ОЖИРЕНИЕ, МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И ДИАБЕТ 

Мы наблюдаем по всему миру эпидемию ожирения, которую ни одна страна пока не способна победить. Общая распространенность ожирения в США и многих странах ЕС утроилась с 1980-х годов, став одной из крупнейших проблем здравоохранения XXI века (http://www.who.int). Действительно, ожирение демонстрирует высокие уровни коморбидности и явля- ется основным фактором риска развития различных неинфекционных заболеваний. Вызванную ожирением резистентность к инсулину считают ключевым фактором в развитии MetS, который часто прогрессирует до потери β-клеток поджелудочной железы, что в итоге является причиной начала T2DM [1].

МЕТАБОЛИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ: ПУТЬ ОТ ОЖИРЕНИЯ К ХРОНИЧЕСКИМ СОПУТСТВУЮЩИМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ

В настоящее время хорошо известно, что хронический воспалительный процесс, связанный с ожирением и вызывающий метаболические осложнения, влияет на жировую ткань и прочие части тела, включая мозг, мускулатуру, печень, поджелудочную железу и кишечник, демонстрируя при этом различные особенности [1, 2]. В частности, недавно оказалось, что в развитии связанного с ожирением метаболического воспаления дополнительно участвуют иммунная система кишечника и бактерии, рост которых ускоряется под влиянием нездорового питания, и они также могут представлять собой терапевтические мишени [2, 3].

КАКОВА РОЛЬ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА?

Роль микробиоты кишечника в ожирении частично определяют по результатам обсервационных исследований, в которых отмечается дисбиоз у лиц, страдающих ожирением, по сравнению с лицами с нормальной массой тела при перекрестной оценке. Данные об изменениях в кишечной микробиоте при изменениях режима питания, медицинских или хирургических вмешательствах, направленных на снижение веса и на облегчение метаболических осложнений, позволили установить наличие похожих взаимосвязей, при которых ожирение было связано со снижением видового разнообразия и возрастанием таких бактериальных таксонов, как Proteobacteria (энтеробактерии) и Bilophila wadsworthia. Напротив, здоровые метаболические фенотипы часто были связаны с увеличением группы Bacteroidetes или соотношения Bacteroidetes/ Firmicutes либо родов Bacteroides, Prevotella, Akkermansia, Faecalibacterium или Christensenella [4, 5]. Однако данные разных исследований совпадали не полностью отчасти вследствие гетерогенности исследований и ограничений их планирования. Дальнейший метаанализ показывает, что единственным биомаркером, который в целом можно связать с ожирением, было разнообразие бактериальных видов [6]. Также вероятно, что всех страдающих ожирением лиц нельзя отнести к како- му-то определенному паттерну дисбиоза в первую очередь из-за высокой вариабельности микробиоты у разных людей и сложности метаболических фенотипов (ожирение с другими осложнениями и без них). В последнее время определено, что изменения кишечной микробиоты, которые предшествуют ожирению, имеют причинную связь с этиологией. Примечательно недавно проведенное продольное исследование, показавшее, что связанное с привычкой к нездоровому питанию снижение разнообразия бактериальных видов обеспечивает сценарий, который благоприятствует чрезмерному росту количества Proteobacteria (энтеробактерий), предшествующему набору лишнего веса в 4-летнем периоде последующего наблюдения у детей [7].

Более очевидное доказательство казуальной роли микробиоты в определении метаболического фенотипа у испытуемого получили в ходе ТФМ, при трансплантации дисбиотической микробиоты больных испытуемых другим животным-реципиентам. Большинство этих экспериментов показали, что ТФМ было достаточно для репликации метаболического фенотипа донора (худоба или тучность) [8].

ОПОСРЕДОВАННЫЕ МИКРОБИОТОЙ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Влияние микробиоты кишечника на энергетический метаболизм за счет ее способности повышать возможности человека по метаболизации питательных веществ и получению калорий из рациона, а также регулировать абсорбцию сахаров и липидов и их отложение в периферических тканях [8]. Кишечные бактерии и продукты их метаболизма также участвуют в регуляции энтероэндокринной системы, например, посредством выработки короткоцепочечных жирных кислот, которые индуцируют синтез кишечных гормонов (напр., GLP-1, PYY). В свою очередь те по эндокринным и нервным путям регулируют аппетит, потребление пищи и метаболизм глюкозы [9]. Кроме того, микробиота кишечника – основной регулятор кишечного барьера и иммунной системы, и изменения в ней причастны к связанному с ожирением неспецифическому воспалению и резистентности к инсулину, согласно нижеприведенному описанию схематического изображения на рисунке 1 [2, 3].

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ СЛИЗИСТОГО БАРЬЕРА ПРИ ОЖИРЕНИИ

Нездоровое питание вызывает нарушения барьерной функции слизистой оболочки кишечника, которые влияют на его проницаемость и благоприятствуют транслокации бактериальных компонентов, таких как бактериальный липополисахарид (ЛПС) и пептидогликан или даже целых микроорганизмов, которые могут активировать механизмы врожденного иммунитета в метаболически активных органах. Дефект слизистого барьера кишечника обусловлен местным воспалением, которое было вызвано питанием, богатым насыщенными жирами, и вызванным режимом питания дисбиозом, а также связано с сопутствующими нарушениями в слизистом слое [10] и в выработке антибактериальных пептидов клетками Панета (Reg3γ, лизосома 1) [11]. Например, продемонстрировано, что повышенные уровни ЛПС в плазме (известные как «метаболическая эндотоксемия») вызывают ожирение и метаболическую дисфункцию у животных моделей и связаны с повышенным индексом массы тела, питанием с высоким содержанием жира, постпрандиальным воспалением и риском возникновения T2DM у людей. Это может быть вызвано чрезмерным разрастанием грамотрицательных бактерий, таких как энтеробактерии, которые являются источником ЛПС при высокожировом питании. ЛПС могли активировать врожденный иммунитет в кишечнике и за его пределами и вы- звать накопление в метаболических тканях воспа- лительных иммунных клеток, таких как макрофаги. Богатое насыщенными жирами питание может также усиливать рост других грамотрицательных бактерий, таких как Bilophila wadsworthia, которые вырабатывают сульфид водорода, токсичный для энтероцитов метаболит, приводящий к повышению кишечной проницаемости, воспалению и метаболической дисфункции [12]. Наконец, высокожировая диета (ВЖД) может также повышать уровень пептидогликанов в крови, вероятно, благодаря вызванным питанием изменениям в экспрессии противомикробных пептидов лизосомы 1, которые гидролизуют компоненты бактериальных клеточных стенок. В зависимости от своего типа, пептидогликаны могут действовать как лиганды Nod1 провоспалительных макрофагов жировой ткани или печени, что вызывает резистентность к инсулину, в то время как в бета-клетках поджелудочной железы возникают противоположные эффекты, возможно по механизмам обратной связи [13].

ДИСРЕГУЛЯЦИЯ КИШЕЧНЫХ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ОЖИРЕНИИ

жировую ткань и печень, в кишечнике при ожирении наблюдается нарушение иммунного гомеостаза. При вызванном питанием ожирении различные субпопуляции врожденных и адаптивных иммунных клеток в кишечнике принимают провоспалительный фенотип, который вначале демонстрируется возрастанием провоспалительных макрофагов и цитокинов (IFNγ).

Одновременно происходит снижение доли регуляторных Т-клеток и ИЛК типа 3, вырабатывающих ИЛ-22, которые помогают поддерживать целостность слизистых оболочек и гомеостаз в кишечнике у испытуемых без лишнего веса [2, 3]. Некоторые из этих изменений устраняются при обеднении микробиоты (например, при терапии антибиотиками) или введении, например, особых бифидобактерий, которые также подавляют вызванный питанием кишечный дисбиоз при ожирении, что подтверждает причинную роль микробиоты кишечника в метаболическом воспалении [3].

Кроме того, кишечные иммунные клетки, продуцирующие IgA+ при вызванном ВЖД ожирении действуют в слизистой как медиаторы регуляции глюкозы по всему организму. ВЖД снижает число IgA+ иммунных клеток и секреторных IgA. Снижение IgA могло добавить еще один уровень дестабилизации в бактериальное сообщество к уже вызванному ВЖД, что связано с увеличением кишечной проницаемости и воспалением жировой ткани [14].

КАК МОДУЛЯЦИЯ МИКРОБИОТЫ МОЖЕТ ВЛИЯТЬ НА ЭВОЛЮЦИЮ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ТФМ

Клинические исследования показали, что чувствительность к инсулину у людей с MetS может повыситься через 6 недель после трансплантации микробиоты кишечника от здорового донора с нормальным весом [5]. Наблюдалось также повышение разнообразия микробиоты и численности бактерий, вырабатывающих бутират. В другом исследовании, проведенном с участием лиц с показателями MetS, которые получили микробиоту респондеров, перенесших бариатрическую операцию, отмечались изменения в экспрессии дофаминовых рецепторов, что могло способствовать лучшему контролю приема пищи, но не подтвердило влияние на резистентность к инсулину. Во многих других исследованиях. оценивавших влияние ТФМ на ожирение, такое влияние было зафиксировано, но результаты еще не опубликованы [5]. Следовательно, научные доказательства, подтверждающие использование такой стратегии для лечения осложнений ожирения еще крайне ограничены.

Пищевые волокна

Большое количество данных, полученных при исследовании у людей, говорит о том, что режим питания с потреблением волокон выше текущих рекомендаций (25 г/день для взрослых) способствует поддержанию веса и снижает риск ишемической болезни сердца и T2DM. Некоторое влияние пищевых волокон связаны с их физико-химическими свойствами (например, неусвояемостью, вязкостью и так далее), что способствует снижению гликемических ответов и потреблению энергии, а также улучшению липидного профиля крови. Другие эффекты могут быть опосредованы их действием на микробиоту кишечника испытуемого, которая ферментирует волокна, вырабатывающие метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA: бутират, пропионат и т. д.) с активной ролью в метаболизме у хозяина. SCFA вызывают образование энтероэндокринных пептидов (GLP-1, GLP-2, PYY), которые усиливают кишечный барьер, вызывают насыщение, улучшают метаболизм глюкозы и оказывают противовоспалительное действие при ожирении. Потребление волокон также повышает разнообразие микробиоты кишечника, которое связано со здоровым метаболическим фенотипом. Также положительное влияние волокон зависит не только от типа и количества самих волокон, но также от структуры микробиоты, ее разнообразия и наличия или отсутствия определенных видов бактерий, участвующих в их переработке [15]. Вместе с тем это указывает на необходимость дви- жения в сторону более персонализированных рекомендаций по режиму питания [15].

Полезные бактерии

Первое и второе поколение пробиотиков: основную часть клинических исследований эффективности провели с бактериальными штаммами, традиционно используе- мыми в качестве пробиотиков у людей, «первым поколением пробиотиков», в которое обязательно входят Lactobacillus и Bifidobacterium. В таблице 1 обобщены некоторые примеры, хотя намного боль- ше имеется в литературе, с положительными и от- рицательными результатами.

Сделано было также несколько попыток выделить новые виды бактерий из местной микробиоты человека, на постоянной основе связанной со здоровым метаболическим фенотипом, с целью создать «второе поколение пробиотиков». Это может помочь нам увеличить наш потенциал для пополнения микробиоты кишечника недостающими бактериями. В таблице 2 приведена сводная информация по некоторым исследованиям, проведенным на животных моделях (доклинические исследования), и только одно к настоящему моменту проведено с участием людей.

BACILLUS SUBTILIS И БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА

^{Goya ME, Xue F, Sampedro-Torres-Quevedo C, et al. Probiotic Bacillus subtilis protects against α-synuclein aggregation in C. Elegans. Cell Rep. 2020.}

Чтобы лучше понять влияние кишечной микробиоты на прогрессирование/тяжесть болезни Паркинсона (БП) и агрегацию α-синуклеина (α-син) в тельцах Леви, авторы смоделировали заболевание у нематод Caenorhabditis elegans. Они отметили, что как споры, так и вегетативные клетки штамма Bacillus subtilis индуцировали образование биопленки в кишечнике червя и высвобождение бактериальных метаболитов. Таким образом, защитные пути, такие как метаболизм сфинголипидов, регулируются различными путями. Удаление предварительно сформированных агрегатов а-син и ингибирование агрегации а-син наблюдали как у молодых, так и у старых животных. С точки зрения авторов, при лечении БП следует рассмотреть возможность применения этого штамма в качестве пищевой добавки.

ВЛИЯНИЕ АНТИБИОТИКОВ НА ИММУНОТЕРАПИЮ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

^{Iglesias-Santamaria A. Impact of antibiotic use and other concomitant medications on the efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced cancer. Clin Transl Oncol 2020.}

Микробиота кишечника может влиять на эффективность и токсичность противоопухолевой терапии. Согласно полученным данным, она значительно меняет ответ на лечение ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТ). В исследовании оценивали влияние антибиотиков, ингибиторов протонной помпы (ИПП), стероидов и опиоидов на терапевтический ответ на лечение ИКТ, определенный по критериям iRECiST. Результаты показали, что использование антибиотиков само по себе не было связано с каким-либо снижением эффективности лечения ИКТ, но многократные или продолжительные курсы антибиотикотерапии ухудшали результат иммунотерапии. Это первое исследование, показывающее, что одновременное применение опиоидов, но не ИПП или стероидов, связано с худшими результатами терапии ИКТ.

МИКРОБИОТА СЕКРЕТА МЕЙБОМИЕВЫХ ЖЕЛЕЗ

^{Suzuki T, Sutani T, Nakai H, et al. The microbiome of the meibum and ocular surface in healthy subjects. Invest Ophtalmol Vis Sci 2020.}

Секрет мейбомиевых желез предотвращает испарение слезной пленки глаза, поддерживает гомеостаз глазной поверхности и имеет собственную микробиоту. Меняется ли эта микробиота с возрастом? Результаты этого исследования показывают, что кожа век молодых людей характеризуется низким разнообразием микроорганизмов (индекс Шеннона), среди которых доминируют Probionibacterium acnes и Staphylococcus epidermidis. Микробиота секрета мейбомиевых желез и конъюнктивального мешка отличалась от микробиоты кожи и характеризовалась высоким индексом разнообразия, т.е. присутствием большого количества видов бактерий. На коже век пожилых людей преобладали Corynebacterium sp. и Neisseriaceae, а индекс Шеннона был значимо ниже на внутренней поверхности век и в конъюнктивальном мешке. Авторы пришли к выводу, что микробиом секрета мейбомиевых желез действительно изменяется с возрастом как у мужчин, так и у женщин.

ИЗМЕНЕНИЯ МИКРОБИОМА ПРИ СТАРЕНИИ

^{Huang S, Haiminen N, Carrieri AP, et al. Human skin, oral, and gut microbiomes predict chronological age. mSystems 2020.}

Мы знаем, что микробиом кишечника, кожи и полости рта меняется с возрастом. Какой из них лучше всего предсказывает старение? Авторы оценили разнообразие микробиома почти в 9000 образцов кожи, слюны и кишечника здоровых людей по данным 10 исследований. Таксоны, преобладающие у людей в возрасте от 18 до 30 лет, как правило более многочисленны и распространены, чем у людей старше 60 лет. Процесс старения может быть связан с утратой ключевых таксонов. По сравнению с микробиомом кишечника и полости рта, кожный микробиом оказался лучшим показателем возраста (в среднем 3,8 года ± 0,45 СОт). Авторы определили роды и семейства, включая анаэробные бактерии Mycoplasma, Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae, которые отрицательно коррелировали с возрастом. Эти изменения микробиома могут быть вызваны возрастными изменениями физиологии кожи, такими как снижение выработки кожного сала, повышенная сухость, и иммунными реакциями организма.

СОСТАВ МИКРОБИОМА ВЛАГАЛИЩА ПОЗВОЛЯЕТ ПРЕДСКАЗАТЬ ТЯЖЕСТЬ ЭНДОМЕТРИОЗА

^{Perrotta AR, Borrelli GM, Martins CO, et al. The vaginal microbiome as a toll to predict rASRM stage of disease in endometriosis: a pilot study. Reprod Sci. 2020.}

Могут ли микробиомы кишечника и влагалища предсказать стадию эндометриоза? В этом исследовании не было обнаружено различий между микробиомами пациенток и здоровых добровольцев в фолликулярной и менструальной фазах менструального цикла. На индивидуальном уровне распределение типов микроорганизмов значительно различалось между двумя фазами цикла. Операционные таксономические единицы (ОТЕ) рода Anaerococcus (особенно A. lactolyticus и A. degenerii) значительно различались между стадиями заболевания 1-2 и 3-4 (rASRN – пересмотренная классификация Американского общества репродуктивной медицины). Авторы пришли к выводу, что вагинальная микробиота может предсказать стадию заболевания.

ВАГИНАЛЬНАЯ МИКРОБИОТА И РАК ШЕЙКИ МАТКИ

^{Pourmollaei S, Barzegari A, Farshbaf-Khalili A, et al. Anticancer effect of bacteria on cervical cancer: molecular aspects and therapeutic implications. Life Sci 2020.}

Дисбиоз влагалища может играть роль в развитии, прогрессировании и стабилизации рака шейки матки (РШМ), но неясно, является ли эта связь причинной или корреляционной. Чтобы выяснить, обладают ли цервиковагинальные бактерии противоопухолевыми свойствами, в этой статье обсуждалось использование микроорганизмов в лечении злокачественных опухолей (особенно РШМ) в аспекте применения пробиотиков, иммунотерапии на основе бактерий, бактериальных токсинов и спор, векторов в генной терапии и ингибиторов ангиогенеза в опухоли. Некоторые бактерии подавляют рост РШМ, активируя NK-клетки и созревание дендритных клеток. К другим механизмам можно отнести производство цитотоксических соединений, регуляцию дифференцировки иммунных клеток и ингибирование миграции опухолевых клеток. Кроме того, генетически модифицированные бактерии могут стать эффективным средством лечения РШМ в будущем. Для изучения этого вопроса необходимы исследования с большими объемами выборок.

9-й съезд Конгресса был посвящен различным вопросам, связанным с микробиотой, включая диетические и прочие факторы, формирующие микробиоту кишечника, а также влияние микробиоты на функции головного мозга и иммунной системы.

Во вводной программной лекции Колин Хилл (Colin Hill) (Корк, Ирландия) подчеркнул некоторые препятствия к клиническому применению результатов исследования микробиома. Он призвал принять согласованные определения и использовать точные формулировки. Мы видим нашу цель в том, чтобы сделать науку о микробиоме более точной и чаще использовать такой показатель, как фактическое количество бактерий, а не только их относительное содержание и доли. Кроме того, он отметил, что выбор методологии, такой как биологическое или компьютерное (in silico) моделирование, существенно влияет на результат.

Например, фекальный микробиом представляет собой лишь нечеткую приблизительную картину кишечного микробиома, время прохождения каловых масс через кишечник влияет на его состав, а перейти от методов in silico к методам in vivo не всегда просто. Исследования микробиома должны быть наукой, где применяются самые высокие стандарты и нет места убеждениям.

ДИЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ФОРМИРУЮЩИЕ МИКРОБИОТУ КИШЕЧНИКА

Результаты предыдущих поперечных исследований показали, что состав фекальной микробиоты зависит от режима питания. В частности, те, кто придерживаются растительной диеты, имеют более разнообразную микробиоту с более высокой долей бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) по сравнению с приверженцами диеты западного типа с высоким содержанием рафинированных углеводов и жиров. Переход от стандартной американской диеты к растительной диете изменил микробиоту и заметно улучшил метаболические процессы у пациентов с ожирением, как сообщила Хана Кахлеова (Hana Kahleova) (Вашингтон, округ Колумбия, США). Участники, которые придерживались растительной диеты в течение 16 недель, похудели на 5,8 кг, из которых около 2/3 приходились на жир. У них повысилась чувствительность к инсулину по сравнению с контрольной группой, которая не меняла своего рациона. У пациентов, находящихся на веганской диете, отмечалось увеличение содержания в кале представителей рода Bacteroidetes и Faecalibacterium prausnitzii, в то время как содержание Bacteroides fragilis уменьшилось на обеих диетах, но в меньшей степени – на веганской. Кроме того, изменения в бактериальном составе коррелировали с изменениями метаболических показателей.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ МИКРОБИОТОЙ И ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Как подчеркнула Ринсе К. Веерсма (Rinse K. Weersma) (Гронинген, Нидерланды), лекарственные препараты взаимодействуют с кишечной микробиотой различными путями. Некоторые препараты, например, ингибиторы протонной помпы (ИПП), влияют на состав и функциональную активность микробиоты, а более высокий уровень pH в кишечнике на фоне приема ИПП приводит к «орализации» кишечной микробиоты, так как у бактерий из полости рта появляется возможность проникнуть глубже в желудочно-кишечный тракт. Принимаемый внутрь противодиабетический препарат метформин также влияет на состав микробиоты кишечника за счет увеличения количества Akkermansia muciniphila и продукции КЦЖК, которые усиливают его антигипергликемический эффект. Иммунотерапевтические препараты не влияют напрямую на микробиом, но поскольку микробиом участвует в иммунном гомеостазе, он косвенно определяет ответ на эти противоопухолевые препараты. Более того, микробиота изменяет активность препаратов путем их активации или инактивации, а также влияния на токсичность. Например, преобразование леводопы микробиотой кишечника делает его менее биодоступным для мозга, что может частично объяснять различные реакции пациентов на этот препарат. Чтобы стать активным, пролекарству сульфасалазину в толстой кишке необходимо расщепиться под действием бактериальных азоредуктаз до 5-АСК и сульфапиридина, тогда как сердечный гликозид дигоксин инактивируется микробами. Наконец, превращение перорального противовирусного препарата бривудина в бромовинилурацил под влиянием микрофлоры влияет на его токсичность.

Атанасиос Типас (Athanasios Typas) (Гейдельберг, Германия) подчеркнул, что неантибиотические препараты также оказывают сильное влияние на микробиоту. Результаты проверки 1200 различных лекарственных препаратов в условиях in vitro на 40 репрезентативных штаммах кишечных бактерий показали, что по крайней мере четверть неантибиотических препаратов, воздействующих на молекулярные мишени человека, ингибируют как минимум один штамм бактерий [1]. Это ингибирование in vitro отражалось в побочных эффектах препаратов у человека и подтверждало существующие данные клинических исследований, указывающие на актуальность стратегии скрининга. Примечательно, что чувствительность кишечных бактериальных штаммов к лекарственным препаратам и антибиотикам, нацеленным на молекулярные мишени человека, существенно перекрывается, что объясняется тем, что для обеих групп препаратов используются одни и те же насосы, переносчики и механизмы детоксикации. Эти результаты предполагают, что полипрагмазия может быть одним из ведущих факторов развития устойчивости к антибиотикам.

РОЛЬ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ ОСИ «КИШЕЧНИК-МОЗГ»

За последние 30 лет в терапии психических заболеваний был достигнут очень небольшой прогресс. Джон Крайан (John Cryan ) (Корк, Ирландия) утверждает, что мы находимся на начальных этапах понимания того, что микробиота кишечника может стать новой мишенью для улучшения здоровья головного мозга, поскольку она влияет на здоровье мозга на разных этапах жизни. Показано, что способ родоразрешения влияет на микробиоту кишечника и может быть связан с нарушениями нервно-психического развития [2]. Мыши, рожденные с помощью кесарева сечения, демонстрируют повышенную стрессовую реакцию, тревожность и отклонения социального поведения. Однако эти эффекты можно обратить вспять, воздействуя на микробиоту кишечника. Тот факт, что у здоровых мышей также наблюдается несоответствующее возрасту развитие мозга, проявляющееся, например, нарушением памяти, усилением висцеральной боли и отклонениями социального поведения, подтверждает важную роль микробиоты желудочно-кишечного тракта. Кроме того, в раннем пубертатном периоде мозг чувствителен к микробным сигналам. Мыши, получавшие в пубертатном периоде пищу с высоким содержанием жиров, имели стойкие различия в составе кишечной микробиоты во взрослом возрасте одновременно с различиями в экспрессии генов, связанных с нейровоспалением или нейропередачей, хотя и не демонстрировали явных поведенческих аномалий [3]. У старых мышей-самцов изменения микробиоты к профилю, ассоциированному с воспалительными заболеваниями, ассоциировались с повышенной проницаемостью кишечника, периферическим воспалением, изменениями поведения, нарушениями пространственной памяти и повышенной тревожностью.

Серотонин, известный как «гормон счастья», на самом деле выполняет гораздо более сложные биологические функции. Он участвует в регуляции плотности костной ткани, функций нервной, свертывающей и пищеварительной систем, что делает его привлекательной мишенью препаратов, направленных на улучшение здоровья. Подавляющее большинство серотонина находится в тканях желудочно-кишечного тракта. Джонатан Линч (Jonathan Lynch) (Лос-Анджелес, США) указал, что микробиота кишечника является ключевым регулятором выработки серотонина организмом. В частности, местные спорообразующие бактерии способствуют биосинтезу серотонина за счет производства растворимых метаболитов, которые напрямую передают сигнал клеткам толстой кишки. Этот бактериально-опосредованный серотонин регулирует моторику желудочно-кишечного тракта и функцию тромбоцитов у мышей [4]. Кроме того, концентрация серотонина в просвете кишечника также модулирует бактериальную колонизацию кишечника. Относительная численность спорообразующих бактерий, в частности Turicibacter sanguinis, увеличивается при повышении уровня серотонина в просвете кишечника. T. sanguinis экспрессирует рецептор, гомологичный переносчику серотонина SERT млекопитающих, который позволяет импортировать серотонин, что приводит к активации экспрессии факторов споруляции и мембранных переносчиков. Эти эффекты блокируются флуоксетином, ингибитором обратного захвата серотонина.

МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ СИСТЕМА

Новорожденные младенцы приобретают микробы при рождении в результате вертикальной передачи от матери. Предполагается, что послеродовая колонизация является основным стимулом для развития и созревания иммунной системы. Кэти Маккой (Kathy McCoy) (Калгари, Канада), используя мышиную модель микробной колонизации, показала, что уже во время беременности микробиота кишечника матери определяет функцию иммунной системы потомства. У детенышей без микробов, рожденных от самок, которые были временно колонизированы, наблюдали повышение содержания клеток врожденного иммунитета в кишечнике, повышение экспрессии генов, кодирующих эпителиальные антибактериальные пептиды, и метаболизма микробных молекул по сравнению с детенышами, рожденными от здоровых самок [5]. Это опосредованное материнской микробиотой формирование иммунной системы требует материнских антител, которые передаются потомству во время беременности и с молоком. Кроме того, микробиота кишечника матери защищает детенышей от чрезмерного воспаления. Введение ЛПС вызывало выраженный воспалительный ответ у детенышей, рожденных от здоровых самок, тогда как у детенышей, рожденных от колонизированных самок, этот ответ притуплялся.

Период между рождением и отлучением от груди, то есть тогда, когда происходит введение более разнообразной диеты, важен для онтогенеза иммунной системы, как подчеркнул Жерар Эберл (Gérard Eberl) (Париж, Франция). Увеличение разнообразия микробиоты кишечника, которое происходит при отлучении от груди, вызывает сильный иммунный ответ, связанный с индукцией регуляторных Т-клеток [6]. Воздействие микробов на мышей перед отъемом приводит к нормальной иммунной реакции. Реакция не возникает, когда мыши подвергаются воздействию микробов только после отъема, что указывает на то, что иммунная система должна подвергаться воздействию микробов в определенное временное окно. Патологический импринтинг приводит к повышенной восприимчивости к иммунным заболеваниям в более позднем возрасте. Как иммунная система запоминает это, требует дальнейшего изучения. В литературе есть указания на эпигенетические механизмы регуляции генов иммунитета и импринтинг экспрессии генов в миелоидных или стромальных клетках. Скорее всего, это применимо к различным клеткам, что необходимо исследовать дополнительно.

Covid-19 — это респираторное заболевание, вызываемое коронавирусом нового типа (SARS-CoV-2), им болеют десятки миллионов людей в мире. Хотя у большинства пациентов с Covid-19 наблюдаются
респираторные симптомы, у ≤20% из них присутствуют симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая диарею [1], что позволяет предположить, что пищеварительный тракт является внелегочной локализацией проявлений заболевания и самой инфекции, вызываемой SARS-CoV-2. Кроме того, для Covid-19 характерен широкий спектр степени заболевания: от бессимптомной, легкой до тяжелой и критической, приводящей к дыхательной недостаточности и даже смерти [2]. Желудочно-кишечный тракт — крупнейший орган иммунной системы человека, играющий критически важную роль в защите макроорганизма от инфекций. Триллионы микроорганизмов колонизируют кишечник человека — бактерии, грибки, вирусы и другие формы жизни, известные под общим названием «микробиота» — и регулируют иммунитет макроорганизма.

Таким образом, чрезвычайно важно понять, влияет ли микробиота кишечника на восприимчивость к инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и ее тяжесть, а также какое действие инфекция оказывает на МК и вследствие этого — на здоровье человека в долгосрочной перспективе.

БАКТЕРИАЛЬНАЯ МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И COVID-19

У пациентов с Covid-19 обнаружены значительные изменения бактериального микробиома кишечника по сравнению
со здоровыми людьми, которые характеризовались истощением полезных комменсалов и ростом активности
условно-патогенных микроорганизмов в кишечнике (рисунок 1) [3]. Истощение кишечных симбионтов сохранялось даже после разрешения Covid-19. Исходная (на момент госпитализации) численность бактерий Coprobacillus, Clostridium ramosum и Clostridium hathewayi имела положительную корреляцию с тяжестью Covid-19. Также обнаружена обратная корреляция между численностью бактерий Faecalibacterium prausnitzii (известных своими противовоспалительными свойствами) и тяжестью заболевания.

SARS-CoV-2 использует рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) для проникновения в организм, и этот рецептор активно экспрессируется как в дыхательной системе, так и в желудочно- кишечном тракте [4]. АПФ2 важен для контроля воспаления и микробной экологии кишечника [5]. Сообщалось, что четыре вида Bacteroides — B. dorei, B. thetaiotaomicron, B. massiliensis и B. ovatus — обратно связаны с экспрессией АПФ2 в кишечнике мышей [6]. Интересно, что их содержание в фекальной микробиоте также обратно коррелировало с фекальной вирусной нагрузкой SARS-CoV-2 у пациентов с Covid-19 во время болезни. Эти данные свидетельствуют о том, что бактериальная МК человека подвержена влиянию Covid-19 и может «калибровать» защиту макроорганизма от инфекции, вызванной SARS-CoV-2.

ГРИБКОВЫЙ МИКРОБИОМ И COVID-19

В желудочно-кишечном тракте также обитает большое количество грибов, известных под общим названием микобиом (грибковый микробиом). Они участвуют в формировании МК и развитии иммунной системы [7].

У пациентов с Covid-19 также обнаружены изменения микобиомов кишечника, характеризующиеся обогащением Candida albicans и высокой гетерогенностью конфигураций (рисунок 1) [8]. Разнообразие фекального микобиома у пациентов с Covid-19 при выписке было в 2,5 раза выше, чем у здоровых людей. Оппортунистические грибковые патогены, Candida albicans, C. auris и Aspergillus flavus, были широко представлены в кале пациентов с Covid-19 во время болезни. Два грибковых патогена, ассоциированных с респираторными симптомами, A. flavus и A. niger, обнаруживали в образцах кала подгруппы пациентов с Covid-19 даже после разрешения болезни. Нестабильные микобиомы кишечника и длительный дисбиоз сохранялись примерно у 30% пациентов с Covid-19.

ВИРОМ КИШЕЧНИКА И COVID-19

Посредством секвенирования вирусной РНК методом «дробовика» обнаружены признаки активной вирусной кишечной инфекции у 47% пациентов с Covid-19 даже в отсутствии желудочно-кишечных симптомов и после респираторного клиренса SARS-CoV-2 [9], что свидетельствует о «латентной» инфекция желудочно-кишечного тракта и потенциальном риске фекально-оральной передачи.

У пациентов с такой желудочно-кишечной активностью SARS-CoV-2 обнаруживаются аномалии состава и функций МК, характеризующиеся высоким содержанием условно-патогенных микроорганизмов и повышенной способностью к биосинтезу нуклеотидов и аминокислот, а также к метаболизму углеводов (гликолизу) [9]. Желудочно-кишечный тракт человека содержит и множество вирусов/фагов, известных под общим названием «кишечный виром». В образцах кала пациентов с Covid-19 имело место недостаточное содержание вируса слабой крапчатости перца (РНК-вирус) и множественных линий бактериофагов (ДНК- вирусы), а также увеличение содержания эукариотических ДНК-вирусов окружающей среды по сравнению с лицами без Covid-19 (рисунок 1) [10]. Фекальный виром при инфекции, вызванной SARS-CoV-2, характеризуется большими возможностями кодирования генов, связанных со стрессом, воспалением и вирулентностью. Исходно содержание РНК-вируса хлоротической пятнистости перца и нескольких видов бактериофагов обратно коррелировало с тяжестью Covid-19. Эти вирусы также обратно коррелировали с уровнями провоспалительных белков, лейкоцитов и нейтрофилов в крови. То есть получается, что вирусы, обитающие в кишечнике, могут настраивать иммунный ответ макроорганизма на инфекцию, вызванную SARS-CoV-2. Среди ДНК-вирусов, связанных с тяжестью Covid-19, 40% видов обратно коррелировали с возрастом, что может лежать в основе наблюдения, согласно которому пожилые люди подвержены более высокому риску более тяжелого течения Covid-19.

ЧТО НАМ УЖЕ ИЗВЕСТНО?

Целиакия — аутоиммунное заболевание, которое возникает у генетически предрасположенных людей с генотипом HLA DQ2 и/или DQ8 и характеризуется атрофией ворсинок и инфильтрацией эпителия тонкой кишки лимфоцитами. Глютен, присутствующий в рационе, вызывает аутоиммунный ответ, направленный против тканевой трансглутаминазы. Появление антител к трансглутаминазе указывает на наличие целиакии.

Рост числа аутоиммунных заболеваний вызывает подозрение, что факторы окружающей среды могут играть роль в их патогенезе. Данные наблюдательных исследований показывают, что вирусные инфекции могут вызывать потерю толерантности к глютену пищи и развитию целиакии.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Это исследование случай-контроль внутри когортного исследования TEDDY (средовые детерминанты сахарного диабета у детей) включало 8676 детей в возрасте до 4,5 месяцев, которых наблюдали до возраста 15 лет. Основная цель исследования состояла в определении генетических и средовых факторов, связанных с развитием сахарного диабета 1 типа и целиакии. После формирования пар, подобранных по семейному анамнезу сахарного диабета 1 типа, полу и месту включения в исследование, в окончательный анализ вошли 83 пары (ребенок с предрасположенностью (случай) и контроль), для которых были доступны данные по составу фекального вирома после включения в рацион глютена. Из этих пар 16 имели семейный анамнез сахарного диабета 1 типа. В ходе последующего наблюдения у 28 детей с аутоиммунным статусом развилась целиакия.

У детей в возрасте от 3 месяцев до 2 лет каждый месяц собирали образцы стула и проводили тесты на наличие энтеровируса, аденовируса, астровируса, норовируса, реовируса и ротавируса. Каждые 3 месяца родители детей заполняли опросник по питанию, использовавшийся для сбора информации о грудном вскармливании и возрасте введения в рацион продуктов, содержащих глютен. Ведение дневника приема пищи позволило рассчитать количество глютена, потребленного за 6, 9, 12, 18 и 24 месяца.

Доля образцов кала, содержащих любой из вирусов, колебалась от 22 до 50% без каких-либо возрастных пиков. Для энтеровирусов этот показатель составлял от 0 до 21% через 6 месяцев. В период от 1 до 2 лет энтеровирусы были обнаружены у 31 ребенка по сравнению с 16 в группе контроля (табл. 1). Суммарное количество образцов кала, содержащих какой-либо вирус, ассоциировалось с повышенным риском целиакии (ОШ 1,60; р = 0,01), причем для энтеровирусов эта ассоциация была наиболее сильной (ОШ 2,56; p = 0,02).

Риск целиакии не увеличивался при вирусных инфекциях, развившихся после возраста введения в рацион глютена, если грудное вскармливание все еще продолжалось. Напротив, после прекращения кормления грудью в образцах стула, собранных в возрасте от 1 до 2 лет после введения глютена, и суммарное число обнаруженных вирусов (ОШ 1,41; р = 0,05) и количество энтеровирусов (ОШ 2,47; р = 0,03) ассоциировались с риском целиакии. Между обнаружением энтеровируса в период между 1 и 2 годами и количеством глютена, потребленного до возраста 2 лет, существует значимая связь с риском развития целиакии (p = 0,03). Предполагается, что этот показатель растет по мере увеличения потребления глютена (Рисунок 1).

ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ НА ПРАКТИКЕ?

Результаты этого исследования указывают на важность профилактики целиакии у детей из группы риска. Этого можно достичь путем тщательного контроля количества потребляемого глютена, в особенности, если ребенок перенес энтеровирусную инфекцию в период, когда он больше не находится на грудном вскармливании.

ЧТО НАМ УЖЕ ИЗВЕСТНО?

Старческая астения, сопровождающая старение, связана с нарушением ряда физиологических систем и хронической активацией врожденного воспалительного иммунного ответа. При старческой астении могут развиваться хронические воспалительные процессы слабой степени активности, нарушение когнитивной функции, саркопения и хронические заболевания, например, сахарный диабет и атеросклероз. Изменение режима питания, например, соблюдение средиземноморской диеты, было предложено в качестве ключевой терапевтической стратегии борьбы со старческой астенией [2].

Средиземноморская диета подразумевает потребление большего количества овощей, бобовых, фруктов, орехов, оливкового масла, рыбы и меньшего количества красного мяса, молочных продуктов и насыщенных жиров. Соблюдение этого типа диеты связано со снижением смертности и повышением антиоксидантной активности, а также со снижением частоты возникновения некоторых заболеваний и воспалительных состояний. Результаты ряда исследований показали, что соблюдение этой диеты позволяет уменьшить проявления старческой астении. Помимо благотворного влияния на здоровье, соблюдение средиземноморской диеты ассоциируется с положительными изменениями в составе микробиоты кишечника: снижается численность протеобактерий, увеличивается производство короткоцепочечных жирных кислот [КЦЖК].

Однако, как правило, мало пожилых людей придерживается этого типа диеты, многие страдают из-за ограниченного рациона, который приводит к снижению разнообразия кишечной микробиоты. Изменить эту ситуацию непросто. Особенно остро проблема касается людей, живущих в домах престарелых. В предыдущих исследованиях авторы использовали биоинформатический анализ для определения конкретных таксонов микробов, которые постепенно исчезают при переходе от здоровой высоковариабельной микробиоты к низковариабельной микробиоте астенизированных лиц. В недавнем 6-месячном исследовании различных подходов к диете с участием пожилых людей, получавших 5 пребиотиков (до 20 г/сутки), отмечали изменения со стороны нескольких таксонов микробов, но не общего разнообразия микробиоты или маркеров воспаления. Таким образом авторы пришли к выводу о необходимости более радикального изменения диеты. Целью исследования NU-AGE являлось изучение эффекта соблюдения персонализированной средиземноморской диеты в течение 12 месяцев в когорте из более чем 1200 человек в возрасте от 65 до 79 лет в 5 европейских странах. Наблюдалась значимая связь между повышением приверженности средиземноморской диете и глобальными когнитивными способностями с улучшением эпизодической памяти [3].

Более того, было показано, что более строгая приверженность снижала скорость потери костной массы у лиц с остеопорозом и улучшала функционирование врожденного иммунитета, артериальное давление и податливость артерий [4-6]. В указанном исследовании авторы анализировали микробиоту кишечника в подгруппе испытуемых.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего было проанализировано 612 участников: 289 в группе контроля — 145 мужчин и 144 женщины, и 323 участника на средиземноморской диете — 141 мужчина и 182 женщины. На момент включения в исследование между участниками разных стран наблюдались различия по соблюдаемой диете и характеру микробиоты. Была выявлена связь между соблюдением средиземноморской диеты и особенностями микробиоты кишечника. Среди таксонов, изменяющихся при соблюдении средиземноморской диеты, мы обнаружили очень много таких видов, как Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium и Roseburia, большинство из которых ассоциируются с хорошим здоровьем (включая производство КЦЖК и противовоспалительное действие). И наоборот, при соблюдении этой диеты часть таксонов истощается, при этом некоторые из них ассоциированы с сахарным диабетом 2 типа, колоректальным раком, циррозом или хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. Взятые вместе, эти результаты показывают, что соблюдение средиземноморской диеты может изменить микробиоту и положительно отразиться на здоровье.

И наконец, авторы заметили, что количество таксонов, изменяющихся под действием диеты, отрицательно коррелировало с некоторыми воспалительными маркерами (высокочувствительный СРБ (вчСРБ) и ИЛ-17), а также с клиническими показателями, связанными со старческой астенией (оценка по Fried, время быстрой ходьбы). Напротив, численность этих таксонов положительно коррелировала с улучшением когнитивной функции (конструктивный праксис, тест BabCock), снижением астении (сила хвата кисти) и двумя противовоспалительными маркерами (адипонектин и sGP130). Для таксонов, не изменяющихся под действием диеты, отмечалась противоположная тенденция (Рисунок 1). Результаты анализа предполагаемых профилей микробных метаболитов показали, что изменение микробиоты в зависимости от диеты ассоциировалось с увеличением производства короткоцепочечных/разветвленных жирных кислот и снижением производства вторичных желчных кислот, пара-крезолов, этанола и диоксида углерода.

ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ НА ПРАКТИКЕ?

Эти результаты подтверждают, что диета является эффективным средством улучшения здоровья за счет изменения микробиоты кишечника. Конечно, мы можем рекомендовать пожилым людям придерживаться средиземноморской диеты, но осуществимость этого в долгосрочной перспективе сомнительна. В исследовании были выявлены бактерии, связанные с положительным влиянием средиземноморской диеты, в результате оно послужило основой для последующего использования этих бактерий в форме пробиотиков нового поколения. Этот подход еще предстоит исследовать более полно.

Pекомендовано нашим сообществом

Clostridioides difficile (C. difficile, ранее известный как Clostridium difficile) представляет собой грамположительный спорообразующий облигатно анаэробный микроорганизм. Споры позволяют C. difficile сохраняться в окружающей среде и передаваться от одного инфицированного организма к другому. При определенных обстоятельствах, таких как дисбиоз, вызванный антибиотиками, споры прорастают в толстой кишке и превращаются в вегетативные формы, что приводит к клиническим проявлениям инфекции, вызванной Clostridium difficile (CDI). В фазе инфекции C. difficile продуцирует два токсина, энтеротоксин A и цитотоксин B, которые вызывают повреждение колоноцитов и запускают воспалительную реакцию, приводящую к разнообразным клиническим проявлениям, от легкого колита до псевдомембранозного колита и токсического мегаколона [1].

В последние годы CDI стал серьезной проблемой для здравоохранения и экономики большинства стран. Исследования, проведенные в США, показывают, что в 2011 г. заболеваемость CDI составила около 453 000 случаев, из которых 29 000 завершились летальным исходом. В Европе на заболеваемость и смертность приходится 124 000 и 3700 случаев соответственно. Рост заболеваемости, продолжительности госпитализации и смертности усугубляет значительное экономическое бремя CDI, на которое приходилось почти 5 миллиардов долларов в 2011 году в США и почти 3,7 миллиарда евро в 2013 году в Европе [2, 3]. Эти цифры показывают, что заболеваемость CDI выросла во всем мире. Причин несколько. Во-первых, более частое использование антибиотиков. Это известный фактор риска развития CDI. Далее, распространение определенных риботипов — в основном вирулентного риботипа 027, но также 017 в Азии, 018 в Италии, 17,621 в странах Восточной Европы, 24,422 в Океании — способствовало отдельным вспышкам CDI. Кроме того, увеличилось количество диагностированных случаев, что можно связать с разработкой высокочувствительных диагностических тестов, таких как ПЦР, и повышением осведомленности о CDI среди медицинских работников. В целом, основной причиной общего роста заболеваемости CDI является увеличение частоты рецидивов. С 2001 по 2012 год ежегодная частота рецидивов CDI увеличилась почти на 189%, в то время как увеличение общей заболеваемости CDI за тот же период составило почти 43% [2]. Поскольку эффективность антибиотикотерапии рецидивирующей инфекции менее вероятна, чем впервые возникшей, это также ведет к более длительной госпитализации, росту частоты осложнений и смертности.

Несмотря на это увеличение числа диагностированных случаев, большое значение имеет неправильное установление диагноза и гиподиагностика CDI, как это было показано в исследовании EUCLID

Это предполагает, что значительное число случаев CDI останутся недиагностированными, что увеличит риск распространения болезни.

Нозокомиальная и внебольничная CDI по-видимому различаются по нескольким характеристикам. Во-первых, пациенты с нозокомиальным заболеванием с большей вероятностью будут иметь тяжелую клиническую картину, в то время как внебольничные пациенты могут переносить болезнь без симптомов, что увеличивает риск распространения CDI. Кроме того, известно, что внебольничная CDI распространяется и среди пациентов, не имеющих стандартных факторов риска.

ФАКТОРЫ РИСКА CDI

Хотя точные патогенетические механизмы развития CDI еще до конца не известны, выявлено несколько факторов риска [4], знание о которых крайне важно, поскольку управление модифицируемыми факторами риска является мерой профилактики CDI. К наиболее значимым факторам риска относятся пожилой возраст, использование антибиотиков, ингибиторов протонной помпы и некоторые другие. (рис. 1).

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ CDI

ТРАДИЦИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ CDI

Традиционно в качестве препаратов первого ряда для лечения CDI применяют метронидазол и ванкомицин, в то время как для лечения рецидивирующего заболевания рекомендован только ванкомицин, в режиме постепенного снижения дозы или пульсовой терапии [8].

В последние годы лечение CDI стало более сложным. В частности, было показано, что метронидазол обеспечивает более низкую частоту излечения, чем ванкомицин, поэтому последний предпочтительнее метронидазола также при первичной инфекции. Ванкомицин также со временем теряет свою эффективность, что приводит к увеличению частоты рецидивов заболевания. Кроме того, появились гипервирулентные штаммы C. difficile, особенно риботип 027, который менее чувствителен к стандартной антибактериальной терапии и ассоциируется с более тяжелым клиническим течением [8].

В последние годы было показано, что фидаксомицин, антибиотик узкого спектра действия, превосходит ванкомицин в лечении рецидивирующей CDI. Однако его высокая стоимость и недавно показанная меньшая эффективность по сравнению с трансплантацией фекальной микробиоты (ТФМ) в лечении рецидивирующей CDI являются потенциальным препятствием к его широкому использованию [9].

ПРОБИОТИКИ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ФЕКАЛЬНОЙ МИКРОБИОТЫ

В целом пробиотики считаются надежным средством восстановления здоровой микробиоты кишечника после дисбиотического события, например, антибиотикотерапии. Известно, что некоторые пробиотики эффективны при антибиотикоассоциированной диарее (ААД), которая является частым нежелательным явлением при применении антибиотиков [10-12]. По данным метаанализа 21 рандомизированного исследования, Saccharomyces boulardii значимо снижал риск развития ААД (отношение рисков: 0,47) [11].

Так как CDI в основном является разновидностью ААД, было проведено исследование эффективности пробиотиков в предотвращении CDI. Недавно в Кокрановской базе данных систематических обзоров появились результаты метаанализа 23 исследований, сообщающие, что пробиотики являются безопасным и эффективным средством предотвращения CDI [13]. В то же время лишь некоторые пробиотики оказались эффективными в плане предотвращения первичной CDI после антибиотикотерапии. В их числе Saccharomyces boulardii, Lactobacillus casei, смесь L. acidophilus и Bifidobacterium bifidum и смесь L. acidophilus, L. casei и L. rhamnosus. В частности, S. boulardii эффективно предотвращал CDI в когорте госпитализированных пациентов пожилого возраста, в том числе позволяя снизить затраты на медицинское обслуживание этих пациентов. Действительно, результаты исследования, проводимого в Канаде, показали, что профилактическое использование пробиотиков позволило сэкономить 518 долларов на пациента по сравнению с обычным лечением и снизить риск развития CDI [11]. Однако необходимы дальнейшие более масштабные исследования, чтобы подтвердить роль конкретных пробиотиков в профилактике CDI.

Основываясь на этих впечатляющих результатах, научные сообщества включили ТФМ в число вариантов лечения рецидивирующей CDI [14, 15]. Также известно, что ТФМ увеличивает общую выживаемость и сокращает продолжительность госпитализации у пациентов с рецидивирующей CDI [16].

Хотя подходы к ТФМ со временем все больше стандартизируются, этот метод все еще недостаточно распространен. Будущие подходы на основе использования микробиоты, которые будут гарантировать широкое распространение ТФМ, включают использование инкапсулированных форм ФМ и препараты на основе микробиоты.

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ ПО ЭТОЙ ТЕМЕ?

Холестерин — важнейшая биомолекула, которая является структурным компонентом мембран всех клеток животных, а также предшественником стероидных гормонов, витамина D и желчных кислот. Считается, что на его концентрацию в сыворотке крови влияют два основных источника: эндогенный холестерин, синтезируемый в печени, и экзогенный холестерин, получаемый из пищи животного происхождения (рис. 1). Холестерин, синтезируемый в гепатоцитах, транспортируется в желчный пузырь и затем секретируется в тонкую кишку вместе с другими солями желчных кислот. В кишечнике билиарный холестерин (~1-2 г/сут) смешивается с пищевым холестерином (~0,2-0,4 г/сут), а затем они опять поступают в энтероциты, где упаковываются в липопротеиновые частицы и секретируются в плазму. Гиперхолестеринемия является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые обуславливают 1/4 всех смертей в промышленно развитых странах.

Снижение транспорта холестерина в кишечнике – клинически доказанная стратегия снижения уровня холестерина в сыворотке. Некоторые микроорганизмы метаболизируют и модифицируют пищевые и эндогенные молекулы в тонком кишечнике. Поскольку холестерин из обоих источников холестерина проходит через кишечник, его микробиота может влиять на уровень холестерина в сыворотке. Действительно, при переносе микробиоты от людей с повышенным уровнем холестерина в сыворотке мышам, у последних также может возникать гиперхолестеринемия [2, 3]. В других исследованиях показано, что перенос определенных видов бактерий может приводить к снижению уровня холестерина [4]. Однако точные механизмы, лежащие в основе этих наблюдений, в настоящее время неизвестны. Микробиота кишечника может оказывать понижающее действие на уровень холестерина за счет метаболизма кишечного холестерина до копростанола (рис.1), что ведет к снижению всасывания холестерина из кишечника.

Трансформирующая способность микробиоты известна еще с начала 1900-х. Кишечные бактерии со сходными физическими и биохимическими характеристиками, образующие копростанол, обнаружены у крыс, бабуинов и человека. Однако большинство этих штаммов в настоящее время недоступны, а их генетический материал никогда не секвенировался. Первые работы показали, что образование копростанола этой группой кишечных бактерий происходит по непрямому восстановительному пути, включающему начальное окисление холестерина (1) до холестенона (2) с последующим восстановлением двойной связи d4,5 с образованием копростанона (3), и последующее повторное восстановление кетона с образованием копростанола (4) (рис. 1). Бактериальные ферменты, ответственные за этот метаболизм, никогда не были идентифицированы. Недавно появились работы, где говорится об участии в этом процессе других, филогенетически более далеких, микроорганизмов [5]. Хотя попытки выяснить, как микробный метаболизм холестерина в кишечнике влияет на его уровень в сыворотке крови человека, продолжаются уже более 100 лет, раскрыть все молекулярные механизмы этого процесса еще не удалось в связи с ограниченностью знаний о кишечных микробах, их генах и ферментах, ответственных за образование копростанола.

КАКОВА ЦЕННОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ЭТОГО ИССЛЕДОВАНИЯ?

Авторы использовали разнообразные подходы для обнаружения бактериальных ферментов в кишечнике. Их стратегия, основанная на корреляциях между метагеномическими и метаболомическими данными, полученными в разных группах людей, позволила идентифицировать и охарактеризовать большое семейство ферментов холестериндегидрогеназы в группе некультивируемых кишечных бактерий, превращающих холестерин в копростанол. Во-первых, фермент, ответственный за первый этап превращения холестерина, называемый ismA, был обнаружен в Eubacterium coprostanoligenes, которая уже известная этой функцией. Затем данные секвенирования генома этих бактерий, полученных от различных когорт людей, позволили выявить гомологичные ферменты в группе некультивируемых анаэробных бактерий.

Присутствие генов ismA в микробиоме ассоциировалось с наличием копростанола и более низким содержанием холестерина в кале. Наконец, чтобы доказать способность этих бактерий, метаболизирующих холестерин, влиять на здоровье человека, авторы показали, что присутствие генов ismA в метагеномах человека сопряжено со снижением концентрации общего холестерина в сыворотке крови, что соответствует эффектам некоторых генов человека, участвующих в липидном гомеостазе.

КАКОВА ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ЭТИХ РЕЗУЛЬТАТОВ?

В целом, эти результаты подтверждают роль бактериального метаболизма в регулировании уровня холестерина в кишечнике и, что более важно, в крови. Эта работа открывает пути к использованию микробиоты кишечника в качестве биомаркера, позволяющего прогнозировать уровень холестерина (и его повышение), и созданию лекарственных препаратов, влияющих на микробиоту.