus fragilis [7]. У животных бактерии Bacteroides fragilis и Escherichia coli, которые в избытке присутствуют на поздних стадиях КРР (стадии распро- страненности опухолевого процесса TNM III или IV), поддерживают воспалительный процесс в слизистой оболочке толстой кишки и способствуют развитию опухоли [8].

ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ РАК (ГЦР)

Первичные опухоли печени развиваются в результате хронического процесса, включая цирроз печени, который сам возникает как осложнение вирусного гепатита В или С. Эпигенетические механизмы, возникающие в результате действия микроорганизмов, приводят к исчезновению некоторых главных генов, таких как p16 (INK4A), глутатион-S-трансфераза P 1 (GSTP1), CDH1 (E-кадгерин), домен Ras, в который входит белок 1 (RASSF1A), p21 (WAF1/CIP1), все из которых гиперметилированы вирусом гепатита В, а также супрессором цитокиновых сигналов 1 (SOCS‑1), и гена STAT1, гиперметилированного вирусом гепатита С. Эти гены противостоят возникновению рака, но гиперметилирование подавляет их экспрессию. Бактерии могут вмешиваться, чтобы способствовать этим процессам: бактерии Helicobacter hepaticus увеличивают риск заболевания раком либо непосредственно активируя пути Wnt и NK-kB, либо содействуя процессу, индуцированному вирусом гепатита С. Некоторые энтеробактерии, такие как E. coli, были идентифицированы в качестве кофакторов активации канцерогенного процесса наряду с факторами влияния окружающей среды (вирусы, химические загрязнители и т. д.). При метаболизме нарушение баланса популяций Firmicutes/Bacteroidetes, известного фактора риска возникновения ожирения, повышает риск развития ГЦР путем вытеснения «защищаю- щих» бактерий, таких как Lactobacillus, Bifidobacterium, Parabacteroides и Oscillibacter [9, 10].

РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

У пациентов с раком поджелудочной железы наблюдается высокая плотность бактерий Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae, Moraxellaceae и Enterococcaceae в опухолевой ткани, в то время как бактерии Acinetobacter, Aquabacterium, Oceanobacillus, Rahnella, Massilia, Delftia, Deinococcus и Sphingobium в большом количестве представлены в полости двенадцатиперстной кишки. Как и при КРР, дисбиоз, связанный с этим раком, также включает изменения флоры полости рта, характеризующиеся переизбытком бактерий Porphyromonas gingivalis и недостаточным количеством бактерий Neisseria elongate или Streptococcus mitis. Еще один пример связи между дисбиозом кишечника и раком ЖКТ. Что касается лечения, важно отметить, что бактерии Gammaproteobacteria могут повышать устойчивость к гемцитабину, стандарту лечения рака поджелудочной железы.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ И ДИСБИОЗ

У аксенических (безмикробных) животных развивается меньше опухолей, вероятно, из-за иммунологической толерантности и меньшей реактивной воспалительной активности, что можно объяснить отсутствием физиологической микробиоты. Микробиота может способствовать развитию рака с помощью разных механизмов: прежде всего, через активацию воспаления при дисбиозе и переориентацию иммунной системы; через продуцирование генотоксинов (колибактин, фрагилизин) и факторов вирулентности бактериями, способными непосредственно изменять ДНК клетки-хозяина; через индукцию окислительного стресса путем продуцирования активных форм кислорода (АФК); и, наконец, через бактериальное продуцирование вторичных метаболитов (вторичных желчных кислот и т. д.). Например, в модели толстой кишки есть четыре разных подтипа, соответствующих различным метаболическим, иммунным и воспалительным путям [11]. В подтипе КРР с инфильтрацией Т-лимфоцитами Т-клетки обладают пониженной способностью экспрессировать цитокины или атаковать клетки-мишени из-за постоянной стимуляции опухолевыми антигенами. Это явление известно как истощение Т-клеток. Это самый распространенный механизм ускользания от иммунологического надзора. Независимо от первоначального набора лимфоцитов – цитотоксических или посредников – опухоль продолжает расти [9]. Регуляторные Т-клетки (Tregs) будут содействовать иммуносупрессивному эффекту, продуцируя такие факторы, как TGF-β. Tregs преимущественно набираются в фазе истощения. Кроме того, внутриопухолевая плотность Tregs является отрицательным прогностическим маркером. Продуцируя иммуносупрессивные цитокины (IL-10 и TGF-β), Tregs препятствуют специфическому действию Т-киллеров, которые обычно нацелены на опухоль. В частности, Tregs усиливают иммунный подавляющий белок CTLA‑4 или CD152 (цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный белок 4) этих Т-клеток. Этот белок стал мишенью для современной иммунотерапии. Tregs действуют с помощью клеток Th17 и STAT3 (передатчик сигнала и активатор транскрипции 3), участвующих в процессе канцерогенеза в различных органах. Клетки Th17 продуцируют провоспалительные цитокины (IL-17 и IL-23), которые способствуют росту опухоли за счет увеличения продуцирования цитокинов Th1 и хемокинового (C-X-C мотива) лиганда 9 и 10 (CXCL9 и CXCL10). Клетки Th17 имеют сходные характеристики со стволовыми клетками и могут самообновляться. Цитокиновая среда в месте образования опухоли влияет на различные модели экспрессии клеток Th17: при колоректальном, гепатоцеллюлярном раке и раке поджелудочной железы инфильтрация опухоли клетками Th17 является неблагоприятным прогностическим маркером, поскольку она способствует иммунологической толерантности к опухоли. Дисбиоз в слизистой оболочке модулирует экспрессию IL17, IL-23, STAT3.

МИКРОБИОТА И ЛЕЧЕНИЕ РАКА

Было продемонстрировано на мышах и у людей, что микробиота кишечника модулирует ответ на противоопухолевую химиотерапию и иммунотерапию. Рак легких и почек, а также меланома были изучены в ходе клинических испытаний. Это действие никогда не обусловливалось одним видом бактерий: оно всегда отражает влияние обитающего в кишечнике микробного сообщества в целом на иммунитет или функцию, выполняемую различными видами бактерий. Эти микробные сообщества влияют на ответ на терапию с точки зрения побочных эффектов/токсичности и устойчивости к лечению (рисунок 2). Например, протеобактерии, в частности, Mycoplasma hyorhinis, обладают цитидиндезаминазной активностью, которая метаболизирует гемцитабин и тем самым снижает его эффективность. Аналогичным образом циклофосфамид обладает различным противоопухолевым действием в зависимости от дозы; его эффективность модулируется грамположительными (включая Enterococcus hirae) и грамотрицательными бактериями (включая Barnesiella intestinihominis) [12]

Противоопухолевая иммунотерапия успешно применяется при злокачественной меланоме. Методы лечения, включающие ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, нацеленные на PD-1 и CTLA-4, являются наиболее перспективными. Впервые было отмечено, что у пациентов с метастатическим раком почек или легких применение антибиотиков может модулировать активность анти-PD-1 или анти-PD-L1 иммунотерапии [13]. Впоследствии большое американское исследование метастатической меланомы, которую лечили с помощью иммунотерапии, показало, что хороший ответ на лечение (более длительная выживаемость без прогрессирования заболевания и общая выживаемость) зависел от микробного состава толстой кишки: трансплантация фекальной микробиоты от пациентов к мышам-реципиентам показала, что дисбактериоз кишечника действительно являлся основной причиной вариабельности ответа на анти-PD-1-иммунотерапию [14, 15]. Эти данные необходимо сравнить с данными о полиморфизмах ТПР4, которые связаны с вариабельным ответом на иммунотерапию. ТПР (толл-подобные рецепторы) представляют собой трансмембранные или цитозольные рецепторы, которые принадлежат к большому семейству рецепторов врожденной иммунной системы (ОРР, образ-распознающие рецепторы), экспрессируемые эпителиальными клетками и иммунными клетками в кишечнике. Связывание ТПР с микробным лигандом запускает внутриклеточный сигнальный каскад, который обычно приводит к воспалительной реакции посредством активации NF-kB. Оказалось, что иммунный статус хозяина является основным фактором ответа на все виды птивоопухолевого лечения, полученного напрямую и при изменениях микробиоты кишечника. Следует отметить, что микробиота также влияет на другие терапевтические методы, такие как лучевая терапия и хирургия: ионизирующее излучение менее токсично для аксенических мышей по сравнению с обычными мышами; послеоперационное заживление у больных после хирургического вмешательства по поводу рака толстой кишки зависит от типа дисбиоза.

Авторы рассмотрели изменения микробиоты кишечника при хронических воспалительных заболеваниях [3]. Хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ревматоидные артриты (РА), анкилозирующий спондилоартрит (АС), псориаз/ псориатический артрит (Ps/PsA) и системная красная волчанка (СКВ) – основные хронические иммуноопосредованные воспалительные заболевания (IMID), поражающие в мировом масштабе 5–8 % населения. Факторы окружающей среды инициируют патологический иммунный ответ у генетически предрасположенных индивидуумов. Микробиом кишечника может запустить аберрантные иммунные ответы.

Язвенные колиты и болезнь Крона – два самых часто встречающихся типа ВЗК в западном мире, но их глобальная распространенность растет. ВЗК – хроническое и неизлечимое заболевание с низкой смертностью, которое чаще всего диагностируется в молодом возрасте, что приводит к увеличению распространенности ВЗК. У пациентов с ВЗК повышен риск других иммуноопосредованных заболеваний, таких как Ps, РА, АС и первичный cклерозирующий холангит. У пациентов с ВЗК повышено количество адге- зивно-инвазивных Escherichia coli), Pasteurellaceae, Veillonellaceae, Fusobacterium и Rumincoccus gnavus. У пациентов с ВЗК обычно снижено количество Clostridium групп IV и XIVa, Bacteroides, Suterella, Roseburia, Bifidobacterium и Faecalibacterium prausnitzii . Что касается грибов, количество Saccharomyces cerevisiae понижено. Что касается вирусов, у пациентов с ВЗК больше Caudovirales.

Как и при ВЗК, у пациентов с рассеянным склерозом содержание Faecalibacterium ниже, что подтверждает, что это может быть признаком системного воспаления. РА, возможно, начинается в слизистой оболочке ротовой полости или кишечника, и аутоиммунная реакция на цитруллинированный белок – часто встречающийся феномен. Также имеются данные о снижении Faecalibacterium и повышении Actinobacteria у пациентов с ВЗК. Мы не знаем, является ли дисбиоз причиной или следствием РА . Что касается вирусных инфекций, с повышенным риском развития РА связаны парвовирус B 19 и гепатит C. Кроме того, есть данные, что у пациентов с АС, Ps/PsA и СКВ изменен профиль микробиома кишечника.

В кишечнике защитные бактерии повышают уровень полезных метаболитов, таких как бутират и полисахарид A, стимулируя выработку регуляторных T-клеток. Пониженное содержание таких бактерий типично для иммуноопосредованных заболеваний, приводящих к снижению иммунологической толерантности. Дисбиоз и повышенная кишечная проницаемость могут стимулировать дендритные клетки в слизистой оболочке кишечника, приводя к образованию воспалительных цитокинов. Повышение ксенобиотических метаболитов (например, метана) стимулирует клетки TH 17, которые играют важную роль в патогенезе IMID. Стимуляция протеаз может вызывать образование аутоантигенов, типичных для иммуноопосредованных заболеваний. Сокращение количества бактерий, образующих бутират, типично для ВЗК и других иммуноопосредованных заболеваний.

На профиль микробиома кишечника влияет долговременный рацион питания, но отмечены также резкие изменения. Переход с диеты на основе животных продуктов на растительную диету изменяет микробиом кишечника за один день. Отдельные изученные компоненты рациона включают животный, сывороточный и гороховый белок, высокое/низкое содержание жира, высоконасыщенный/ненасыщенный жир, лактозу, искусственные подсластители, волокна, резистентный крахмал, пробиотики и полифенолы. Средиземноморская и вегетарианская диеты увеличивают разнообразие кишечных бактерий, тогда как западная и безглютеновая диеты могут понизить микробное разнообразие. Пониженное разнообразие бактерий и потеря короткоцепочечных жирных кислот, вырабатываемых бактериями, связаны с ВЗК.

Профили дисбиоза часто встречаются при IMID, но некоторые подтипы дисбиоза специфичны для определенных заболеваний. Возможно, набор бактериальных метаболитов, вырабатываемых различными микробными сообществами, может участвовать в патогенезе IMID. Решающим фактором в патогенезе иммуноопосредованных заболеваний может служить функциональный профиль микробиома.

ВЗК, другие IMID и метаболические заболевания связаны с западным образом жизни (рацион, повышенный санитарный контроль). Гигиенические методики и использование антибиотиков могут приводить к изменениям микробиома, которые способны вызывать нарушения созревания и функционирования иммунной системы. Пробиотики и антибиотики не являются эффективным лечением ВЗК. Также, лишь треть пациентов с язвенным колитом достигает ремиссии после трансплантации фекальной микробиоты. Авторы пришли к выводу, что дисбиоз может быть не специфичен для ВЗК, но модулиро- вать иммунную систему в целом. Люди могут быть генетически запрограммированы на реакцию различных органов и систем на иммунные изменения, приводящую к различным IMID.

Для средиземноморской диеты характерно высокое потребление овощей, фруктов, бобовых, орехов, семян, цельных зерновых, умеренное потребление рыбы и низкое потребление насыщенных жиров, мяса и молочных продуктов с не более чем умеренным потреблением алкоголя – в первую очередь красного вина. Рацион некоторых людей, живущих в северных странах, напоминает средиземноморскую диету. У людей, применяющих средиземноморскую диету, ниже заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, и такая диета оказывает профилактическое и терапевтическое действие на метаболический синдром, ожирение, диабет 2-го типа, воспалительные заболевания и некоторые виды рака.

Кишечник человека колонизирован более чем тысячью видов микроорганизмов (бактерии, вирусы, многоклеточные эукариотические виды), которые содержат более трех миллионов различных генов (человеческий геном содержит 23 000 генов). Микробиота ферментирует неперевариваемые пищевые волокна и эндогенную слизь кишечника, которая усиливает рост микроорганизмов, вырабатывающих короткоцепочечные жирные кислоты (бутират, пропионат, ацетат).

Дисбиоз связан с локальным воспалением слизистой оболочки кишечника, ухудшением физиологии кишечника и метаболическими заболеваниями. Дисбиоз связан со многими желудочно-кишечными и внекишечными заболеваниями. Имеется, однако, значимая межиндивидуальная вариабельность микробиоты у разных лиц с одинаковым заболеванием, и микробная популяция при различных болезнях является крайне изменчивой.

Исследования на животных показали, что рацион оказывает сильное влияние на микробиом кишеч- ника. Средиземноморская диета содержит сложные углеводы, которые ферментируются здоровой микробиотой, вырабатывающей короткоцепочечные жирные кислоты. Средиземноморская диета оказывает благоприятное воздействие на микробиоту и ее метаболический профиль. Есть сообщения о повышении разнообразия микробиоты кишечника даже после умеренного приема красного вина. Средиземноморская диета повышает содержание Bacteroides и сокращает численность Firmicutes. У лиц с повышенной приверженностью к средизем- номорской диете выше концентрация пропионата и бутирата в фекалиях. У людей, потребляющих средиземноморский рацион, обнаружено высокое соотношение Bifidobacteria/Escherichia coli, которое связано с хорошим кишечным балансом бактерий и здоровьем. Такая диета также повышает содержание Faecalibacterium prausnitzii, определенных видов клостридий и способность микробиоты кишечника метаболизировать пищевые полифенолы.

Средиземноморская диета предложена в качестве лечения пациентов с метаболическими заболеваниями (диабет 2-го типа, ожирение, неалкогольная жировая болезнь печени), поскольку она может изменить дисбиоз и нарушения метаболического профиля, которые часто обнаруживаются у таких пациентов. Однако необходимо больше данных о характере изменений и временным паттернам микробиоты кишечника, связанным со средиземноморской диетой. Нам также необходимо более глубоко изучить механизм, по которому рацион модифицирует микробиоту и влияние дисбиоза на патогенез неинфекционных заболеваний.

Для старения характерны усиление воспалительных реакций, дисфункция эндотелия, изменения в иммунной системе при повышенном нитрозативном стрессе. С увеличением возраста микробиом кишечника показывает снижение биоразнообразия и повышение количества патогенов. Изменения типичны для людей в возрасте старше 65 лет, и их относят на счет изменений в рационе, которые вызваны снижением аппетита, дефектами зубного ряда и эффективности жевания, нарушениями глотания и всасывания. Изменения микробиоты неоднородны, но могут быть связаны с географическим местоположением, средой обитания, образом жизни (курение, потребление алкоголя), физической активностью, приемом антибиотиков и других лекарственных средств, а также с генетическими факторами. Наиболее типичные связанные с возрастом изменения микробиома – сокращение бактерий, вырабатывающих бутират (Bifidobacteria, Firmicutes), и повышение количества Bacteroides. Есть тенденция к повышению количества условно-патогенных микроорганизмов, которые могут повышать кишечную проницаемость. Однако широка межиндивидуальная гетерогенность.

Дисбиоз связан с понижением синтеза белка в му- скулатуре (анаболическая резистентность), что приводит к саркопении. Снижение образования короткоцепочечных жирных кислот может играть главную роль в нарушениях энергетического и белкового метаболизма в мускулатуре. Дисбиоз также может понижать биодоступность поступающих с пищей аминокислот и нарушать метаболизм витаминов в клетках скелетной мускулатуры. Основные механизмы вызванной дисбиозом саркопении – анаболическая резистентность, воспаление, нарушенный митохондриальный метаболизм, окислительный стресс и резистентность к инсулину.

Недостаточное поступление питательных веществ и отсутствие физической активности играют главную роль в патогенезе саркопении и также оказывают основное влияние на микробиоту кишечника. В свою очередь дисбиоз кишечника может модулировать системное воспаление, синтез белков в мускулатуре, чувствительность к инсулину и энергетический метаболизм. В настоящее время нет данных по составу микробиоты у пациентов, страдающих саркопенией. Однако в настоящем обзоре имеются подтверждения концепции о том, что микробиота кишечника опосредует влияние питания на мышечные клетки (ось «кишечник – мускулатура»).