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L'entérocolite nécrosante (ECN) est une complication nécro-inflammatoire grave et soudaine chez les enfants prématurés. De précédentes études suggèrent une implication du microbiote intestinal dans sa survenue, tandis que d’autres pointent une possible implication de certains virus. Or, le virome intestinal des enfants prématurés restait jusque-là mal connu.
D’où les travaux d’une équipe américaine qui a suivi la mise en place du virome des prématurés au fil du temps afin d’identifier les facteurs pouvant influencer le développement de l’ECN.

Une convergence des viromes 10 jours avant la maladie

Dans cette étude longitudinale métagénomique, les viromes intestinaux de 23 enfants prématurés ont été analysés par séquençage nouvelle génération. Et ce, durant leurs 11 premières semaines de vie, soit entre 25 et 36 semaines d’âge post-menstruel (sidenote: Âge post-menstruel âge correspondant au nombre de semaines de gestation à la naissance plus l'âge postnatal. ) . Neuf de ces enfants ont développé une ECN à un âge post-menstruel médian d’environ 31 semaines ; quatre n’y ont pas survécu. 

Les résultats montrent que le virome intestinal des enfants prématurés présente une forte variation inter et intra-individuelle dans le temps. Ce constat est identique que les enfants aient ou non développé une ECN. En revanche, résultat particulièrement intéressant : les viromes intestinaux des enfants ayant développé une ECN ont commencé à converger en termes de diversité bêta (sidenote: Diversité β Une mesure indiquant la diversité des espèces entre les échantillons, elle permet d’évaluer la variabilité de la diversité du microbiote entre les sujets. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010;4:17-27. https://www.nature.com/articles/ismej20099 ) 10 jours avant l’apparition de la maladie. Une convergence qui s’est traduite par un enrichissement en virus spécifiques et la perte d'autres virus.
Côté bactéries, la diversité bêta bactérienne chez ces enfants était quant à elle stable au cours des 25 jours précédant l’ECN. Cependant, sur cette période, l'abondance des Gammaproteobacteria, Bacilli, Enterococcaceae, Enterobacteriaceae et Veillonellaceae différait entre les échantillons des cas versus les contrôles.

Repérer les enfants à risque

Il existe donc des signatures virales associées à des interactions virus-bactéries spécifiques apparaissant une dizaine de jours avant la survenue de l’ECN. De quoi suggérer l’implication du virome intestinal chez les enfants prématurés dans la pathogénèse de cette complication. La géographie étant un facteur pouvant influencer le microbiome et le virome, ces résultats obtenus au sein d’un seul hôpital aux États-Unis seront à confirmer sur d’autres populations. Ils laissent toutefois entrevoir la possibilité de repérer précocement les enfants présentant un risque accru de développer une ECN.

Deuxième cancer le plus répandu chez l’homme à travers le monde, le cancer de la prostate est également le cinquième cancer le plus meurtrier avec plus de 375 000 décès en 2020². Son évolution, souvent lente, reste cependant très variable d’un patient à l’autre. Le degré d’agressivité (ou « grade ») de la tumeur joue donc un grand rôle dans la décision de traitement.

Celui-ci peut d’ailleurs être différé au profit d’une surveillance si le cancer semble peu progresser. Pour déterminer ce grade et suivre son évolution, les médecins doivent recourir à des biopsies qui sont des examens invasifs. De nouveaux moyens de détecter les formes agressives de cancer de la prostate, idéalement par des analyses d’urine, sont donc très attendus.

Le microbiote de l'urine et de la prostate passés à la loupe

On sait déjà que des bactéries sont impliquées dans plusieurs types de cancer. De récentes études ont également montré que le cancer de la prostate était associé à un profil microbien particulier de l’urine. Enfin, une récente publication suggère que le microbiote intestinal pourrait être utilisé comme marqueur de progression de ce cancer.

Des chercheurs anglais ont donc analysé plus de 600 échantillons d’urine, de sécrétions et de tissu prostatique d’hommes répartis selon leur risque de progression de la maladie.
L’objectif était double :

• étudier le microbiote urinaire et prostatique des sujets
• et voir si les bactéries qui les composent étaient liées à l’agressivité de la tumeur chez les patients atteints. 

Bactéries inconnues au bataillon : de nouvelles armes contre le cancer de la prostate ? 

Les chercheurs ont non seulement pu montrer une association entre la présence de bactéries dans les urines et un risque plus élevé de cancer de la prostate, mais aussi identifié pour la première fois quatre bactéries jusque-là inconnues. De plus, cinq genres bactériens spécifiques, dont trois incluent ces nouvelles venues, étaient associés à un risque multiplié par 2,6 de progression rapide de la maladie. Ils pourraient donc servir de marqueurs pronostic potentiel d’évolution du cancer de la prostate.

Les progrès en matière de prévention, de diagnostic et de traitement n’y changent rien : la coronaropathie demeure une cause majeure de morbidité et de mortalité dans le monde. La maladie est un processus physiologique complexe impliquant plusieurs facteurs risques interagissant entre eux. Parmi ces multiples facteurs, plusieurs métabolites circulants dérivés du microbiote intestinal sont aujourd’hui reconnus comme associés aux maladies cardiovasculaires. D’où cette étude sur la nature multifactorielle de la maladie coronarienne, se penchant spécifiquement sur le microbiote intestinal et les métabolites sériques de 199 patients israéliens atteints de Syndrome Coronarien Aigu (SCA).

Quand l’absence de métabolites signe la maladie

Les patients atteints de SCA présentaient des signatures microbiennes intestinales (une vingtaine de bactéries appauvries ou enrichies) et métabolomiques (des centaines de métabolites perturbés) différentes des 970 témoins. Certaines dysbioses intestinales avaient déjà été observées : appauvrissement relatif en bactéries productrices de butyrate (sidenote: Bactéries productrices de butyrate Clostridium, Anaerostipes hadrus, Streptococcus thermophilus et Blautia ) , enrichissement en Odoribacter splanchnicus et Escherichia Coli. Mais les chercheurs notent également une moindre présence d'une espèce bactérienne jusque-là inconnue de la famille des Clostridiaceae : SGB 4712. Une déplétion qu’ils retrouvent dans une cohorte géographiquement distincte (MetaCardis, Europe du Nord), confirmant la robustesse de leur observation. Or la présence de SGB 4712 s’avère négativement associée à des métabolites cardiotoxiques et positivement liée d’autres protecteurs. Ainsi, SGB 4712 pourrait jouer un rôle protecteur dans le développement de la maladie coronarienne, via un ensemble de métabolites sanguins circulants. Soit de potentielles nouvelles cibles thérapeutiques.

Le rôle protecteur du microbiote dans la maladie coronarienne

Second résultat : les signatures métaboliques observées chez les patients atteints de SCA étaient spécifiques à chaque patient.

• Chez ces patients, la déplétion de certaines bactéries était avant tout liée au microbiote et à l'alimentation qui agiraient à un stade précoce des coronopathies via une déficience en métabolites protecteurs (syndrome métabolique).
• A la différence des facteurs de risque traditionnels (sidenote: Facteurs de risques traditionnels des maladies cardiovasculaires l'âge, le sexe, les données anthropométriques, la tension artérielle, le tabagisme et le diabète. ) et de la génétique qui interviendraient à un stade ultérieur dans la SCA et les accidents cardiovasculaires.

Selon les auteurs, le microbiote pourrait ainsi jouer un rôle protecteur dans la maladie coronarienne, permettant à des profils cliniques similaires de suivre une trajectoire pathologique différente. 

Une équipe de chercheurs s’est récemment intéressée au lien entre microbiotes fécaux et salivaires et développement d’un adénocarcinome canalaire pancréatique (AP), forme la plus courante du cancer du pancréas.

Pour ce faire, 2 cohortes de patients (136 patients espagnols, et 76 patients allemands) ont été recrutés et leurs échantillons de salive, de selles ainsi que des tissus du pancréas (tumoraux ou sains) ont été prélevés afin de réaliser des analyses sur les espèces bactériennes qui les composent.

Le microbiote fécal, nouvel allié de la détection du cancer du pancréas ?

Si les analyses salivaires n’ont pas apporté beaucoup d’informations, l’analyse du microbiote fécal s’est quant à elle révélée particulièrement instructive et… porteuse d’espoir. En effet, 27 espèces bactériennes spécifiques de la maladie ont été identifiées et ont conduit à la construction d’un modèle statistique pour l’identification des patients atteints de cancer du pancréas, quel que soit le degré de gravité de leur maladie. La précision de la détection était encore plus grande en associant ce modèle avec l’utilisation d’un marqueur déjà existant et utilisé dans le cadre du cancer du pancréas (antigène carbohydrate CA 19-9) mais peu sensible et peu spécifique.).

Les chercheurs ont ensuite confirmé leur modèle de détection sur la seconde cohorte de 76 patients allemands, ainsi que sur 5792 patients de 18 pays différents souffrant de pathologies variées (AP, obésité, diabète, cancer colorectal…) : dans les 2 cas, les signatures du microbiote intestinal spécifiques de l’AP sont détectées avec précision. 

Sécheresse vaginale, douleurs, démangeaisons : la période de postménopause peut rimer avec des symptômes génito-urinaires. Pour les soulager, de l'estradiol vaginal ou une crème hydratante sont souvent prescrits, même si l'impact de ces traitements sur le microenvironnement vaginal est mal compris.

Une étude comparative

En 2016-2017, 302 femmes post-ménopausées (âge moyen : 64 ans) souffrant d'un inconfort vulvo-vaginal modérée à sévère avaient participé à l'essai clinique multicentrique randomisé en double aveugle MsFLASH Vaginal Health Trial.

Fallait-il voir dans ces changements un effet bénéfique sur l’environnement vaginal allant au-delà de l'amélioration des seuls symptômes ? C’est ce que les chercheurs ont tenté de savoir via l’analyse post-hoc d’un sous-groupe de 144 patientes post-ménopausées.

Vers un microbiote vaginal plus sain ?

Après 12 semaines, le microbiote vaginal de 80 % des femmes du groupe estradiol était dominé par des communautés de Lactobacillus et de Bifidobacterium, contre seulement 36 % dans le groupe crème hydratante et 26 % dans le groupe placebo.

Autre changement observé chez les femmes du groupe œstradiol : une évolution de la composition des métabolites du fluide vaginal (changements significatifs pour plus d’1 métabolite sur 2 parmi les 171 testés), dont une augmentation du lactate, contribuant très certainement à la baisse accrue du pH dans ce groupe.

L'effet de l'œstradiol s’est avéré plus marqué chez les femmes présentant initialement un microbiote vaginal très diversifié (réputé moins sain), un pH élevé et un IMV faible. L'œstradiol pourrait donc stimuler l'activité métabolique des bactéries bénéfiques productrices d'acide lactique, tels que les lactobacilles et les bifidobactéries.

Plusieurs enseignements

• L'utilisation de comprimés vaginaux d'estradiol semble entraîner des modifications profondes des microbiote et métabolome vaginaux.
• Tandis que les bénéfices de l'hydratant à faible pH et du double placebo (effet lubrifiant) se limitent aux seuls symptômes : ils ne montrent pas d'impact significatif sur le microbiote vaginal ou le métabolome, malgré la baisse du pH vaginal qu’ils induisent.
• Enfin, l’étude montre qu'une même baisse du pH consécutives à 2 types de traitements différents ne reflète pas nécessairement le même effet biologique sous-jacent, et que réduire le pH vaginal ne suffit pas à modifier le microbiote vaginal chez les femmes ménopausées. De quoi relativiser, selon les auteurs, l’intérêt des gels à pH équilibré.

C’est en tout cas ce que suggèrent les travaux d’une équipe germano-hispanique publiés en 2022 dans la revue Gut. Partant du constat que des altérations des microbiotes oraux, fécaux et pancréatiques étaient associées à un risque augmenté d’adénocarcinome canalaire pancréatique (AP), les chercheurs ont souhaité explorer le potentiel des microbiotes salivaires et fécaux comme outils diagnostiques de la maladie. En effet, à date il n’existe qu’un marqueur du AP validé par la FDA (sidenote: Food and Drug Administration Service de pharmacovigilance du gouvernement américain ) (mais peu sensible et spécifique) : l’antigène carbohydrate 19-9 (CA 19-9).

Des biomarqueurs diagnostic identifiés via 2 cohortes

En vue d’évaluer le potentiel des microbiotes salivaire & fécal comme potentiels biomarqueurs de diagnostic d’AP, les chercheurs ont effectué une analyse métagénomique (séquençage de l’ARNr 16S et shotgun), sur des échantillons fécaux et de salive provenant de 2 cohortes :

• La première, (cohorte de prédiction), regroupe 136 patients espagnols répartis en 3 groupes (57 patients AP dont le traitement n’a pas débuté, 29 patients atteints de pancréatite chronique, 50 individus contrôle)
• La seconde cohorte (validation) composée de 76 patients allemands (32 patients AP, 32 individus contrôle).

Enfin, la spécificité du modèle a été validée sur 5792 profils métagénomiques intestinaux issus de 25 bases de données publiques.

Le microbiote fécal : une meilleure performance de diagnostic

Le microbiote fécal s’avère plus performant que le microbiote salivaire pour identifier avec précision (AUROC= 0,84) les patients atteints d’AP en se basant sur un set de 27 espèces, et ceci, indépendamment de la phase de la maladie (cohorte espagnole de prédiction). La précision augmente (AUROC=0,94) lorsque l’on combine les analyses métagénomiques fécales à celle du marqueur sérique CA 19-9. Ces deux modèles ont été validés sur la cohorte indépendante allemande (0,83 AUROC) ainsi que sur des profils métagénomiques intestinaux provenant de 5792 patients de 18 pays différents et souffrant de pathologies variées (AP, obésité, diabète, cancer colorectal…) : dans les 2 cas, les signatures métagénomiques fécales spécifiques de l’AP sont détectés avec précision. Enfin, certaines espèces du modèle sont aussi retrouvées dans la tumeur pancréatique et les tissus non tumoraux.

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Préconisé par les sociétés savantes^2,3, plébiscité par les consommateurs, le régime méditerranéen (sidenote: Régime méditerranéen Riche en fruits, légumes, céréales, oléagineux (noix) et poisson, pauvre en viande rouge, graisses saturées et produits laitiers. Lăcătușu CM, Grigorescu ED, Floria M, et al. The Mediterranean Diet: From an Environment-Driven Food Culture to an Emerging Medical Prescription. Int J Environ Res Public Health. 2019 Mar 15;16(6):942.   ) a fait la preuve de son efficacité pour réduire les risques de maladies cardiovasculaires. Et s’il était encore plus « végétarien », serait-il encore meilleur pour nos artères ? De récentes études le suggèrent : en diminuant la part des protéines et graisses animales au profit de leur équivalents végétaux (noix, graines, légumineuses, huile d’olive…), l’incidence des infarctus, accidents vasculaires cérébraux et décès par maladie cardiovasculaire descend en flèche :  30 à 40 % de moins qu’avec une alimentation « standard ». 

Lentilles Mankai et thé vert : les atouts cœur du régime Green-Med

Des chercheurs israéliens viennent de conforter ces résultats avec un régime méditerranéen plus « vert » concocté par leurs soins : le Green-Med (sidenote: Green-Med “Green Mediterranean” régime Méditerranéen vert ) . Les 300 personnes rassemblées pour leur étude présentaient toutes une obésité abdominale et/ou un excès de graisses dans le sang, donc un risque cardiovasculaire. Elles ont suivi soit le Green-Med, soit un régime méditerranéen classique, soit une alimentation diététique « saine » standard. Toutes ont pratiqué une activité physique modérée. Les scientifiques ont également souhaité explorer les liens entre ces régimes et le microbiote intestinal ainsi que leur impact sur la perte de poids et différents déterminants du risque cardiométabolique : tour de taille, tension artérielle, contrôle du taux de sucre dans le sang (sidenote: Résistance à l’insuline Réponse altérée des cellules à l’action de l’insuline (hormone qui aide le corps à utiliser le sucre comme énergie), l’insulino-résistance se traduit par une mauvaise régulation du taux de sucre dans le sang. Sources :
Inserm. La résistance à l’insuline, une histoire de communication. 2018. 
Centers for disease control and prevention. Diabetes - Resources and Publications -Glossary  ) , etc.

Les deux régimes méditerranéens, qui comptaient le même nombre de calories, étaient supplémentés en noix (28g par jour). Mais le régime Green-Med incluait :

• du thé vert (3 à 4 tasses par jour)
• et des lentilles d’eau Mankai (sidenote: Lentilles d’eau Mankai Les lentilles d’eau, Wolffia globosa ‘Mankai’ sont des plantes aquatiques, reconnues pour leurs qualités nutritives, riches en protéines (45% de son poids sec), acides aminés essentiels, acides gras oméga-3, fibres alimentaires, polyphénols et de nombreux micronutriments…
  Sela I, Yaskolka Meir A, Brandis A, et al. Wolffia globosa-Mankai Plant-Based Protein Contains Bioactive Vitamin B12 and Is Well Absorbed in Humans. Nutrients. 2020;12(10):3067. ) (100 g par jour), une plante asiatique riche en protéines végétales permettant de diminuer la part des viandes dans les menus.

Ces deux aliments contiennent par ailleurs des polyphénols reconnus pour intervenir sur le métabolisme des graisses⁴ et favoriser la perte de poids.

Un microbiote modifié et « allégé » en microorganismes et acides aminés liés au poids 

Au bout de 6 mois, les participants des trois groupes présentaient tous des modifications de leur microbiote intestinal. Mais le Green-Med a conduit à des changements encore plus substantiels, en particulier dans les espèces rares de microorganismes, propres à chaque personne et influencées par l’alimentation. Elle a engendré spécifiquement une augmentation des bactéries Prevotella, typique de la diète « végétarienne », et une réduction des Bifidobacteria, connue pour faciliter la perte de poids et améliorer le métabolisme des sucres. La production et l’absorption par ces microorganismes de certains acides aminés impliqués dans l’obésité et la résistance à l’insuline ont également diminué. 

Green-Med, le champion de la santé cardiovasculaire

Résultats : le Green-Med s’est hissé sur le haut du podium de la perte de poids (-6,5 % contre -5,4 % pour le régime méditerranéen et -1,6 % pour le régime standard). De plus, des améliorations ont été observées sur les marqueurs du risque cardiometabolique. Selon les analyses des chercheurs, ces bénéfices sont au moins en partie liés à l’impact du Green-Med sur le microbiote intestinal.

Qu’est-ce que la bourse nationale vous a permis de découvrir dans votre domaine de recherche sur le microbiote ?

S’il est désormais généralement admis que le microbiote intestinal humain est un facteur clé pour notre santé, la présence d’un microbiote dans l’intestin grêle proximal ou le duodénum a été très peu étudiée. Grâce à la bourse nationale, nous avons pu étudier le microbiote luminal et de la muqueuse duodénale chez des volontaires en bonne santé et des malades souffrant de dyspepsie fonctionnelle. Chez les malades nous avons trouvé un lien entre certaines bactéries et les symptômes, tandis que chez les volontaires en bonne santé nous avons découvert une association entre les modifications bactériennes provoquées par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et les effets secondaires potentiels de ces médicaments. 

Quelles sont les conséquences pour le patient ? 

La découverte d’éventuels biomarqueurs microbiens et de cibles thérapeutiques pourrait contribuer, à terme, au diagnostic de la dyspepsie fonctionnelle et au développement de traitements innovants pour cette maladie. De surcroit, les modifications microbiennes provoquées par les IPP représentent un argument de plus pour ne pas commencer ni continuer le traitement aux IPP sans une indication claire, et pour réduire leur prescription injustifiée.

Qu’est-ce que la bourse nationale vous a permis de découvrir dans votre domaine de recherche sur le microbiote ?

La bourse nous a permis de mener des recherches sur la relation entre la composition du microbiote intestinal humain et certains marqueurs pharmacocinétiques de l’acide mycophénolique (MPA), un immunosuppresseur largement utilisé dans les greffes d’organes solides, dans une cohorte de 100 transplantés rénaux stables. Un premier dépistage au niveau du genre a révélé que 7 taxons étaient significativement corrélés à l’exposition au médicament caractérisée par l’aire sous la courbe de la concentration de MPA (AUC). Quatre de ces 7 genres montraient une différence systématique entre le groupe à faible exposition et les groupes à exposition moyenne et forte, ces différences restant significatives après correction pour tenir compte du taux de faux-positifs. Cette corrélation entre l’exposition au MPA et la composition du microbiote met en évidence une interaction potentielle. Elle suggère soit que le MPA a un impact sur la composition du microbiote soit, à l’inverse, que le microbiote intestinal affecte le recyclage entéro-hépatique du médicament, soit, ce qui est le plus probable, une combinaison des deux. 

Quelles sont les conséquences pour le patient ? 

Le contrôle de l’immunosuppression est un besoin critique chez les malades transplantés afin d´éviter une exposition incorrecte qui pourrait conduire à une réponse inadéquate au médicament, c’est-à-dire au rejet du greffon ou à un effet indésirable du médicament. S’agissant d’un traitement chronique, l’identification et la compréhension des facteurs affectant la pharmacocinétique des immunosuppresseurs sont capitales pour faire face à des pertes imprévues du contrôle thérapeutique. Notre étude constitue une première étape vers la démonstration du fait que le microbiote peut contribuer aux anomalies inexplicables observées dans la pratique clinique afin d’anticiper tout écart des paramètres pharmacocinétiques, facilitant ainsi la prise en charge clinique. 

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