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Las investigaciones en el campo de la microbiota intestinal son muy numerosas.
Desde su punto de vista, ¿cuál es el mayor avance de estos últimos años? 

Deanna Gibson: Hace tan solo una década, los científicos empezaron a valorar los amplios efectos de la microbiota en la salud humana. Sin embargo, mientras con los años crecía el entusiasmo por constatar que el microbioma es un factor importante que está relacionado con muchas enfermedades, también había una sana dosis de escepticismo para intentar explicar la ausencia de una pieza fundamental en el puzle que dilucidara enfermedades importantes como :

• la obesidad,
• la diabetes,
• la enteropatía inflamatoria,
• etc...

Los grandes avances llegaron hace una década con el uso de ratones libres de gérmenes (sidenote: Ratones axénicos Ratones sin gérmenes, criados en medio estéril. ) a menudo trasplantados con heces de personas que padecían diferentes enfermedades. Esto nos llevó a considerar que el microbioma era fundamental para muchos procesos fisiológicos de los mamíferos. Los primeros indicios demostraron que el intestino humano era un ambiente perfecto para muchos microbios, lo que contribuía a impulsar la relación beneficiosa entre nosotros y nuestros microbios. Los propios microorganismos (sidenote: Microorganismos Organismos vivos que son demasiado pequeños para observarlos a simple vista. Incluyen bacterias, virus, hongos, arqueas, protozoos, etc. y se llaman comúnmente «microbios». What is microbiology? Microbiology Society. ) son vitales para lograr una respuesta inmunitaria equilibrada y eficaz, ya que algunos de ellos actúan como una llave en el intestino y desbloquean respuestas que nos mantienen protegidos y sanos.

Los estudios de obesidad que revelaron la relación entre el microbioma intestinal y el metabolismo energético por medio de trasplantes fecales del hombre a los ratones libres de gérmenes² cambiaron el modo de entender la función de los microorganismos intestinales en las causas y la regulación de la obesidad. Estas observaciones nos fascinaron, ya que algunos experimentos ingeniosos descubrieron que llevar una dieta occidental (sidenote: Dieta occidental Alimentación rica en alimentos transformados, azúcar refinado, sal, grasas saturadas (carne roja) y grasas trans (bollería). Zinöcker MK, Lindseth IA. The Western Diet-Microbiome-Host Interaction and Its Role in Metabolic Disease. Nutrients. 2018 Mar 17;10(3):365.  ) provocaba la desaparición de los microbios, y esto se agravó durante varias generaciones.³

En efecto, el intestino de los occidentales, privado de fibra, había sido sustituido por microbios que destruyen el moco protector (sidenote: Moco Sustancia protectora que se excreta en numerosas zonas del cuerpo (boca, garganta, pulmones, intestinos, estómago...). El moco está formado por varios componentes, pero el principal es una sustancia llamada mucina. Las mucinas en el moco pueden actuar como una barrera selectiva, lubricante, o como una materia viscosa, dependiendo de su estructura. Estudios recientes han mostrado que la maduración y la función de la capa de moco se ven muy influenciadas por la microbiota intestinal.   Brandtzaeg P. (2017) Role of the Intestinal Immune System in Health. In: Baumgart D. (eds) Crohn's Disease and Ulcerative Colitis. Springer, Cham. Schroeder BO. Fight them or feed them: how the intestinal mucus layer manages the gut microbiota. Gastroenterol Rep (Oxf). 2019 Feb;7(1):3-12. ) , lo que potencia la erosión del colon y da lugar a un intestino poco saludable.⁴ Estos estudios concluyentes moldearon el modo en que veíamos el microbioma y fueron la prueba indiscutible de que, de hecho, el microbioma era un factor clave en muchas enfermedades crónicas.

Estudios de obesidad que revelan la relación entre la microbiota intestinal y el metabolismo energético por medio de trasplantes fecales del hombre a ratones libres de gérmenes:

Muchos científicos sugieren que un vínculo entre el intestino y el cerebro fomenta la morfología del cerebro, la neurogénesis y los comportamientos complejas. Existen numerosas pruebas de que las moléculas o los metabolitos (sidenote: Metabolitos Moléculas pequeñas producidas durante el metabolismo celular o bacteriano. Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena corta son metabolitos producidos por la microbiota intestinal durante la fermentación de azúcares complejos no digeribles (fibras…). Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25.  Lamichhane S, Sen P, Dickens AM, et al An overview of metabolomics data analysis: current tools and future perspectives. Comprehensive analytical chemistry. 2018 ; 82: 387-413 ) influenciados por los microorganismos, quizá producidos incluso por microbios, pueden enviar señales a través del sistema nervioso central e influir en comportamientos como la psicosis, la ansiedad e incluso la personalidad, y definitivamente en enfermedades neuroinflamatorias.⁵

Aun así, los científicos deben dejar claro un papel causal de la microbiota en los procesos cerebrales. Un estudio reciente demostró el papel que desempeña la microbiota intestinal en los comportamientos sociales a través de circuitos neuronales que participan en las respuestas al estrés en el cerebro. Parece ser que determinadas bacterias de nuestra flora intestinal pueden limitar la activación de un eje neuronal específico del cerebro.⁶ Este descubrimiento decisivo en los campos en conflicto de la microbiota intestinal y la neurología nos da la esperanza de que, al cambiar los microorganismos que se alojan en nuestro organismo, podemos controlar mejor nuestro estado de ánimo, nuestras decisiones y nuestra función cognitiva.

La microbiota intestinal del ser humano se considera nuestro segundo cerebro.
¿Qué podemos argumentar con certeza hoy sobre la participación de la microbiota intestinal en la salud o las enfermedades de los seres humanos? 

D.G.: Muchas personas han reconocido, de hecho, que la microbiota intestinal se considera nuestro segundo cerebro. Los datos respaldan que la microbiota está implícita en el control de los procesos fisiológicos que influyen en la salud y en la enfermedad de las personas. Si bien es preciso un cierto grado de escepticismo cuando se analizan los datos del microbioma, sería difícil refutar pruebas fundamentales concretas, entre ellas el papel que juega la microbiota intestinal en el metabolismo energético, que tiene consecuencias para la salud metabólica. Además, es evidente que la microbiota intestinal también influye en la salud cardiovascular, puesto que los estudios que emplean ratones que no tienen microbios muestran que tienen un desarrollo vascular menor.

Otros efectos fisiológicos decisivos de la microbiota intestinal son: desarrollo de células inmunitarias, la tolerancia inmunitaria (sidenote: Tolerancia inmunitaria Estado de insensibilidad del sistema inmunitario a sustancias o tejidos que pueden inducir una respuesta inmunitaria. Immune tolerance_Nature portfolio   ) , el desarrollo del cerebro, la función hepática e incluso la propensión a contraer enfermedades infecciosas. Por último, las pruebas de que la microbiota intestinal favorece los tratamientos del cáncer son concluyentes. Los datos muestran que los tipos de microbios presentes en el intestino pueden predecir el éxito del tratamiento del cáncer, hecho que revela que los propios microbios juegan un papel activo en el metabolismo de fármacos en el hospedador.

Las terapias innovadoras que se centran en modificar el microbioma, entre ellas las destinadas a la enfermedad inflamatoria intestinal, la obesidad, la diabetes, el autismo y los trasplantes fecales para el tratamiento de las infecciones por Clostridioides difficile, pueden lograr mejores resultados que las terapias actuales, incluido el tratamiento con antibióticos. Estos últimos revelan al menos que algo en las heces de personas sanas, ya sea un microbio, un consorcio de microbios o metabolitos, puede curar las infecciones por C. difficile. El estudio de microorganismos aislados o una combinación de ellos como medicamentos para determinadas enfermedades será fundamental para confirmar el lugar que ocupa la microbiota en la medicina moderna.

¿Qué nos queda por descubrir?
¿Podemos imaginar que dentro de diez años la microbiota intestinal podrá diagnosticar o tratar enfermedades asociadas?

D.G.: Aunque en la última década hemos aprendido que debemos prestar atención a la gran cantidad de microbios que se alojan en nuestro organismo (y fuera), apenas hemos empezado a investigar en el campo del microbioma. En la próxima década, aspiramos a asignar funciones farmacodinámicas concretas a determinados tipos de microbios en el microbioma, que ayudarán aún más a identificar probióticos nuevos y eficaces.

Ahora que podemos entender la relación existente entre una microbiota no equilibrada (disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ) y diversas enfermedades, tenemos que aprender a restablecer este microbioma disfuncional con la esperanza de que esto también reajuste los procesos inflamatorios y metabólicos que se ven afectados por el microbioma.

Teniendo en cuenta que los datos recientes respaldan que el metabolismo de los fármacos se ve alterado por la microbiota, el futuro de la medicina tendrá que personalizarse. Cada persona tiene su propio conjunto de microbios que conforman su microbioma. Esto hará que sea inevitable un enfoque más personalizado para resolver problemas de salud.

Esto seguramente incluirá directrices terapéuticas basadas en el microbioma o incluso pautas dietéticas personalizadas como tratamientos complementarios, junto con medicamentos, ya que la alimentación es uno de los predictores más importantes de la microbiota intestinal.

El papel de la microbiota intestinal en la salud de las personas :

^{Adaptado de Leah D. D’Aloisio}

^{Numerosos factores como el modo de vida, la edad, los hábitos alimenticios, el uso de antibióticos, la genética y el ejercicio pueden influir en la microbiota intestinal. En la última década, las investigaciones han demostrado que tiene lugar una comunicación bidireccional entre el eje intestino-cerebro, que puede afectar a la función cerebral e influir en enfermedades mentales como la ansiedad, la depresión y la esquizofrenia. Aunque la microbiota intestinal es esencial para el desarrollo de nuestro sistema inmunitario, también está involucrada en diversas enfermedades, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la vasculopatía, la obesidad, la diabetes, la hepatopatía y las alergias.}

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La comunicación entre el cerebro y el intestino regula nuestro estado de ánimo

Con sus 200 millones de neuronas y sus miles de millones de bacterias intestinales, el intestino hace honor a su apodo de «segundo cerebro». Especialmente activo, participa en nuestra salud física y mental.¹

El tubo digestivo y el cerebro dialogan de manera constante, pero la comunicación entre ambos puede verse afectada cuando nuestra microbiota intestinal está alterada y tiene lugar un proceso inflamatorio.

La alteración de la microbiota intestinal, también llamada «disbiosis», estaría implicada en varios trastornos de la salud mental (depresión, ansiedad...).² En efecto, algunos estudios efectuados en el ser humano (aunque no hay muchos) parecen evidenciar una disminución significativa de la riqueza de la microbiota intestinal de los pacientes que padecen trastornos mentales.³

Eje intestino-cerebro: ¿cómo funciona?

Las bacterias intestinales se comunican con el cerebro y producen moléculas denominadas «neurotransmisores». Los más conocidos, la serotonina y la dopamina, regulan nuestro estado de ánimo.⁴ Según los científicos, estos neurotransmisores (sidenote: Neurotransmisores Moléculas específicas que permiten una comunicación entre las neuronas (las células nerviosas del cerebro), pero también entre las bacterias de la microbiota. Las producen tanto las células de la persona como las bacterias de la microbiota.   Baj A, Moro E, Bistoletti M, Orlandi V, Crema F, Giaroni C. Glutamatergic Signaling Along The Microbiota-Gut-Brain Axis. Int J Mol Sci. 2019;20(6):1482. ) actuarían en las células de la pared intestinal. El mensaje llega al cerebro a través de las neuronas del tubo digestivo.⁵

Otro facilitador de información: los ácidos grasos de cadena corta (sidenote: Ácidos grasos de cadena corta (AGCC) Los ácidos grasos de cadena corta son una fuente de energía (carburante) de las células de la persona que interactúan con el sistema inmunitario y están implicadas en la comunicación entre el intestino y el cerebro.   Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) (AGCC). Estas sustancias biológicas, algunas de ellas beneficiosas para nuestro organismo, son producidas por las bacterias del colon durante la fermentación de la fibra dietética. Desempeñan un papel fundamental en las conexiones entre ambos órganos y actúan directamente sobre el cerebro.⁶

Buen humor y chocolate negro: ¡una combinación fiable al 85 %!

¿Lo sabía? Algunos alimentos, como el chocolate, pueden regular nuestro estado de ánimo.

Un estudio⁷ ha demostrado recientemente que los polifenoles contenidos en grandes cantidades en el cacao actuarían de forma positiva sobre la flora intestinal; frenarían el crecimiento de bacterias patógenas (sidenote: Patógeno Un patógeno es un microorganismo que causa, o puede causar, una enfermedad. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. ) y favorecerían el desarrollo de las beneficiosas.

En concreto, el consumo de chocolate negro al 85 % aumentaría la diversidad de la microbiota intestinal y provocaría una respuesta virtuosa en el cerebro, que daría lugar a un efecto positivo duradero en nuestro estado de ánimo.

¡Golosos, no tenéis motivos para culpabilizaros!

Microbiota y rinitis alérgica: ¿qué relación tienen?

Los síntomas de la rinitis se deben a una reacción desmesurada del sistema inmunitario frente a los alérgenos. A la rinitis alérgica se la denomina estacional (es la famosa «fiebre del heno»), ya que está relacionada con el polen de las gramíneas, los árboles o las plantas herbáceas. Se la define como no estacional cuando es debida a alérgenos presentes todo el año (ácaros, pelo de animales, moho).²

Esta patología se asocia a un desequilibrio de la microbiota ORL (nariz-garganta-oídos) e intestinal, también denominado «disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ».

Algunos estudios muestran diferencias en cuanto a la composición de la microbiota intestinal entre las personas que padecen episodios agudos de rinitis alérgica estacional y las que no son alérgicas.³ Un estudio⁴ llevado a cabo en niños indica que la diversidad de la microbiota nasal se reduciría en quienes padecen rinitis, con una firma bacteriana concreta que refleja la patología respiratoria y su nivel de gravedad.

¿Factores protectores contra la rinitis alérgica?

Según parece, exponerse a microorganismos (sidenote: Microorganismos Organismos vivos que son demasiado pequeños para observarlos a simple vista. Incluyen bacterias, virus, hongos, arqueas, protozoos, etc. y se llaman comúnmente «microbios». What is microbiology? Microbiology Society. ) durante la primera infancia es beneficioso para prevenir las alergias. Contrariamente a lo que se cree, vivir en un ambiente aséptico no tiene por qué tener un efecto protector.

De hecho, algunos estudios indican que el polvo de casa tendría un efecto protector contra las alergias.⁵ También sería beneficioso vivir en el campo, gracias al ambiente agrícola que conformaría el desarrollo de la microbiota intestinal.⁶ En conclusión, la vida en comunidad supone asimismo una ventaja para prevenir la aparición de alergias. Los investigadores han observado, en niños sin hermanos ni hermanas en la guardería, una disminución significativa del riesgo de padecer rinitis alérgica, en comparación con niños sin hermanos ni hermanas en su familia.⁷ Frente a la rinitis alérgica, ¡vivan las familias numerosas!

La importancia de los mil primeros días de vida

Este periodo, que va desde la concepción hasta los dos años de edad, es determinante para el crecimiento y el desarrollo del lactante.⁸ Es, en efecto, en este lapso cuando empieza la colonización de la microbiota intestinal y el desarrollo y la maduración del sistema inmunitario.

Antibióticos, tipo de parto, alimentación...; todos estos factores que afectan y desequilibran la microbiota intestinal pueden repercutir a la larga en la susceptibilidad a las enfermedades (la rinitis alérgica entre otras).⁹

¿Retrasar el deterioro cognitivo gracias a la microbiota intestinal?

Pérdida de memoria, dificultad para ubicarse en el espacio, trastornos de ansiedad... El envejecimiento suele asociarse con un deterioro psicológico y cognitivo.

¿Inevitable? No, gracias a la microbiota intestinal, que podría ralentizar este deterioro. Un estudio preclínico² sugiere, en efecto, que el eje intestino-cerebro desempeñaría un papel fundamental en el envejecimiento.

Para los autores, estos resultados fomentan enfoques terapéuticos cuyo fin es modular la microbiota intestinal para mejorar las funciones cognitivas de las personas ancianas y, en consecuencia, su calidad de vida. Los científicos siguen muy en serio esta pista y esperan impedir de este modo el desarrollo de trastornos de la memoria relacionados con la edad.

Dieta mediterránea: ¿la receta de la longevidad?

El envejecimiento va acompañado de una inflamación general y un deterioro de varias funciones del organismo, que participan en el síndrome de fragilidad de las personas ancianas. ¿Está implicada la alimentación? Muy probablemente.

La dieta mediterránea (sidenote: Dieta mediterránea Dieta rica en frutas, verduras, cereales, oleaginosas (nueces) y pescado, y pobre en carne roja, grasas saturadas y productos lácteos. Lăcătușu CM, Grigorescu ED, Floria M, et al. The Mediterranean Diet: From an Environment-Driven Food Culture to an Emerging Medical Prescription. Int J Environ Res Public Health. 2019 Mar 15;16(6):942. ) no necesita presentación: es «EL» referente de las dietas sanas y del bienestar. Cabe mencionar que incluye un determinado número de alimentos y prácticas culinarias especialmente beneficiosas para nuestro organismo y que favorecen un envejecimiento saludable.

De hecho, según un estudio efectuado en personas ancianas,³ la dieta mediterránea permite mantener una microbiota variada (señal de buena salud) y aumentar el número de las «bacterias buenas». Estas se asocian con una mejora de la función cerebral (sobre todo la memoria) y con una disminución de la inflamación y la fragilidad.

Otros cambios beneficiosos que aporta esta dieta son: un aumento de la velocidad de marcha y más fuerza en las manos. ¿Un poco más de ensalada?

La diarrea puede afectar hasta a un 80 % de los niños con tratamiento antibiótico.

Tras el descubrimiento de la penicilina en 1928, los antibióticos son la principal arma en la lucha contra las infecciones bacterianas y han permitido, junto con las vacunas, ganar casi veinte años de esperanza de vida.²

No obstante, si bien los antibióticos erradican los gérmenes patógenos (sidenote: Patógeno Un patógeno es un microorganismo que causa, o puede causar, una enfermedad. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. ) responsables de las infecciones, también pueden destruir algunas bacterias beneficiosas que se hallan en nuestra microbiota y causar un desequilibrio en este complejo ecosistema. Es lo que se denomina una disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) .³

Esta disbiosis puede tener consecuencias en nuestra salud, como una alteración del tránsito que puede provocar una diarrea asociada con antibióticos (DAA);⁴ de hecho, se trata del efecto secundario más frecuente de los antibióticos a corto plazo.

Suele ser leve y termina por sí sola pasados de uno a cinco días. Puede afectar hasta a un 35 % de los pacientes^4-6 con tratamiento antibiótico, pero, en los niños, este porcentaje puede alcanzar el 80 %.⁵

Los antibióticos podrían causar efectos a mayor largo plazo

La diarrea asociada con antibióticos no es el único efecto secundario; la disbiosis sería la responsable de efectos a mayor largo plazo cuando aparece en una fase muy temprana de la vida. Durante el periodo perinatal, es decir, el lapso crítico para el desarrollo y la maduración de la microbiota y del sistema inmunitario,⁷ se sospecha que la alteración de la microbiota intestinal relacionada con la toma de antibióticos aumenta el riesgo de padecer diversas enfermedades crónicas (obesidad, diabetes, asma, enfermedades inflamatorias crónicas del intestino).⁸

Por otra parte, no seguir bien (uso excesivo o inadecuado) el tratamiento antibiótico causa resistencia a los antibióticos,⁹ lo que implica que un tratamiento antibiótico ya no es eficaz en una infección bacteriana. Este fenómeno conlleva hospitalizaciones más prolongadas e incluso puede provocar la muerte, así como un aumento del gasto sanitario.

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Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) han revolucionado el tratamiento de ciertos cánceres al ofrecer a los pacientes una supervivencia global superior a la esperada con una quimioterapia, sobre todo en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) o el melanoma. Sin embargo, en otros pacientes, la respuesta a este tratamiento no está a la altura de las expectativas, una diferencia que podría deberse en parte a la microbiota intestinal, que alteraría la eficacia de los ICI.

La cantidad justa de Akk en el cáncer de pulmón

Un primer estudio multicéntrico retrospectivo analizó la microbiota de 338 pacientes franceses con CPNM avanzado para predecir el beneficio de los anti-PD-1, uno de los tratamientos con ICI. El objetivo era confirmar los resultados obtenidos anteriormente en cohortes más pequeñas que tendían a indicar que la composición de la microbiota intestinal, en especial la presencia de la bacteria Akkermansia muciniphila (Akk), podría ser un biomarcador predictivo de la respuesta y de la tasa de supervivencia a los 12 meses.

¿Resultados? El estudio confirmó la asociación entre la cantidad relativa de Akk y el beneficio clínico (mejor tasa de respuesta y mejor supervivencia). Además, la presencia intestinal de Akk era un indicador de la riqueza del ecosistema intestinal e iba acompañada de una comunidad bacteriana específica, asociada a la salud o la inmunogenicidad, representada en especial por Ruminococcaceae y Lachnospiraceae, así como B. adolescentis e I. butyricyproducens. 

Sin embargo, una buena supervivencia requiere la cantidad justa de Akk: ni poca ni mucha. De hecho, la toma de antibióticos (20% de los casos) favoreció una sobreabundancia de Akk y del género Clostridium, ambas asociadas a la resistencia a los ICI y a un pronóstico desfavorable (reducción de la supervivencia). Por lo tanto, parece ser que la disbiosis inducida por los antibióticos reduce las bacterias favorables asociadas a la supervivencia (como Ruminococcus), en provecho de bacterias perjudiciales asociadas a vías proinflamatorias o inmunorreguladoras (como Escherichia coli y Clostridium bolteae). Así pues, la cantidad relativa de Akk es lo que podría representar un biomarcador potencial (favorable o desfavorable), para refinar la estratificación de los pacientes con CPNM que reciben una inmunoterapia anti PD-1, o incluso para mejorar su respuesta al tratamiento mediante la administración de suplementos de Akk.

Relaciones más complejas de lo esperado

Un segundo estudio basado esta vez en 5 cohortes ya publicadas (n = 147) y 5 cohortes nuevas (n = 165) confirma la asociación entre la microbioma intestinal y la respuesta a los ICI o la supervivencia de los pacientes con melanoma avanzado…, aunque dicha asociación depende de la cohorte estudiada. En otras palabras, cada cohorte tenía su propio perfil específico. Consecuencia directa: ninguna especie única puede considerarse como un biomarcador común a los diferente estudios. En cambio, un panel de especies, que incluye Bifidobacterium pseudocatenulatum, Roseburia spp. y Akk, podría constituir este biomarcador. 

Por lo tanto, este segundo estudio confirma lo que sugería el primero: el papel de la microbiota intestinal humana en la respuesta al ICI podría ser más complejo de lo que se pensaba. La presencia o ausencia de una especie bacteriana, e incluso su abundancia, especialmente la de Akk, no basta para definir cuáles pacientes responderán al tratamiento con ICI y cuáles no.

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Sequedad vaginal, picores, ganas frecuentes de orinar, dolor durante las relaciones sexuales... ¡El periodo que sigue a la menopausia (posmenopausia) no es un camino de rosas! Los médicos hablan de síndrome genitourinario de la menopausia (SGM),¹ la mayoría de cuyos síntomas pueden atribuirse a la falta de estradiol que caracteriza este periodo. Su severidad es variable y puede aliviarse mediante tratamientos hormonales (óvulos vaginales a base de estradiol o un tratamiento no hormonal, como la aplicación de una crema vaginal hidratante).
¿Pero cuál es su impacto sobre el pH de la vagina, la microbiota vaginal y las sustancias producidas por los microorganismos que la componen (metabolitos)?

Importancia de la microbiota vaginal para la salud

Es bien sabido que las bacterias de la microbiota vaginal contribuyen a mantener un entorno vaginal sano. A diferencia de la microbiota intestinal, la microbiota vaginal está equilibrada cuando está poco diversificada y contiene principalmente lactobacilos. Algunas de estas bacterias producen una sustancia (ácido láctico) que mantiene un pH ácido en la vagina (pH ≤ 4,5), evitando así la proliferación de patógenos. Al llegar la menopausia, la concentración de estrógenos disminuye considerablemente y, como consecuencia, el pH vaginal aumenta y la microbiota vaginal cambia (menos lactobacilos y mayor diversidad bacteriana).²

No todos los tratamientos tienen el mismo impacto en la microbiota vaginal

En este nuevo estudio clínico,³ los investigadores incluyeron 144 mujeres posmenopáusicas (media de edad de 64 años) con molestias vulvovaginales moderadas a severas. Compararon el impacto sobre la microbiota de un óvulo vaginal de estradiol con los de un gel hidratante y un doble placebo (óvulo y gel sin compuesto activo).

Después de 12 semanas, la microbiota vaginal del 80% de las mujeres del grupo del estradiol estaba dominada por comunidades de Lactobacillus y Bifidobacterium, frente a solo el 36% en el grupo de la crema hidratante y el 26% en el grupo placebo. Además, en las mujeres tratadas con estradiol, más de la mitad de los metabolitos del líquido vaginal habían cambiado, en especial con un aumento de la producción de lactato que sin duda contribuyó a la mayor reducción del pH observada en este grupo.

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En la actualidad, la inmunoterapia es un tratamiento común para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Sin embargo, solo el 35% de los pacientes experimentan un efecto prolongado, de ahí la importancia de identificar marcadores de respuesta a la inmunoterapia para mejorar las posibilidades de supervivencia de los pacientes.

Akkermansia muciniphila en el punto de mira

Un equipo de investigadores del Instituto de Oncología Gustave Roussy (Francia) ya había demostrado que la presencia de Akkermansia en la microbiota intestinal traía beneficios clínicos a los pacientes tratados con inmunoterapia.

Los trabajos del equipo de Lisa Derosa, cuyos resultados se publicaron en la prestigiosa revista Nature Medicine en 2022, van un poco más lejos. Se interesaron en el potencial de Akkermansia como marcador predictivo de la tasa de supervivencia y la respuesta de los pacientes con CPNM a la inmunoterapia.

Siguieron a 338 pacientes tratados con inmunoterapia durante 4 años:

• 131 con una microbiota intestinal que contenía Akkermansia (Akk+)
• y 207 sin esta bacteria (Akk-). Sus conclusiones son muy prometedoras.

Mejor supervivencia de los pacientes 

Primera observación: la supervivencia fue de 18,8 meses en el grupo Akk+ frente a 15,4 meses en el grupo Akk-, lo que significa que los pacientes cuya microbiota contenía Akkermansia mostraron una mejor respuesta a los tratamientos.

Otra observación: en comparación con los pacientes del grupo Akk-, la microbiota de los pacientes Akk+ presentaba una mayor diversidad microbiana e incluía bacterias con propiedades beneficiosas reconocidas para la salud y el sistema inmunitario, como las bifidobacterias Faecalibacterium prausnitzii o Eubacterium hallii. 

Por último, como era de esperar, la toma de antibióticos tuvo un efecto negativo sobre la supervivencia global de los pacientes, tanto si pertenecían al grupo Akk+ como al grupo Akk-, lo cual confirma la relación entre el uso de antibióticos y un pronóstico clínico desfavorable.

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La relación entre osteoporosis y vitamina D es sobradamente conocida. Por su parte, aquella entre la microbiota intestinal (MI) y la osteoporosis es objeto de estudios cada vez más numerosos. ¿Qué relación existe entre la microbiota y la vitamina D?

El primer estudio sobre la relación potencial entre microbiota, vitamina D y osteoporosis severa

Todo empezó por una simple observación clínica: los pacientes con osteoporosis severa (OPS) tienen una concentración plasmática baja de 25(OH)D₃, asociada a más trastornos gastrointestinales. Un equipo chino emitió la hipótesis de que la composición de la MI podía afectar a la absorción intestinal de la vitamina D. Para confirmar (o no) esta hipótesis, se administró la misma dieta a 36 participantes: 18 pacientes con osteoporosis (OP) y 18 con osteoporosis severa (OPS).

La determinación de la concentración plasmática de colecalciferol (vitamina D3) y de 25(OH)D₃, así como el análisis de la composición de la microbiota intestinal de los participantes, arrojaron resultados prometedores.

más diversificada en los pacientes con OPS

Normalmente, una microbiota diversificada refleja más bien una buena salud. No es así en el caso de la osteoporosis y el metabolismo de la vitamina D. 

De hecho, ya se demostró que una microbiota diversificada se asocia a una reducción de la masa ósea. (sidenote: Xu Z, Xie Z, Sun J, et al. Gut Microbiome Reveals Specific Dysbiosis in Primary Osteoporosis. Front Cell Infect Microbiol. 2020 Apr 21;10:160.Wang J, Wang Y, Gao W, Wang B, Zhao H, Zeng Y, Ji Y, Hao D
Wang J, Wang Y, Gao W, et al. Diversity analysis of gut microbiota in osteoporosis and osteopenia patients. PeerJ. 2017 Jun 15;5:e3450.  ) Este estudio muestra también que los pacientes con OPS tienen una microbiota más diversificada que los pacientes con OP y niveles reducidos de Bifidobacterium, bacterias implicadas en la absorción intestinal de ciertas grasas y vitaminas liposolubles. En cambio, la concentración de Firmicutes es mayor en los pacientes con OPS. Ahora bien, una proporción elevada de Firmicutes respecto a Bacteroidetes constituye una indicación potencial de disbiosis. Esto podría contribuir a explicar por qué los participantes con OPS tenían síntomas gastrointestinales más importantes.

La microbiota podría estar implicada en la absorción intestinal de vitamina D

Las concentraciones plasmáticas de colecalciferol y 25(OH)D₃ muestran una correlación positiva y son más bajas en los pacientes con OPS. Los participantes recibieron comidas idénticas, por lo que la concentración de 25(OH)D₃ dependía de la cantidad de colecalciferol absorbida en el intestino, en la que la MI podría tener una influencia. 

Las diferencias de composición de la MI asociadas a la baja concentración circulante de 25(OH)D₃ en los pacientes con OPS sugieren una implicación de ciertas bacterias intestinales en la absorción intestinal de vitamina D, lo cual puede favorecer el deterioro de la OP y su progresión a OPS.